第14章 镇静催眠药课件

镇静催眠药镇静药（sedative）

—缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪催眠药（hypnotics）—引起近似生理性睡眠的药物两者对中枢神经系统具有普遍的抑制作用，无本质区别。小剂量催眠药——镇静作用大剂量镇静药——催眠效果巴比妥类—中枢非特异性药（普遍性）。随剂量增加产生镇静、催眠抗惊 厥（麻醉）、麻痹死亡。曾认为是镇静催眠药一般作用规律。 60年代应用的苯二氮类药不符合上述规律，即使很大剂量也不产生麻醉。苯二氮类—中枢性特异性药（通过BZ受体），具有速效、高效、安全。 取代了巴比妥类传统镇静催眠药而成为首选；还具有明显抗 焦虑作用，也是目前临床抗焦虑药的首选药。艹卓卓艹第14章镇静催眠药一、睡眠的生理意义

醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面。学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率但机体必须有足够的睡眠——使机体恢复疲劳，得到休整生理意义：

（一）促进脑功能的发育和发展（二）保持脑功能的能量（三）巩固记忆及保证大脑发挥最佳功能（四）促进机体生长，延缓衰老（五）增强机体的免疫功能第14章镇静催眠药

老年人、成人、儿童所需睡眠量不同，个体差异大。对睡眠的生理意义，有些问题还有待进一步阐明。从目前对睡眠的研究，可作出以下概述：睡眠不是被动过程，而是一个主动过程；它由特定的睡眠中枢进行调节，并与某些神经递质的代谢活动有关。睡眠期间，人脑并未休息，只是换了一种工作方式。人脑也像心、肝、肺、肾等器官一样日夜不停的工作，进行着“重组”和“整顿”，脑电图清楚地揭示，睡眠不是一个平静的过程，而是一系列主动调节的睡眠周期组成，长期剥夺睡眠危害比饥饿危害更大，能更快使机体损耗，甚至死亡。第14章镇静催眠药

二、睡眠时相及药物作用特点

入睡开始，先进入“正相睡眠”，此时脑电活动呈现同步化慢波，分1、2、3、4级，其中3、4级亦称“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此时呼吸平稳，心率↓，BP↓，代谢↓，全身肌肉松弛，但仍能维持一定姿势，由于此时眼球不作转动，所以称非快动眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）,随着睡眠加深，脑电图慢波逐渐增多，全期历程70~100分钟；然后转入所谓“异相睡眠”。此时睡眠很深，但脑电活动却与觉醒相仿，呈现“去同步化快波”，故称“异相”或“反常相”，“亦称”快波睡眠（FWS）。其主要表现：呼吸浅快，心率↑，BP↑，脑血流倍增，脸及四肢常有抽动，梦魇增多，男性有举阳，特别眼球有急剧动作，伴以全身肌肉完全松驰，所以“异相”也称“快动眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）。第14章镇静催眠药

在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次，据分析：正相睡眠（慢波）：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；异相睡眠（快波）：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳有关。目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。特别是巴比妥类，长期应用停药后REMS反跳延长，引起病态焦虑，激惹易怒，多梦，惊恐，呼吸、循环系统反应导致停药困难（被迫重新用药）；苯二氮类影响较小，故为首选。卓艹第14章镇静催眠药常用镇静催眠药分类及代表药一、苯二氮类：地西泮、氟西泮、三唑仑、 艾司唑仑二、巴比妥类：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他类：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪）卓艹第14章镇静催眠药第一节

苯二氮类

60年代用于临床，现临床常用有20多个品种，是目前抗焦虑、镇静催眠的首选药。除此外还具有抗惊厥、抗癫痫、中枢性骨骼肌松驰等广泛的用途，属中枢特异性药。卓廿第14章镇静催眠药地西泮（diazepam，安定Valium）[药理作用及用途]1、抗焦虑小于镇静量时即有良好抗焦虑作用（首选），焦虑是很多精神病人的常见症状，属于神经官能症的一种。引起焦虑包括两大因素（心理性、躯体性）。其表现：紧张、忧虑、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）。无论是焦虑状态或焦虑症均为首选。作用部位：边缘系统。2、镇静催眠（首选）特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；②对REMS影响小，不导致停药困难；③产生耐受性、依赖性慢；④安全范围大。临床除镇静催眠药，还用于麻醉前给药（包括电击复律、内镜前给药）。第14章镇静催眠药3、抗惊厥、抗癫痫苯二氮类具有抗惊厥作用，地西泮、三唑仑尤为显著，iv给药临床用于破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抑制癫痫病灶异常放电的扩散，地西泮是癫痫持续状态的首选药；硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。

4、中枢性骨骼肌松驰地西泮有较强的肌肉松驰作用，可缓解动物去大脑僵直，也可减轻人大脑损伤所致的肌肉僵直，临床可用于脑血管意外，脊髓损伤，腰肌劳损所致肌僵直。其机理：抑制脑于网状结构下行系统对脊髓神经元的易化作用，较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射，引起肌松作用。卓艹第14章镇静催眠药[作用机制]主要是通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA的抑制性作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图BZ+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放（频率增加，Cl-内流）超极化（中枢抑制）第14章镇静催眠药[体内过程]

脂溶性高，口服吸收快而完全，易进入脑组织，肌注吸收慢且不规则，静注能迅速进入脑组织，血浆蛋白结合率高，地西泮达99%。很多中间代谢产物都具药理活性（如图所示）连续用药注意蓄积，代谢产物与葡萄糖醛酸结合经肾排泄。本品可通过乳汁排泄,注意哺乳儿安全。

[不良反应]

苯二氮类安全范围大，毒性低；短期应用无明显不良反应。滥用或长期应用可产生耐受性，甚至产生停药戒断现象，表现兴奋、焦虑、失眠等。饮酒及其他中枢抑制药合用（吗啡、抗惊厥药）可增强本品毒性。艹卓第14章镇静催眠药【临床应用】

1.焦虑症。用于缓解恐惧、紧张、忧虑、失眠、心悸、出汗、震颤等症状。

2.失眠症。用于各种失眠症，可明显缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。

3.抗惊厥。临床用于辅助治疗小儿高热惊厥、子痫、破伤风和药物中毒引起的惊厥。静脉注射地西泮是目前治疗癫痫持续状态的首选措施。第14章镇静催眠药4.其他。临床可缓解脑血管意外、大脑损伤或脊髓损伤等所致的中枢性肌强直。第14章镇静催眠药【不良反应】

地西泮毒性小，安全范围大。常见的不良反应为嗜睡、头昏、乏力；其次为记忆力下降、头痛、易激动等；大剂量时偶见共济失调，运动功能障碍，语言含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制。偶可引起过敏反应，如皮疹、白细胞减少等。静脉注射过快可引起呼吸和循环功能抑制，故静脉注射速度宜慢。饮酒或同时应用其他中枢抑制药时可显著增强其作用和毒性。第14章镇静催眠药长期应用地西泮可产生耐受性，用于催眠耐受性产生较快，而用于抗焦虑则耐受性产生非常缓慢。长期应用还可产生精神和躯体依赖性，突然停药可出现戒断症状，表现为失眠、焦虑、激动、震颤，甚至惊厥，故不宜长期服用。但与巴比妥类药物相比，地西泮依赖性的发生率较低，戒断症状较轻第14章镇静催眠药【禁忌证】

老年患者，肝、肾和呼吸功能不全者，驾驶员，高空作业和机器操纵者，以及青光眼和重症肌无力者慎用。孕妇忌用。第14章镇静催眠药硝西泮（硝基安定）硝西泮有较好的安定、镇静催眠作用，引起近似生理性睡眠，无明显后遗效应。服药后15～30min可入睡，维持6～8h.第14章镇静催眠药【药理作用】

本品为苯二氮类抗焦虑药，作用机制与其选择性作用于大脑边缘系统，与中枢苯二氮受体结合，而促进氨基丁酸的释放，促进突触传导功能有关，具有安定、镇静及显著催眠作用。本品还具有中枢性肌松弛作用和抗惊厥作用。第14章镇静催眠药【药动学】

口服快速吸收，生物利用度为78%，口服后2小时血药浓度达峰值，2～3天血药浓度达稳态，蛋白结合率高达85%，半衰期（t1/2）为8～36小时，在肝脏代谢，大部分以代谢产物随尿排出，20%随粪便排出。总清除率（CL）为4L/h，表观分布容积（Vd）175L.本品可通过胎盘。第14章镇静催眠药【临床应用】

用于各种失眠，亦可用于癫痫，对癫痫持续状态有显效，对阵挛性发作效果较好。也用于婴儿惊厥。【不良反应】

常见嗜睡，可见无力、头痛、晕眩、恶心、便秘等。偶见皮疹、肝损害、骨髓抑制。【禁忌证】

白细胞减少者、重症肌无力者、对本品过敏者。第14章镇静催眠药劳拉西泮（罗拉，氯羟安定）【药动学】

口服易吸收，生物利用度约为93%，3h血药浓度达峰值，经肝代谢，代谢产物无药理活性。t1/2约10～18h.【药理作用与临床应用】

药理作用与地西泮相似。但抗焦虑作用强于地西泮，2～5mg本品的催眠作用与200mg苯巴比妥相近，作用持续4～6h.临床用于焦虑症、骨骼肌痉挛及失眠症。第14章镇静催眠药【不良反应】

常见易疲劳与倦怠、嗜睡、眩晕、共济失调、肌力减弱，常与用药剂量相关。反复应用可产生依赖性。【禁忌证】

肺部疾患者不宜使用；老年及儿童慎用；与酒精及其它中枢镇静安眠药合用可增强作用。第14章镇静催眠药三唑仑（海洛神，三唑安定）【药动学】

口服易吸收。生物利用度为55%.15～30min起效，约1.3h血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率约为80%，t1/2为2～4h。【药理作用与临床应用】

作用与地西泮相似，具速效、短效的特点。有显著的镇静催眠作用。其催眠作用、肌松作用和安定作用分别为地西泮的45倍、30倍和10倍。适用于各型失眠症和焦虑症。第14章镇静催眠药【不良反应】

较少且较轻，一般常有偏头痛、视力减退、乏力、眩晕、口干、便秘、恶心及心动过速，偶见味觉改变。【禁忌证】

重症肌无力、急性闭角型青光眼禁用。第14章镇静催眠药美沙唑仑（甲氯唑仑）【药动学】

口服后1～2h血药浓度达峰值，代谢产物消除缓慢，主要从粪便排泄。【药理作用与临床应用】

抗焦虑作用强于地西泮，尚可抑制美解眠引起的阵挛性痉挛及抑制去大脑强制状态，并可减少自发性肌肉运动。用于各型神经官能症。第14章镇静催眠药【不良反应】

可见倦怠、口渴、步态不稳，偶见白细胞、红细胞减少、体位性低血压、皮疹及性功能减退。第14章镇静催眠药第二节巴比妥类

属较古老传统镇静催眠药，中枢非特异性药。随着苯二氮类在临床应用（其优点：速效、高效、安全）在镇静催眠药中取而代之。常用制剂：

苯巴比妥（phenobarbital,Luminal鲁米那）长、慢效类

异戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥）中效类司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠）短效、快效类

硫喷妥（thiopental）超短效，起效快（静脉麻醉药）卓艹第14章镇静催眠药【药动学】

口服或肌内注射均易吸收，并迅速分布于全身组织、体液，也易通过胎盘。各药进入脑组织的速度主要取决于脂溶性高低。脂溶性高则蛋白结合率高，反之则低。作用维持时间的长短与脂溶性高低成正比。脂溶性高的药物如司可巴比妥等主要在肝脏代谢而失效，作用持续时间较短。而脂溶性小的药物如苯巴比妥主要以原形自肾脏排泄而消除，故作用持续时间较长。第14章镇静催眠药尿液pH值对苯巴比妥的排泄影响较大。碱化尿液时，该药解离增多，肾小管再吸收减少，可加速自尿中的排泄。是解救苯巴比妥类中毒的重要措施之一。第14章镇静催眠药【药理作用】

巴比妥类对中枢神经系统具有普遍性抑制作用，随着剂量增加，其中枢抑制作用也由弱到强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫和麻醉等作用。大剂量可抑制心血管中枢，中毒量可致呼吸中枢麻痹而死亡。第14章镇静催眠药1.镇静、催眠。小剂量（约麻醉用量的1/4）可引起安静，并可缓解焦虑、烦躁不安状态；中等剂量（约麻醉用量的1/3）可催眠，即缩短入睡时间，减少觉醒次数和延长睡眠时间。第14章镇静催眠药巴比妥类药物可缩短REM睡眠，引起非生理性睡眠，久用停药后可有REM睡眠时相"反跳性"地延长，伴有多梦而引起睡眠障碍，这可能也是此类药物产生精神信赖性的重要原因之一。由于易产生耐受性和依赖性，不良反应多见，故已不作镇静催眠药常规使用。第14章镇静催眠药2.抗惊厥。大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及戊四唑而免于惊厥致死。苯巴比妥有较强的抗惊厥作用及抗癫痫作用。第14章镇静催眠药3.麻醉及麻醉前给药。硫喷妥钠作静脉麻醉或诱导麻醉用，一些短效及超短效巴比妥类，如美索巴比妥、己烯巴比妥和硫喷妥钠等静脉注射可产生短暂的麻醉作用。第14章镇静催眠药4.增强中枢抑制药作用。镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用，则能加强后者的镇痛作用。此外也能增强其他药物的中枢抑制作用。第14章镇静催眠药【临床应用】

1.抗惊厥。临床应用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥。一般肌内注射苯巴比妥钠，危急病例则用作用迅速的异戊巴比妥钠等中短效类药物，但后者的维持时间较短。苯巴比妥可用于癫痫大发作和癫痫持续状态的治疗。第14章镇静催眠药2.静脉麻醉。一些短效及超短效巴比妥类可用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。长效及中效巴比妥类可作麻醉前给药，以消除病人手术前紧张情绪，但效果不及地西泮。第14章镇静催眠药【不良反应】1.后遗效应。催眠量巴比妥类醒后可出现眩晕、困倦、精神不振、精细运动不协调等。2.耐受性。短期内反复服用巴比妥类可产生耐受性，表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的预期作用。耐受性产生的原因与其诱导肝药酶加速自身代谢有关。第14章镇静催眠药3.依赖性。长期反复应用可产生对该药的精神依赖性和躯体依赖性，形成躯体依赖性后，突然停药可产生严重的戒断症状，表现为失眠、激动、焦虑、震颤甚至惊厥。与苯二氮类相比，更易产生依赖性，戒断症状亦较重。第14章镇静催眠药4.对呼吸系统的影响。催眠量的巴比妥类对正常人呼吸影响不明显，但对已有呼吸功能不全者（严重肺气肿或哮喘者）则可显著降低每分钟呼吸量及动脉血氧饱和度。中等剂量巴比妥类可轻度抑制呼吸中枢。严重肺功能不全和颅脑损伤性呼吸抑制患者禁用。中毒剂量可致昏迷、呼吸衰竭而死亡。第14章镇静催眠药5.肝药酶诱导作用。苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高肝药酶活性，可加速自身和其他药物的代谢，影响药效。6.过敏反应。少数人服用后可见皮疹等，偶可致剥脱性皮炎等严重过敏反应。第14章镇静催眠药【中毒和解救】

口服10倍于催眠剂量可致中度中毒，15～20倍则可引起严重中毒。急性中毒主要表现为深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。第14章镇静催眠药对急性中毒者应积极采取抢救措施，维持呼吸与循环功能，保持呼吸道通畅，吸氧，必要时行人工呼吸，甚至气管切开，也可应用中枢兴奋药。为加速巴比妥类药物的排泄，可用碳酸氢钠等碱性药物，严重中毒病例可采用透析疗法。第14章镇静催眠药第三节其他类

水合氯醛(chloralhydrate)15分钟起效，维持6-8h醒后无后遗作用对胃有刺激性，小儿高烧惊厥（冰水保留灌肠）甲丙氨酯（meprobamate,眠尔通）（少用）甲喹酮（methagualone)、格鲁米特（glutethimide)

麻前给药，缩短诱导期H1受体阻断药（苯海拉明，非那根）尤适用过敏所致失眠等。第14章镇静催眠药抗惊厥药惊厥是由于中枢神经系统过度兴奋而引起的全身骨骼肌强烈的不随意收缩，呈强直性或阵挛性抽搐。常见于高热、破伤风、子痫、癫痫大发作和某些药物中毒等。除了应用巴比妥类、苯二氮类或水合氯醛治疗外，也可注射硫酸镁抗惊厥。主要介绍硫酸镁（硫苦，