第16章 痴呆课件

第十六章痴呆Dementia神经病学(第5版)第16章痴呆1.痴呆的定义&常见病因2.Alzheimer病的病理&临床特征3.Alzheimer病\血管性痴呆\额颞叶痴呆\路易体痴呆的临床特点及其区别本章重点第16章痴呆痴呆(Dementia)获得性\进行性认知功能障碍综合征

概念智能障碍包括:记忆\语言\视空间功能不同程度受损概括\计算\判断\综合&解决问题能力降低常伴人格异常\行为&情感异常病人日常生活\社交&工作能力明显减退第16章痴呆痴呆发病率&患病率随年龄增长国外调查:痴呆患病率(60岁以上人群)1%85岁以上达40%以上概念我国(60岁以上人群)痴呆患病率0.75%~4.69%老年化社会来临,痴呆患病率将上升第16章痴呆变性病

Alzheimer病(AD)

额颞叶痴呆

Pick病

路易体痴呆(LBD)概念可治性病因

正常压力脑积水\颅内占位性病变\维生素B12缺乏\甲状腺功能低下\神经梅毒非变性病:血管性痴呆感染性痴呆代谢性脑病中毒性脑病痴呆的病因多样第16章痴呆概念痴呆综合征三大原因Alzheimer病(AD)路易体痴呆(LBD)血管性痴呆

第16章痴呆第一节Alzheimer病

第16章痴呆阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)病因不明的神经系统变性病痴呆最常见的病因Alzheimer(1907)首先描述概念AloisAlzheimer(1864~1915)第16章痴呆概念患病率随年龄增高而增高

65岁以上约5%,85岁以上20%患病率性别差异不显著男性与女性经年龄校正的患病率相等AD的人口学特征AD通常为散发,约5%AD患者有明确家族史第16章痴呆AD病因迄今不明,可能与遗传&环境因素有关:

病因&发病机制环境因素:文化程度低\吸烟\脑外伤\重金属接触史等长期用雌激素\非甾体抗炎药可能有保护作用遗传因素:

FAD为常染色体显性遗传21,14,19,1号染色体某些基因突变与AD有关一级亲属患有人患Down综合征第16章痴呆家族性Alzheimer病(familialAlzheimerdisease,FAD)

常染色体显性遗传AD具有遗传异质性,与AD有关的基因:21号染色体淀粉样前体蛋白(APP)基因突变14号染色体早老素1(PS1)基因突变1号染色体早老素2(PS2)基因突变19号染色体载脂蛋白E

4(APOE4)等位基因数量

AD一级亲属发病风险高,女性亲属更高病因&发病机制第16章痴呆与AD有关的基因基因基因位点蛋白基因型表现型APP21q21.3-q22.05βA4类淀粉样前体蛋白各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)PS114q24.3早老素1(PS1)各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性)伴早发(35~55岁)PS21q31-q42早老素2(PS2)各种错义突变家族性Alzheimer病(常染色体显性),伏尔加河流域德国人APOE19q13.2载脂蛋白EAPOE4多态性对Alzheimer病易感性增加多倍体21未知21三体或染色体21-14或21-21易位Down综合征(早发性Alzheimer病)病因&发病机制第16章痴呆b-淀粉样蛋白(Ab)沉积等ChAT\ACh减少等记忆\认知功能障碍\痴呆遗传因素环境因素海马新皮质病理改变生化改变症状病因&发病机制第16章痴呆淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失AD的发病机制第16章痴呆(CummingsJ,ColeG.JAMA2002:287:2335-2338)神经原纤维缠结最少最多病因&发病机制第16章痴呆病理AD大体病理特征:颞\顶&前额叶萎缩正常脑AD脑第16章痴呆AD的组织病理学特征病理

老年斑(SP)神经原纤维缠结(NFTs)

神经元丢失伴胶质细胞增生神经元颗粒空泡变性血管淀粉样变第16章痴呆结构与成分:含Ab等细胞外沉积物＋残存神经元突起组成50~200

m球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应病理1.老年斑(senileplaques,SP)

主要分布:新皮质\海马\丘脑\杏仁核Alzheimer病的老年斑(银染)第16章痴呆2.神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)

病理NFTs可见于正常老年人颞叶\其他神经变性病AD的NFTs遍及大脑,海马\内嗅皮质大锥体细胞常见细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物神经原纤维缠结(银染)神经原纤维经扭曲\增厚\凝集呈线团状或袢形结构第16章痴呆神经原纤维缠结(箭头处)病理第16章痴呆病理3.神经元丢失AD神经元突触较正常人减少36%~46%皮质神经元的丢失,常伴胶质细胞增生主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元发病愈早,神经元丢失愈明显神经元&突触减少与临床表现相关第16章痴呆结构成分:细胞浆内形成异常空泡结构,有中心致密颗粒抗tubulin\tau蛋白\泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生病理4.颗粒空泡变性分布:海马锥体细胞层最易受累第16章痴呆5.血管淀粉样变

病理脑血管内皮细胞可见Ab沉积血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是Ab

血管淀粉样物质沉积(HE染色)第16章痴呆AD起病隐匿临床表现早期:以记忆障碍为主的全面认知功能减退计算障碍时间&地点定向障碍:迷路语言&命名障碍社会能力下降,不能正常工作或家庭理财记忆障碍(memoryimpairment):典型首发征象近记忆障碍\远记忆障碍\语义记忆障碍第16章痴呆晚期临床表现癫痫发作锥体外系症状:肌强直&运动迟缓等尿便失禁锥体系症状:Babinski征(+)认知功能减退更明显精神症状突出&古怪行为社会功能异常明显第16章痴呆辅助检查神经心理学检查:认知功能障碍明显简易精神状态检查量表(MMSE)韦氏成人智力量表(WAIS-RC)临床痴呆评定量表(CDR)ELISA检测:脑脊液tau蛋白和Aβ升高CT&MRI:脑皮质萎缩明显基因监测:为诊断提供参考APP、PS-1或PS-2基因检测可确诊FADApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据

第16章痴呆Alzheimer病PET表现

(左:健康人,右:Alzheimer病患者)辅助检查第16章痴呆诊断&鉴别诊断1.诊断临床诊断主要根据:详细病史临床症状神经心理学量表检查神经影像学相关基因突变检测等诊断准确性:85%~90%第16章痴呆常用的诊断标准:

国际疾病分类第十版(ICD-10)美国精神病学会精神障碍诊断&统计手册(DSM-Ⅳ-R)美国神经病学\语言障碍&卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)1.诊断诊断&鉴别诊断第16章痴呆AD诊断标准(NINCDS-ADRDA的很可能标准)发病年龄40~90岁,多在65岁以后临床症状确认痴呆,MMSE达到痴呆划界分必须有2种或2种以上的认知功能障碍进行性加重的近记忆&其他智能障碍排除意识障碍,但可伴精神\行为异常排除可导致进行性记忆&认知功能障碍的脑病

1.诊断诊断&鉴别诊断第16章痴呆2.鉴别诊断认知障碍尚轻,不符合痴呆标准MMSE>24分多数仅有记忆障碍,无其他认知障碍部分患者可能是AD的早期表现

(1)轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)诊断&鉴别诊断第16章痴呆诊断&鉴别诊断颞叶内侧萎缩:MRI作为MCI的生物学指标正常MCI第16章痴呆抑郁症常被误诊为痴呆由于抑郁症临床常见&通常可以治疗两者鉴别非常重要诊断&鉴别诊断要点提示第16章痴呆(2)抑郁症(Depression):又称假性痴呆主要表现:抑郁心境,对各种事情缺乏兴趣合并认知损害:记忆障碍\注意障碍等伴睡眠障碍:失眠\早醒等伴躯体化症状:易疲劳或无力2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第16章痴呆额颞痴呆(Pick病)行为障碍明显＋痴呆＋局限脑萎缩(3)其他神经系统变性病路易体痴呆(LBD)波动的认知障碍＋幻觉＋PD综合征帕金森病(晚期)运动迟缓\震颤\锥体外系强直＋痴呆(晚期)2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断Parkinson病痴呆第16章痴呆2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断(3)其他神经系统变性病

Huntington病(HD)舞蹈样不自主运动＋痴呆＋家族史

进行性核上性麻痹(PSP)核上性眼肌麻痹＋轴性肌张力障碍＋痴呆第16章痴呆2.鉴别诊断CJD病理CJD的MRI诊断&鉴别诊断(3)其他神经系统变性病

Creutzfeldt-Jakob病肌阵挛＋痴呆+特征性EEG第16章痴呆中风病史+明显局灶NS体征+CT证据多梗死性痴呆关键部位梗死性痴呆Bingswanger脑病2.鉴别诊断(4)血管性痴呆(VD)诊断&鉴别诊断第16章痴呆正常颅压脑积水:痴呆＋步态异常＋尿失禁三联征(5)其他可治性痴呆Wernicke脑病:VB1缺乏病史＋精神症状\眼外肌麻痹\共济失调

代谢缺氧性脑病:代谢疾病&脑缺氧病史+特征性对称病灶2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断第16章痴呆高同型亮氨酸血症糖尿病ApoE-4基因型高胆固醇血症他汀类非甾体类抗炎药抗氧化剂体力活动AD致病因素保护因素认知活动AD型痴呆潜质/储备高血压治疗第16章痴呆乙酰胆碱能递质系统皮质内侧核中隔Meynert基底核海马丘脑桥中脑背盖治疗第16章痴呆(FundamentalNeuroscience,AcademicPress,1999)突触前部胆碱运载体囊泡运载体突触后受体突触后神经元胆碱乙酰转移酶乙酸胆碱神经胶质细胞ACh:乙酰胆碱AChE:乙酰胆碱酯酶胆碱能神经的传导第16章痴呆1.胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂副作用:中枢症状:头晕胃肠道症状:恶心\呕吐&腹泻等肝脏毒性

AD脑胆碱能神经元通路变性&AChE耗损AChE抑制剂可轻微改善认知功能治疗第16章痴呆他克林(tacrine):10mg,qid,6w后20mg,qid多奈哌齐(donepezil,安理申):5mg,QN,4~6w,10mg,QN雷司替明(rivastigmine,艾斯能):1.5~6mg,

bid加兰他敏(Reminyl):4~12mg,bid毒扁豆碱(physostigmine)依斯的明(eptastigmine)

1.胆碱乙酰转移酶(AChE)抑制剂治疗第16章痴呆2.抗精神病药\抗抑郁药&抗焦虑药适用:AD合并情绪&行为障碍注意:老年人用药副作用抗精神病药:如利培酮(维思通)2~4mg/d抗抑郁药:如氟西汀10~20mg/d,早餐p.o西酞普兰10~20mg/d,p.o抗焦虑药:如丁螺环酮5mg,tid

治疗第16章痴呆改善脑循环&代谢药可能对早期AD有轻微疗效

维生素E单胺氧化酶抑制剂司林吉兰(selegillin)银杏(Gingkobiloba),金纳多

脑复康

都可喜3.神经保护性治疗治疗第16章痴呆尽量维持生活能力、积极参与社会活动加强家庭和社会对病人的照顾和帮助对肢体强直等进行康复治疗和训练4.社会\康复&智能训练减少外出,以防迷路和走失治疗第16章痴呆早期诊断目前仍是医学研究的重大课题早期诊断&适当治疗可延缓生活&社会功能衰退预后不同,病程通常持续5~10年直接致死原因:营养不良\肺感染&褥疮等并发症

晚期要防止患者走失&卤莽行为预后第16章痴呆第二节血管性痴呆第16章痴呆血管性痴呆(vasculardementia,VD)各种脑血管疾病导致的认知功能障碍综合征概念

仅次于Alzheimer病&路易体痴呆是痴呆第3位常见病因我国VD所占比例较高,患病率仅次于AD第16章痴呆病因&发病机制血管病变:脑动脉粥样硬化\糖尿病\高血压\卒中史可提示1.病因神经变性:部分病人可能合并神经变性低文化程度高龄第16章痴呆

梗死脑组织过大:容积超过80~150ml关键部位梗死:额叶\颞叶&边缘多梗死性痴呆(multi-infarctdementia,MID)皮质下白质\基底节&丘脑多发性腔隙梗死病因&发病机制2.发病机制MID是VD中最常见类型,占VD的39.4%第16章痴呆病理脑动脉粥样硬化脑梗死弥漫性\局限性皮质或皮质下多发腔隙性梗死大面积梗死灶关键部位梗死:丘脑\边缘脑&额叶等脑白质疏松脑萎缩&侧脑室扩大脑血管病变是VD的基础出血性或缺血性,缺血性多见第16章痴呆有卒中史临床表现智能衰退达到痴呆程度(病史&MMSE测查)与AD相比,VD执行功能损害较重时间&地点定向\事件或语义记忆损害较轻可表现表情淡漠\少语\焦虑\抑郁&欣快等合并皮质&皮质下损害表现(见表16-2)波动性病程或阶梯式恶化第16章痴呆神经影像学支持VD的证据:多发性梗死单一大面积脑血管病关键部位脑血管病皮质下脑室旁白质疏松(leukoaraiosis)临床表现CT:双侧多发性低密度病灶MRI:双侧多发性T1WI低信号,T2WI高信号病灶第16章痴呆表16-2.血管性痴呆临床表现与病变部位关系病变部位临床特点多发性梗死起病急,阶段性进展或反复出现局灶性神经心理和病理损害,如近记忆障碍\计算力减低等认知功能障碍,偏瘫\偏身感觉障碍&锥体束征等单一大动脉梗死颈内动脉认知功能障碍,伴失语(优势半球梗死)\病变侧一过性黑矇或Horner征\对侧偏瘫&偏身感觉障碍等大脑前动脉意志缺失\失用\经皮质性运动性失语\记忆力减退等,伴对侧下肢瘫痪及感觉障碍\尿失禁等大脑中动脉认知功能障碍,伴严重失语症(优势半球受损)\失读\失写及计算障碍,对侧偏瘫\偏身感觉障碍\视野缺损及锥体束征等大脑后动脉记忆力\认知功能障碍,伴失认\失读(无失写)\视野缺损及脑干受损症状等丘脑区分支注意力\记忆力减退,伴失语(优势半球受损)\不同程度运动及感觉障碍等小动脉病变腔隙性梗死常有高血压病史,记忆减退\精神运动性动作迟缓\情感淡漠或抑郁,伴运动障碍\帕金森综合征及假性球麻痹等皮质下小动脉记忆减退\精神运动性动作迟缓和欣快,伴共济失调\假性球麻痹\尿失禁及帕金森综合征(多无震颤)等优势侧静脉窦失语\失读\失写\词语记忆障碍\视空间障碍\左右辨别不能\手指失认\计算障碍等第16章痴呆诊断&鉴别诊断多有高血压或糖尿病史,阶段式加重病程1.多梗死性痴呆(MID)诊断标准多伴随突发脑血管事件,抑郁等情绪改变局灶性神经功能缺损的定位体征CT/MRI:多发性脑梗死,可伴脑白质疏松改变第16章痴呆血管性痴呆的诊断程序&思路是否为痴呆智能进行全面衰退症状MMSE符合痴呆划界分是否为VDVD的病史&证据Hachinski量表MIDBinswanger脑病CADASIL其他何种VD体征CT/MRI症状基因研究诊断&鉴别诊断1.诊断第16章痴呆诊断&鉴别诊断进展性病程,通常在数周至数月内高血压动脉硬化病史主要表现:痴呆＋步态异常(步态失用)＋尿失禁,可有精神症状CT/MRI:明显的皮质下\脑室旁白质广泛疏松Binswanger病:皮质下动脉粥样硬化性脑病(subcorticalarterioscleroticencephalopathy,SAE)2.多梗死性痴呆鉴别诊断第16章痴呆2.多梗死性痴呆鉴别诊断诊断&鉴别诊断Binswanger病:皮质下动脉粥样硬化性脑病(SAE)MRI:皮质下\脑室旁白质疏松第16章痴呆2.多梗死性痴呆鉴别诊断诊断&鉴别诊断CADASIL:常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死&白质脑病35~45岁发病,常有家族史,多无高血压病史多次TIA\皮质下梗死&腔隙性梗死伴偏头痛\痴呆\假性球麻痹\抑郁&尿便失禁CT或MRI:皮质下或脑桥梗死灶脑或皮肤活检:特征性血管壁变厚\血管平滑肌中层细胞嗜锇颗粒沉积基因检测:Notch3基因突变,确诊第16章痴呆诊断&鉴别诊断CADASILMRI所见2.多梗死性痴呆鉴别诊断CADASIL:常染色体显性遗传脑动脉病合并皮质下梗死&白质脑病第16章痴呆2.多梗死性痴呆鉴别诊断诊断&鉴别诊断进行性多灶性白质脑病特点:急性或亚急性病程痴呆&局灶性皮质功能障碍3~6个月死亡多见于艾滋病\淋巴瘤\白血病或器官移植后服用免疫抑制剂患者与免疫功能障碍后乳头状瘤空泡病毒感染有关脑白质多发性不对称的脱髓鞘病灶第16章痴呆血管性痴呆属于可治性痴呆多梗死性痴呆&Binswanger病早期治疗效果较好,故临床早期诊断重要血管性痴呆的治疗要点提示第16章痴呆控制适当血压水平:收缩压135~150mmHg,过低可加重症状抗血小板制剂:阿司匹林50~100mg/d;氯吡格雷\噻氯匹定改善脑血液循环:活血化瘀中药:三七\银杏\葛根\川芎等神经细胞保护:VC\VE\钙拮抗剂脑代谢剂:CDP\脑复康\双氢麦角碱康复&社会功能训练:参与社交,回归社会治疗第16章痴呆第三节额颞痴呆和Pick病

第16章痴呆概念特征:额颞叶萎缩较常见的神经变性痴呆(占1/4)发病高峰60岁,女性较多包括:Pick病Pick综合征(Pickcomplex)额叶痴呆(frontallobedementia)原发性进行性失语(primaryprogressiveaphasia)第16章痴呆Pick病少见的以额颞叶萎缩为病理特征缓慢进展的认知&行为障碍疾病概念病理特征:

神经元Pick小体(Pickbody)神经元肿胀,染色质松散,胞浆内嗜银包涵体无神经纤维缠结&老年斑额颞叶萎缩第16章痴呆半数为家族性额颞痴呆(常染色体显性遗传)17号染色体(17q21)病因&发病机制tau蛋白病(tauopathy):神经元&神经胶质含微管相关tau蛋白包涵体约20%的额颞痴呆病人有该基因突变额颞痴呆&Pick病的病因&发病机制不清第16章痴呆大体病理特征:局限性额颞叶萎缩杏仁核\海马\黑质&基底节均可受累病理光镜下病理特征:神经元细胞减少Pick病可见Pick细胞和Pick包涵体无AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑第16章痴呆Pick病:额叶明显萎缩Pick小体:嗜银包涵体病理第16章痴呆额叶&颞叶萎缩(刀片样)

顶枕叶\颞上回不变齿状回颗粒细胞减少(AD正常)ADPick病理细胞内Pick包涵体Pick病(叶性萎缩)第16章痴呆临床表现人格&情感改变明显,早期出现易激惹\暴怒\固执\淡漠&抑郁,片段妄想可出现Kluver-Bucy综合征认知功能障碍:不典型言语障碍明显,空间定向保存,记忆障碍较轻NS体征:早期出现原始反射,晚期出现锥体束征\锥体外系征隐袭起病,缓慢进展第16章痴呆临床表现原发性进行性失语

(primaryprogressiveaphasia,PPA)

慢性进行性失语不伴痴呆65岁以前发病,病程长(可>10年)主要特征:进行性失语,无其他认知功能障碍(可有视觉失认或空间损害)无神经系统体征MRI:

优势半球额\颞&顶叶萎缩明显病理:额颞叶萎缩,无Pick小体

第16章痴呆辅助检查遗传学:7q21,tau蛋白基因突变CT/MRI:局限性额或前颞叶萎缩PET/SPECT:不对称性额\颞叶代谢降低EEG:早期正常晚期a-波减少,出现δ波\尖波

睡眠时纺锤波少,κ综合波难出现第16章痴呆诊断&鉴别诊断1.诊断额颞痴呆(包括Pick病)起病较早(50~60岁),可有家族史人格\行为障碍较认知障碍明显CT及MRI:叶性萎缩(额叶\前颞叶局限性萎缩)组织病理学证据:

确诊局限性额颞叶萎缩神经元&神经胶质发现tau蛋白包涵体Pick病发现Pick小体&细胞缺乏AD特征性神经原纤维缠结&淀粉样斑

第16章痴呆2.鉴别诊断Alzheimer病临床与神经心理学:AD通常早期出现认知功能障碍Pick病或额颞痴呆早期出现人格改变\行为异常&言语障碍神经影像学:Pick病额颞叶萎缩,AD广泛脑萎缩神经病理:Pick病:Pick小体AD:神经原纤维缠结\老年斑诊断&鉴别诊断第16章痴呆治疗目前尚无特效疗法AChE抑制剂通常无效护理&照料

对行为障碍(攻击行为\易激惹)可审慎使用小量安定类\SSRI或心得安等第16章痴呆预后较差病程5~12年死于肺部&泌尿道感染/褥疮等并发症

预后第16章痴呆第四节路易体痴呆

第16章痴呆概念路易体痴呆(dementiawithLewybody,DLB)Okazak(1961)首先描述可能是一种异质性疾病,包括弥漫性路易体病&Alzheimer病路易体型临床&病理表现介于PD与AD之间病理特征:路易小体(Lewybody),神经变性病临床特征:波动性认知障碍+视幻觉+帕金森综合征第16章痴呆认知障碍锥体外系运动障碍病因&发病机制黑色素细胞、多巴胺神经元丢失乙酰胆碱转移酶(ChAT)显著降低5-HT和NA水平显著下降可溶性a-突触核蛋白(a-synuclein)不可溶性a-synuclein集聚Lewy小体形成(脑干黑质Meynert基底核,海马皮质)未知致病因素第16章痴呆病理成分泛素(ubiquitin)\a-突触核蛋白补体蛋白\微丝\微管等但无tau蛋白和类淀粉蛋白分布脑干:黑质\蓝斑\Meynert基底核&下丘脑核皮质:大脑边缘系统\杏仁核&旁海马区等Lewy小体胞浆内为直径3~25

m嗜伊红圆形包涵体中心有致密颗粒核心第16章痴呆Lewy小体HE染色病理第16章痴呆临床表现波动性认知障碍形象的视幻觉帕金森综合征路易体痴呆(DLB)的临床三大表现第16章痴呆临床表现老年期发病,进行性病程痴呆\帕金森综合征&精神障碍症候群痴呆:波动性认知功能障碍,数w甚至1d内可有较大变化;