TNT研究专题知识

以患者为中心的治疗：重视患者的预后“医疗服务的质量和安全性日益受到大家的重视，因而患者的预后也成为了大家关注的焦点”“对患者最为重要的是预后：我是否康复？我的生活质量是否更好？”“中间终点并不是患者主要关注的对象。对患者来讲，替代终点只在一定程度上反映了干预的效果”BardesCL.NEnglJMed.

2012Mar1;366(9):782-3KrumholzHM.CircCardiovascQualOutcomes.2011Jul;4(4):374-5

我国冠心病负担沉重，

以人为本，改善冠心病患者临床预后意义重大中国心血管病报告2013中国缺血性心脏病患病率2002-2011年城乡居民冠心病死亡率变化趋势中国缺血性心脏病患病率合计为7.7‰冠心病死亡率总体上呈上升趋势缺血性心脏病患病率（‰）冠心病：确诊的ASCVD

（动脉粥样硬化性心血管疾病）心肌梗死或其他急性冠脉综合征冠脉或其他血管重建手术短暂性脑缺血发作（TIA）缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病包括踝肱比＜0.90其他有证据的动脉粥样硬化性疾病，如：冠状动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤颈动脉斑块，管腔狭窄≥50%JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-488“ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）”2014热门主题词，包括以下疾病最新血脂指南，聚焦ASCVD

强调以患者为中心，优化ASCVD管理2013IAS全球血脂异常诊治建议12013

ACC/AHA胆固醇管理指南22014

NLA血脂异常管理建议42014NICE血脂管理指南3权威指南强调以患者为中心，降低ASCVD风险是治疗的最终目标JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1)29-60StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934;RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88遵循指南，规范他汀治疗

积极管理ASCVD风险JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2014;37Suppl1:S14-803.ASCVD高风险1中-高强度他汀LDL-C参考值<100mg/dL2.糖尿病2糖尿病+ASCVD糖尿病+≥40岁+≥1个危险因素*中-高强度他汀LDL-C参考值<70mg/dLLDL-C参考值<100mg/dL1.确诊的ASCVD1中-高强度他汀LDL-C参考值<70mg/dL减少ASCVD事件患者识别循证优化他汀治疗管理目标患者识别循证优化他汀治疗管理目标患者识别管理目标高血压+高胆固醇血症+≥2个主要危险因素**降低ASCVD风险降低ASCVD风险减少ASCVD事件心肌梗死或其他急性冠脉综合征有证据的冠状动脉粥样硬化性疾病（如心绞痛）冠脉或其他血管重建手术短暂性脑缺血发作（TIA）缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病其他有证据的动脉粥样硬化性疾病，如：肾动脉粥样硬化、继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤、颈动脉斑块管腔狭窄≥50%循证优化他汀治疗TNT研究被多部指南引用，

为冠心病患者血脂管理提供循证依据SmithSCJr,etal.Circulation.2011;124(22):2458-73StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g43562011AHA/ACCF冠心病及其他动脉粥样硬化血管疾病二级预防指南12013ACC/AHA胆固醇管理指南22014NICE血脂管理指南3TNT患者:确诊的冠心病*符合下列任意一项或以上的：既往发生过心肌梗死既往或目前发生心绞痛并有动脉粥样硬化性冠心病客观证据有冠状动脉血管重建术病史

TNT患者LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35临床确诊的冠心病*TNT患者显著特征TNT研究方案n＝5006入选患者临床确诊的冠心病*LDL-C＜130mg/dL(3.4mmol/L)主要终点首次发生的主要心血管事件冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性卒中立普妥®

10mg立普妥®

10mgLDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L)立普妥®

80mgLDL-C目标：75mg/dL(1.9mmol/L)双盲期n＝10,001筛选和洗脱期n＝18,469开放导入期n＝15,464基线1－8周8周中位随访时间：4.9年n＝4995LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35*符合下列任意一项或以上的：既往发生过心肌梗死既往或目前发生心绞痛并有动脉粥样硬化性冠心病客观证据有冠状动脉血管重建术病史立普妥®高强度治疗

显著减少冠心病患者的主要心血管事件*0.150.100.050.00主要心血管事件（%）0123456HR=0.78(0.69-0.89)P<0.00110mg立普妥®(n=5006)80mg立普妥®(n=4995)年LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35主要心血管事件*———-22%P<0.001*主要心血管事件（定义为冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中。)立普妥®高强度治疗

显著减少冠心病患者的主要冠脉事件*LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35主要冠脉事件

(

％

)01234560.10HR＝0.80(0.69－0.92)P＝0.002年10mg立普妥®(n=5006)80mg立普妥®(n=4995)0.050.00主要冠脉事件*———-20%P=0.002*主要冠脉事件（定义为冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗或心脏骤停复苏。)立普妥®高强度治疗

显著降低冠心病患者的非致死性心梗或冠心病死亡LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35非致死性心梗或冠心病死亡（％

)01234560.10HR＝0.78(0.68-0.91)P＜0.001年10mg立普妥®(n=5006)80mg立普妥®(n=4995)0.050.00非致死性心梗或冠心病死亡———-22%P<0.001立普妥®高强度治疗

显著降低冠心病患者的致死或非致死性卒中风险LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35致死或非致死性卒中(%)年0.040.030.010.000123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.020.0210mg立普妥®(n=5006)80mg立普妥®(n=4995)致死或非致死性卒中———-25%P=0.02TNT老年亚组：立普妥®高强度治疗

显著减少冠心病老年患者的主要心血管事件19%P=0.032≥65岁主要心血管事件WengerNT,etal.AnnInternmed.2007Jul3;147(1):1-9随机对照研究，入选10,001例稳定性冠心病患者。其中TNT老年亚组研究共纳入3809例≥65岁，临床确诊为冠心病且LDL-C＜130mg/dL（3.4mmol/L）的患者，中位随访4.9年。主要终点：首次发生的主要心血管事件（定义为冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中）。Johnson

C,etal.AmJCardiol.2008Nov15;102(10):1312-7TNTPCI亚组：立普妥®高强度治疗

显著减少冠心病PCI术后患者的主要心血管事件接受PCI治疗患者主要心血管事件发生率（%）主要心血管事件———-21%P=0.00810mg立普妥®(n=2719)80mg立普妥®(n=2688)HR=0.79(0.67-0.94)P=0.008年随机对照研究，入选10,001例稳定性冠心病患者，其中5407例先前接受过PCI治疗。随机给予阿托伐他汀80mg/d或阿托伐他汀10mg/d，中位随访4.9年。主要终点：首次发生的主要心血管事件（定义为冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中）。TNTHF亚组：立普妥®高强度治疗

显著降低冠心病患者的因心衰住院率KhushKK,etal.Circulation.2007Feb6;115(5):576-83随机对照研究，TNT研究共纳入10,001例稳定性冠心病患者，其中7.8%(781例）具有心衰病史。射血分数<30%者和晚期心衰者除外。随机给予阿托伐他汀80mg/d或阿托伐他汀10mg/d，中位随访4.9年。主要终点：首次发生的主要心血管事件（定义为冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、或卒中)。次要终点：因心衰住院。因心衰而住院的患者比例（%）因心衰住院率———-26%P=0.01210mg立普妥®80mg立普妥®HR=0.74(0.59-0.94)P=0.012月对于冠心病患者，立普妥®被证实高强度治疗，显著减少主要ASCVD事件LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35对于不同类型的ASCVD患者及高危人群，

立普妥®被证实广泛获益他汀ACSCHD非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素阿托伐他汀MIRACL1（+）PROVEIT2（+）GREACE3（+）ALLIANCE4（+）TNT5（+）IDEAL6（+）SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+）辛伐他汀AtoZ10（-）4S11（+）无HPS12（+）无普伐他汀PACT13（-）LIPID14（+）

CARE15（+）ALLHAT-LLT16（-）无无氟伐他汀FLORIDA17（-）LIPS18（+）无无无瑞舒伐他汀-----*“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用尚未被证实19*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高风险MIRACL:SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-8PROVEIT:CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350(15):1495-504GREACE:AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18:220-8ALLIANCE:KorenMJ,etal.JACC.2004;44:1772-9TNT:LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005;352(14):1425-35IDEAL:PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-45SPARCL:AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59CARDS:ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96ASCOT-LLA:SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ATOZ:deLemosJA,etal.JAMA.2004;292(11):1307-164S:Lancet.1994;344(8934):1383-9HPS:Lancet.2002;360:7-22PACT:ThompsonPL,etal.AmHeartJ.2004;148(1):e2LIPID:NEnglJMed.1998;339(19):1349-57CARE:SacksFM,etal.NEnglMed.1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT:MargolisKL,etal.AmHeartJ.2009;158:948-55FLORIDA:LiemAH,etal.EurHeartJ.2002;23(24):1931-7LIPS:SerruysPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22可定®产品说明书.2014年1月2日版2014英国NICE血脂指南推荐

阿托伐他汀作为心血管疾病预防的一线降脂治疗2014年7月，英国NICE血脂指南发布，对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量人群他汀推荐一级预防(用QRISK®2评估10年心血管风险≥10%及年龄≥85岁的患者)阿托伐他汀20mg1型糖尿病(年龄40岁以上，或糖尿病病程超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者)阿托伐他汀20mg2型糖尿病(用QRISK®2评估10年心血管风险≥10%的患者)阿托伐他汀20mg二级预防阿托伐他汀80mg*慢性肾脏疾病(CKD)（心血管疾病的一级、二级预防）(eGFR<60ml/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀20mgRabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356RabarS,etal.BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356可定®产品说明书.2014年1月2日版瑞舒伐他汀EMA处方信息Published2005-9-8*来自药品和保健产品监管机构（MHRA）的建议：高剂量（80mg）辛伐他汀增加肌病发生风险，80mg剂量仅考虑用于使用较低剂量未达到治疗目标且预期获益大于风险的重症高胆固醇血症及心血管并发症高风险患者1NICE指南2014他汀降脂幅度比较140mg瑞舒伐他汀未获CDFA批准，禁用于亚裔人群2,3!立普妥®，

中国批准剂量范围内降低LDL-C幅度最大他汀立普妥®瑞舒伐他汀肾病患者无需调整剂量√1ⅹ3亚洲人群无需调整剂量√4ⅹ3高剂量不增加肌痛风险√2ⅹ3与华法令无临床意义的相互作用√1ⅹ3立普妥®产品说明书.2014年9月12日版NewmanCB,

etal.AmJCardiol.2006Jan1;97(1):61-7可定®产品说明书.2014年1月2日版GandelmanK,etal.AmJTher.2012May;19(3):164-73与瑞舒伐他汀不同，

立普妥®在以下方面的安全性已被证实回顾性分析，入选63项立普妥®随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥®在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性1总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST>3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK>10倍正常上限亚裔人群8例ChanJ,etal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥®产品说明书.2014年9月12日版立普妥®产品说明书提示，立普妥®偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2立普妥®10-80mg

在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性2013CrestorPIrevisedAugust2014瑞舒伐他汀EMA处方信息Published2005-9-82013瑞舒伐他汀英文说明书(FDA)

12005瑞舒伐他汀EMA处方信息2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.8.8亚裔患者….药理学研究证实，瑞舒伐他汀在亚裔人群的血药浓度是高加索人群的2倍，用于亚裔人群需要调整剂量….2.4亚裔患者使用剂量….由于在亚裔人群中瑞舒伐他汀血药浓度增加，因此瑞舒伐他汀在亚裔人群的起始剂量为5mg….人种….瑞舒伐他汀在日本和中国人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于日本和中国人群….EMA（欧盟药品管理局）：

瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群立普妥®

是中国唯一获批冠心病适应症的他汀适应症他汀立普妥®1普拉固®2可定®3舒降之®4来适可®5冠心病降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险√

冠心病合并高胆固醇血症降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术(冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术)的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成√ 冠心病等危症合并高胆固醇血症降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险 √ 高胆固醇血症原发性高胆固醇血症√ √ √ √ √ 纯合子家族性高胆固醇血症√ √ √ 1.立普妥®产品说明书.2014年9月12日版2.普拉固®产品说明书.2013年5月2日版3.可定®产品说明书.2014年1月2日版4.舒降之®产品说明书.2010年7月5日版5.来适可®产品说明书.2014年2月24日版小结最新指南聚焦ASCVD，强调以患者为中心的治疗1-4TNT患者（冠心病人群）属于确诊的ASCVD患者4立普妥®高强度治疗被证实显著减少TNT患者主要ASCVD事件5立普妥®具有被广泛证实的安全性6-8JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1)29-60StoneNJ,etal.JAmCollCardiol.2014Jul1;63(25PtB):2889-934RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014;8(5):473-488LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005Apr7;352(14):1425-35NewmanCB,etal.AmJCardiol.2006Jan1;97(1):61-7立普妥®产品说明书.2014年9月12日版ChanJ,

etal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China立普妥®简明处方立普妥®产品说明书.2014年9月12日版商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀钙片性状：白色椭圆形薄膜衣片。规格：10mg，20mg，40mg，主要成份：阿托伐他汀钙适应症：[高胆固醇血症：原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果饮食治疗和其他非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其他降脂疗法合用或单独使用，以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。冠心病：冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管