《遗传学》17免疫的遗传分析-韩璐

2024/8/211第17章免疫的遗传分析精选课件2024/8/212人体免疫系统

机体识别和排除异物，维持机体生理平衡和稳定的功能。精选课件2024/8/213功能正常表现免疫防御（immunologic抗感染

defense）免疫稳定（immunologic消除炎症或衰老细胞

homeostasis）免疫监视（immunologic控制癌变细胞

surveilance）人体免疫系统的三大功能

精选课件2024/8/214免疫遗传学边缘学科—免疫学与遗传学相结合研究领域：免疫反应中所涉及的遗传学问题—遗传基础和遗传调控精选课件2024/8/215本章内容1、抗原的遗传2、抗体的遗传精选课件2024/8/21617.1抗原的遗传抗原（antigen）：一类能引起人体或动物免疫系统产生一系列免疫反应的物质（如蛋白质、多糖、细菌、病毒等）。精选课件2024/8/217精选课件2024/8/218

二、抗原的两种基本特性

1.

免疫原性（immunogenecity）是指抗原分子能够刺激机体产生免疫应答（产生特异性抗体及免疫效应细胞）的性质。

AgTB致敏T细胞浆细胞抗体免疫原性示意图精选课件2024/8/219

2.

抗原性（antigenicity）又称免疫反应性，是指抗原分子与免疫应答产物（抗体或免疫效应细胞）发生特异性结合的性质。AgTB致敏T细胞浆细胞

抗原性（免疫反应性）示意图抗体精选课件2024/8/2110抗原决定簇（antigenicdeterminant）：决定抗原特异性的抗原表面的特定化学结构（化学基团或特定构象）。

抗原结合价（antigenicvalence）是指能够与抗体分子结合的决定簇数目。精选课件2024/8/2111免疫反应相关因素1、抗原化学结构2、遗传因素3、生理状态精选课件2024/8/2112血液抗原血型是以血液抗原形式表现出来的一种遗传性状;狭义地讲，血型专指红细胞抗原在个体间的差异;广义的血型应包括血液各成分的抗原在个体间出现的差异。精选课件2024/8/2113抗原：红细胞抗原A红细胞抗原B（1）ABO血型抗原存在于红细胞膜的外表面精选课件2024/8/2114ABO血型的遗传AB抗原的遗传遵循孟德尔遗传规律。三复等位基因学说：ABO基因座主要有三个等位基因Ａ、Ｂ、Ｏ，ＡＢ对Ｏ为显性，Ｏ为隐性，Ａ和Ｂ为共显性精选课件2024/8/2115ABO基因型精选课件2024/8/2116ABO基因及等位基因人类ABO基因位于第9号染色体（9q34）,长约18Kb。A、B基因：7个单碱基差异-3同义突变，4错义突变，导致编码的酶蛋白有4个氨基酸残基不同。O基因:单碱基缺失所致移码突变，终止密码提前出现。精选课件2024/8/2117血型与性格A型人重视外界反映、完美主义，追求舒适生活；Ｂ型我行我素、兴趣广泛，一心二用，自由奔放；AB型进步开化、两面性，缺乏耐性，讲究趣味；O型热爱生活、重视力量，个性十足，实用主义。精选课件2024/8/2118高效学习法精选课件2024/8/2119在一个房间里学习精选课件2024/8/2120ABO血型分布精选课件2024/8/21211940年Landsteiner和Wienner把恒河猴(Rhesusmacaque)的红细胞注射给兔子，发现兔子血清内含有一种抗体，能凝集85%白种人的红细胞。这些被凝集的红细胞叫做“恒河猴阳性”(Rh+)。（2）Rh血型系统精选课件2024/8/2122Rh血型分布精选课件2024/8/2123精选课件2024/8/2124遗传机制

复合遗传系统已知等位基因60余种，以C、c、D、d、E、e最为重要；D抗原最强，医学上将有D抗原的红细胞称Rh+，缺乏D抗原的红细胞称Rh-。精选课件2024/8/2125新生儿溶血症示意图

孕妇(Rh-)胎儿(Rh+)抗Rh抗体新生儿RBC(Rh+)溶血反应＋精选课件2024/8/2126新生儿溶血症临床上表现为皮肤黄疸，严重的出生时就有明显的水肿、贫血。精选课件2024/8/2127

遇Rh-妇女第一胎娩出Rh+，72小时内注射抗D免疫球蛋白精选课件2024/8/2128ＡＢＯ和Ｒｈ血型检测精选课件2024/8/2129（3）Xg血型系统1962年从1个多次输血的病人的血清查出一种新的红细胞抗原Xg。Xg是迄今所知唯一X连锁的红细胞抗原。这一抗原的基因座在X染色体短臂上，有两个等位基因Xga和Xg。精选课件2024/8/2130Xg血型系统的基因型和表型精选课件2024/8/2131思考题在Xg血型系统中，若父亲为[Xg（a＋）]，母亲为[Xg（a-）]，其所有的子女血型表现如何？则所有女儿都将是Xg（a＋），所有儿子都将是Xg（a-）。精选课件2024/8/2132如果父亲为[Xg（a-）]，母亲为[Xg（a＋）]，其子女血型又如何？说明原因？则子女可能都是Xg（a+），也可能半数是Xg（a+），半数是Xg（a-）。精选课件2024/8/2133疾病遗传研究

--利用Xg血型确定X染色体的来源

特纳氏综合征克兰费尔特综合征精选课件2024/8/21341、特纳氏综合征

（Turner'ssyndrome）

假定该女孩是Xg（a＋），父亲也是Xg（a＋），而母亲是Xg（a-），那么她的X染色体必定来自父亲。精选课件2024/8/21352、克兰费尔特综合征（Klinefelter'ssyndrome）

男孩的性染色体是XXY，假定该男孩是Xg（a+），母亲是Xg（a-），那么他X染色体来自父亲。精选课件2024/8/2136克兰费尔特综合征2008年28岁马修----阿黛尔·马卡姆

精选课件2024/8/2137

组织相容性抗原（histocompatibilityantigen）：造成移植物被排斥反应的抗原。主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen,MHA）：能引起既快且强的排斥反应的抗原系统，一组直接与器官移植成功与失败有关的抗原。组织相容性抗原系统精选课件2024/8/2138主要组织相容性复合体

(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)MHC：在哺乳动物中，编码主要组织相容性抗原的基因座均位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群。所有研究过的脊椎动物中都存在结构与功能相似的MHC遗传区域：

小鼠：H-2

人：HLA（人类白细胞抗原A）

HLA系统是人的主要组织相容性抗原系统精选课件2024/8/2139精选课件2024/8/2140HLA系统分类（1）HLA-Ⅰ类抗原（2）HLA-Ⅱ类抗原（3）HLA-Ⅲ类抗原精选课件2024/8/2141HLA-I类抗原分布于有核细胞表面,主要功能是提呈经加工处理的内源性抗原肽给CD8阳性T淋巴细胞。由重链和轻链两条多肽链构成。重链（α链）:HLAⅠ类基因编码轻链（βm）:精选课件2024/8/2142主要表达在某些免疫细胞表面，主要功能是将经过加工处理的外源性抗原肽递呈给CD4阳性T淋巴细胞,引起免疫应答。由α和β两条链构成，以非共价键连接。HLAⅡ类抗原的α链和β链由HLAⅡ类基因编码。HLA-II类抗原精选课件2024/8/2143HLA复合体的遗传特征

1.单元型（单倍体）遗传

2.多态性现象（1）复等位基因（2）共显性表达

3.连锁不平衡

精选课件2024/8/2144一、MHC参与免疫应答及T细胞的分化二、HLA与器官移植组织相容性试验对供、受者HLA进行鉴定。供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序：同卵双生>同胞兄妹>近亲>远亲>无亲缘者HLA在医学上的意义精选课件2024/8/2145三、HLA与疾病的关系

R.R(relativerisk，相对危险率)

R.R值越大相关性越强。

病人（Ag+/Ag-）对照（Ag+/Ag-）＝精选课件2024/8/21中国药科大学微生物学教研室46HLA与疾病的关联（表）精选课件2024/8/2147四、HLA与肿瘤

恶性肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达减少或缺乏

肿瘤细胞逃逸免疫监视。

IFN-

促进肿瘤细胞HLA-Ⅰ类分子表达

增强CD8+CTL细胞的特异性杀伤。五、HLA与法医

HLA分型--鉴定亲子关系精选课件2024/8/214817.2抗体的遗传免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）：由B淋巴细胞产生的一类糖蛋白。抗体（antibody）：由B淋巴细胞受抗原刺激后，分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。精选课件2024/8/2149抗体是否等于免疫球蛋白？精选课件2024/8/2150抗体≠免疫球蛋白抗体都是免疫球蛋白免疫球蛋白不一定都具有抗体活性免疫球蛋白：侧重结构和化学本质抗体：强调生物学及功能精选课件2024/8/2151

免疫球蛋白具有高度特异性，不同的免疫原可以诱导不同B细胞克隆产生不同的抗体，从而表现抗体高度多样性。据估计，一个个体具有可产生超过1亿种抗体的潜能。

抗体多样性精选课件2024/8/2152抗体的发现Behring精选课件2024/8/2153精选课件2024/8/2154

精选课件2024/8/2155注射破伤风抗毒素之前需要先做皮试，为什么？抗毒素可以中和毒素抗毒素是动物血清，对人来说是抗原物质，重复注射会引起超敏反应胃蛋白酶水解片段（pFc´）抗原性消失应用何种酶水解抗毒素可以防止超敏反应，为什么?紧急预防破伤风需要注射破伤风抗毒素，为什么？精选课件2024/8/2156免疫球蛋白的基本结构4肽链分子，即由2条重链和2条轻链通过二硫键连接而成的免疫球蛋白单体，呈“Y”形N端C端精选课件2024/8/2157精选课件2024/8/2158重链（5种:

、、、、）

轻链（2种:

、）(一)可变区（V区）

(1)超变区（HVR）

(2)骨架区:FR（4个）(二)恒定区（C区）铰链区精选课件2024/8/2159免疫球蛋白的结构域（一）可变区重链和轻链区各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区（hypervariableregion，HVR）或互补决定区（CDR）。HVR以外区域的氨基酸组成和排列顺序相对不易变化，称为骨架区（frameworkregion，FR）。精选课件2024/8/2160免疫球蛋白功能区结构示意图精选课件2024/8/2161(二）铰链区（hingeregion）

位于CH1和CH2之间，富含脯氨酸，易发生伸展和一定程度的移动，便于抗体更好地与抗原结合。精选课件2024/8/2162精选课件2024/8/2163V区C区VL+VH功能区：抗原结合部位CL和CH区：具有同种异型抗体的遗传标记。CH2区：IgG的补体结合点和通过胎盘的部位CH3功能区：是Ig与其Fc受体结合的部位(固定细胞）功能区的作用精选课件2024/8/2164VL+VH功能区：抗原结合部位精选课件2024/8/2165CH3区：可于单核-B细胞、NK细胞、中性粒细胞上的IgG-Fc受体结合——调理吞噬、ADCC。精选课件2024/8/2166

IgG—γ(gamma)IgA—α(alpha)IgM—μ(mu)IgD—δ(delta)IgE—ε(epsilon)(1)类1、根据H链的抗原性不同分类精选课件2024/8/2167(2)亚类IgG：IgG1,IgG2,IgG3,IgG4IgA：IgA1,IgA2IgM:IgM1,IgM2根据铰链区氨基酸残基的组成、二硫键数目和位置的不同分亚类精选课件2024/8/2168(1)型κ(kappa)型

λ(lambda)型根据轻链C区氨基端氨基酸排列的差异分亚型(2)亚型(λ链)：

OZ(+)(或λ1)：第190位(亮氨酸)

OZ(-)(或λ2)：第190位(精氨酸)

Kern(+)(或λ3)：第154位(甘氨酸)

Kern(-)(或λ4)：第154位(丝氨酸)2、根据轻链C区抗原特异性不同分型精选课件2024/8/2169精选课件2024/8/2170

免疫球蛋白的基因结构及其表达一、免疫球蛋白的基因库

免疫球蛋白基因组成精选课件2024/8/2171二、免疫球蛋白的基因结构及其重排和表达免疫球蛋白基因结构精选课件2024/8/2172V区基因：V区基因片段大约有150个编码基因。上游都有一个L（leader）基因编码22个氨基酸的前导序列（信号肽）。J基因片段：J基因片段由5个基因组成。J基因间相距较近，每个J基因约由500～700bp组成，编码13个氨基酸的肽段（连接肽段）。C区基因：编码κ链C区肽段。L1V1L2V2LnVnJ1J2J3J4J5C（1）κ链的基因结构(2p12)精选课件2024/8/2173L1V1L2V2LnVnJ1C1J2C2J3C3J4C4J5C5J6C6（2）λ链的基因结构(22q11)

链中L/V基因有100种，但J/C只有6种。重排的组合数远低于链。精选课件2024/8/2174（3）重链基因的结构（14q32）在胚胎细胞中分隔为L、V、D、J、C五类基因节段。D基因节段位于V、J基因节段之间,为多变区(diversity,D)。C基因节段的各外显子为各个功能区绞链区的肽段编码。LV(300种)D(30种)J(6种)C(9种）精选课件2024/8/2175抗体多样性的发生机制⑴基因重排产生抗体的多样性

B细胞胚系DNA上有许多组成Ig分子的基因，这些基因在受到不同抗原刺激后发生重排，随机重排翻译成大量的具有不同特异性的Ig。

L链和H链组合起来能够产生4.0×1010种不同的Ig分子。

精选课件2024/8/2176

轻链基因重排：分两个阶段：1、首先V与J连接，

2、VJ再与C区连接，

产生至少7500种不同的κ轻链活性基因。

精选课件2024/8/2177精选课件2024/8/2178重链基因家族V/D/J重排:两个阶段：1、首先D-JH基因节段重组;2、VH与DJH基因节段重组。约产生5.0×106种重链活性基因。精选课件2024/8/2179精选课件2024/8/2180

（2）等位排斥(allelicexclusion)

等位排斥是指在同一个细胞内一对同源染色体上的两个等位基因中,只有一个基因发生重排,其等位基因则不能表达。包括同型排斥和等位排斥。精选课件2024/8/2181（3）DNA重组产生的类转换（classswitching）抗原刺激后，B细胞在分泌IgM或IgD的同时，发生重链VDJ基因与CH基因的转换性重排，即VDJ从与Cμ基因连接转换到与Cγ或Cα、Cε基因连接，从而使B细胞能够产生具有同样抗原特异性但恒定区不同的其他类型的抗体，此过程即类转换。精选课件2024/8/2182（4）体细胞突变

体细胞在发育过程中可发生基因突变，这种突变主要发生在V基因。体细胞突变扩展了原有胚系基因片段的多样性。（5）基因节段连接的不精确性又增加了Ig的多样性精选课件2024/8/2183

因此,人体通过基因重排、基因节段的不精确连接、生产性重排产生的等位排斥、类转换和体细胞突变等机制,所产生抗体的多样性可达到10l2,满足了人体所需要的108种不同的抗体分子。精选课件2024/8/2184变异体分类（血清学特异性）精选课件2024/8/21851、同种型(isotype)：同一种属所有个体