内分泌科医师晋升副主任医师病例分析专题报告三篇

内分泌科医师晋升副主任医师病例分析专题报告单位：***姓名：***现任专业技术职务：***申报专业技术职务：***202*年**月**日内分泌科17-α羟化酶缺陷症病例分析专题报告知识回顾及病例分析先天性肾上腺皮质增生症（Congenitaladrenalhyperplasia，CAH）是一组常染色体隐性遗传性代谢疾病，其主要病理机制在于肾上腺皮质类固酮激素生物合成过程中某种代谢酶的先天性缺陷，引起肾上腺皮质激素合成不足，经下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈调节，使促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）及促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）分泌增加（图4），导致肾上腺皮质增生及代谢紊乱。涉及CAH的代谢酶缺陷中，17α-羟化酶缺陷症属非常少见的类型，由XYP17A基因突变所致，可引起肾上腺皮质醇合成不足，反馈刺激ACTH分泌增加，使肾上腺盐皮质激素合成增加[皮质酮和脱氧皮质酮（DOC）]，可达正常的30～60倍。本病患者一般没有肾上腺皮质功能减退表现，这是由于该酶缺陷时皮质酮分泌大量增加，而皮质酮本身具有一定程度的糖皮质激素活性。由于皮质醇和性激素合成受阻，而DOC和皮质酮分泌增多，导致临床主要表现为高血压、低血钾、碱中毒及性发育缺陷，女性患者表现为性幼稚、青春期缺乏第二性征发育和原发性闭经，男性表现为假两性畸形，外生殖器酷似女孩，但无子宫和卵巢，阴道呈盲端，可伴隐睾，内生殖器亦发育不良。该患者因原发性闭经、高血压、低血钾入院。一方面，先从低血钾的角度入手，首先患者明确合并高尿钾，提示肾性失钾，结合患者血压升高，进一步行卧、立位试验检查肾素水平和醛固酮水平，试验结果提示患者肾素水平受抑制，醛固酮水平不高，综上主要考虑Liddle综合征及CAH：Liddle综合征十分罕见，多有明确家族史，且为低肾素活性，同时醛固酮水平低，患者家族史阴性，醛固酮水平不低，不考虑此病；患者存在性发育异常，影像学检查提示双侧肾上腺增粗，故考虑CAH可能性大，临床表现为高血压、低血钾、高尿钾的CAH主要有17α-羟化酶缺陷症和11β-羟化酶缺陷症，而17-α羟化酶缺陷症女性患者性不发育，男性患者女性化；11β-羟化酶缺陷症女性患者男性化，男性患者性早熟。此患者多次查染色体核型为46，XY，未见性早熟临床体征，故排除11β-羟化酶缺陷症；查体见女性外生殖器表型，腹部超声提示无子宫附件、有睾丸组织，符合17α-羟化酶缺陷症临床特点。另一方面，先从患者性不发育角度考虑，患者性腺激素检查示促性腺激素分泌显著升高，提示患者性腺功能低下，进一步行影像学检查示先天无子宫、卵巢，双侧腹股沟区富血供结节，考虑睾丸组织，查染色体核型为46，XY。46，XY性发育异常的原因主要有睾丸发育障碍、雄激素合成与作用障碍等，考虑可能为Leydig细胞发育不良、Mullerian管永存综合征、StAR缺乏症、17α-羟化酶缺陷症、5α-还原酶2缺乏症及完全型或部分型雄激素抵抗综合征，结合患者合并高血压、低血钾，排除单纯睾丸发育异常致病、Leydig细胞发育不良、Mullerian管永存综合征；结合患者睾丸水平较低，排除5α-还原酶2缺乏症及完全型或部分型雄激素抵抗综合征；结合患者血浆肾素水平受抑制，排除StAR缺乏症。综上，临床考虑CAH——17α-羟化酶缺陷症可能性大。17α-羟化酶缺陷症生化检查可见17-羟孕酮（17-OHP）、去氢表雄酮（DHEA）、雄烯二酮、睾酮、皮质醇水平低下，孕酮、DOC、皮质酮水平升高，血钾（K）因皮质酮储钠排钾作用呈顽固性降低，血浆肾素活性（PRA）也因此受到抑制。该患者符合上述17α-羟化酶缺乏症生化表现。应用ACTH兴奋试验，以外源性ACTH兴奋肾上腺皮质，监测血浆皮质醇、尿17-羟皮质类固醇（17-OHCS）、17-酮类固醇（17-KS）变化，评价肾上腺功能，可明确诊断。但因ACTH试剂临床上较难获得，该试验实际操作受限。部分患者需经基因检测，方可明确诊断。17α-羟化酶（CYP17A）定位于10q24.3，包含8个外显子。CYP17A基因突变是引起17α-羟化酶活性部分或全部丧失的分子病理基础。目前已报道出相关基因突变多在第1、2、4、8号外显子上（表5），患者经基因检测结果提示在CYP17A基因第1、7、8号外显子均存在突变位点，17α-羟化酶缺陷症诊断明确。当然，也有病例报道指出有17α-羟化酶缺陷症患者未检测出CYP17A1基因突变，机制尚未明确。表5CYP17A基因缺陷类型针对17α-羟化酶缺陷症，最主要的治疗是激素替代治疗，包括糖皮质激素和性激素。糖皮质激素替代治疗的目的在于补充肾上腺皮质醇分泌的不足，抑制ACTH的过量分泌，减少DOC等物质的分泌，使血压下降并纠正低血钾。该患者行中剂量地塞米松抑制试验，ACTH可抑制至1.1pmol/L以下，反映良好，遂予地塞米松治疗。适量的雌激素可增加骨骼的钙盐沉积、加速骨骺闭合，增加骨量，减少骨丢失。该患者已至中年，应补充雌激素维持其社会性别，还有利于改善其骨质疏松。此类患者另一个亟待解决的问题是其腹部超声提示有睾丸组织，为防止睾丸组织恶变，行外科手术切除双侧隐睾。术后一个月我科复诊时，血压控制情况良好，查血钾正常，也从侧面印证17α-羟化酶缺陷症的诊断。后患者门诊复诊逐渐调整药物剂量至个体生理所需最小量，长期维持。专家点评先天性肾上腺皮质增生症（CAH）因发病率低、临床认识不足、检查手段受限、确诊有赖于基因测序等原因，诊断较困难。而17α-羟化酶缺陷症作为CAH的少见类型，明确诊断者甚少。对于17α-羟化酶缺陷症，因酶活性的缺陷程度不同，造成临床表现有很大的差异。完全型17α-羟化酶缺乏症：患者表现为青春期发病，孕酮、DOC等盐皮质激素堆积，皮质醇、性激素合成障碍，ACTH代偿性分泌增加，使肾上腺皮质增生，进一步加重DOC、皮质酮堆积，从而引起血压升高、血钾降低、血肾素活性降低、性激素合成障碍在46，XX患者可表现为乳房及性毛不发育、原发闭经；46，XY患者则因睾酮合成障碍，致使外生殖器呈女性幼稚型，无子宫输卵管，阴道呈盲端，患者为女性表型，腹腔或腹股沟内有发育不良的睾丸。实验室检查可见血LH、FSH、孕酮水平升高，雌二醇、睾丸、17-OH孕酮水平低下，身材较高，骨龄滞后。不完全型17α-羟化酶缺陷症：与完全型17α羟化酶缺陷症的不同点主要是患者可有不同程度的乳房发育，还可表现为血压不高或血钾水平不低，46，XX患者可有月经稀发或继发闭经，余临床表现类似。治疗上主要是糖皮质激素替代治疗。目前治疗尚无统一标准，我科的经验是先予醋酸地塞米松0.75mg，1次/睡前，监测ACTH变化，观察高血压、低血钾纠正情况，及时调整药物及剂量。地塞米松开始治疗时仍需给予降压及补钾治疗，根据疗效决定停药时机，通常情况下，患者低血钾的症状会在补充地塞米松1～2周后得到纠正，而高血压症状的缓解情况则与其病程长短密切相关，若患者血压升高时间较长，已造成动脉硬化，治疗后血压可能无法完全恢复正常，仍需辅以降压药物治疗。需注意的是该类患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统长期处于抑制状态，故在过度利尿、排钠、保钾的作用下，应考虑到患者可能出现低血压、低血钠、高血钾等情况。治疗的另一方面在于合理的性别选择及维持。对于17α-羟化酶缺陷症患者，不论染色体核型如何，仍建议大部分患者维持女性的社会性别，外科手术治疗主要应用于染色体核型为46，XY患者，一方面该类患者常伴隐睾，目前研究已证实发育不良及隐睾发生肿瘤的危险比正常人高1～10倍，最好的治疗方法是进行外科手术切除；另一方面17α-羟化酶缺陷症男性假两性畸形患者阴道常呈盲端，一般不超过5cm，影响生活质量，需行阴道扩张术。此外，性激素替代治疗也是十分重要，除促进患者第二性征发育、维持患者社会性别，于性激素替代治疗还可改善脂代谢、骨代谢水平。此类患者一经诊断，多易合并心理问题，还应注意对其进行心理评估及治疗。建议对于该类患者应长期随访。内分泌科反复发作性低血糖病例分析专题报告本文讲述了一例女性患者反复发作性血糖">低血糖的病例，通过病例分析及后续讨论，希望对各位医生的临床工作有所帮助。病例患者女性，40岁，于入院前1个月，无明显诱因突发意识障碍，呼之不应，救护车送至医院测血糖1.93mmol/L，急查头颅CT未见出血及占位。静注高糖及静脉滴注葡萄糖后意识渐恢复。复查血糖22.94mmol/L，病情好转回家。第二天患者又出现相似症状发作，再次送至医院，测血糖1.59mmol/L，给与上述治疗后，意识恢复。为查明低血糖原因，收入院。入院后查糖化血红蛋白（HbA1c）5.2％，尿酸增高，空腹血糖2.0mmol/L，空腹胰岛素大于1000μU/ml，空腹C肽（C-P）32.95ng/ml。胰腺CT未见异常。垂体MRI未见明显异常。住院期间患者多次测血糖再2mmol/L，多发生在夜间和凌晨，口服50％葡萄糖后好转。患者为进一步明确低血糖原因转入天津医科大学总医院。患者发病以来，无明显心悸、大汗，无消瘦，无腹泻，无多饮、多食、多尿，无头痛、视物模糊及视野缺损。饮食睡眠可，二便正常。于8个月前因肺感染住院治疗期间发现肾功能不全，高血压，最高血压200/100mmHg。于本次住院前2月余因药物性肝损害口服硫普罗宁近1月余。否认糖尿病、冠心病、脑血管病史，否认肝炎、结核病史，无手术史，无食物、药物过敏史。【入院检查】一般检查：T36.8℃，P68次/分，R18次/分，BP125/70mmHg，身高158cm，体重50kg，BMI20.0kg/m^2，神清语明，查体合作，体位自主。腋毛、眉毛无脱落，左侧额部可见一块3cm*4cm皮下血肿，双眼睑周围可见瘀斑。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力，心率68次/分，律齐，未闻及杂音。其他体格检查无异常。实验室检查：HB107g/L，RBC3.28*10^12/L，WBC5.37*10^9/L，中性粒细胞60.2％，尿常规：蛋白±，余（-）。便常规正常。肝功能：总蛋白81g/L，白蛋白46g/L，谷丙转氨酶52U/L，谷草转氨酶50U/L，余正常。肾功能：肌酐300μmol/L，尿素（Urea）21.0mmol/L，尿酸551μmol/L。血脂：总胆固醇6.18mmol/L，甘油三酯（TG）3.12mmol/L。电解质正常。结核抗体阴性。24小时尿蛋白595.2mg，24小时微量白蛋白336.98mg。风湿免疫全项中ASO170U/ml，余均阴性。血沉34mm/h，胰岛素抗体阳性。ICA和GADA抗体阴性。糖链抗原19-9（CA19-9）168.10U/ml。甲状腺功能正常，甲状腺自身抗体阴性。肾上腺皮质功能正常。性腺功能正常。糖耐量和胰岛素释放试验：五段血糖（mmol/L）：2.12，6.96，10.54，10.33，2.31，0.68；五段对应的胰岛素（mU/L）：124.53，154.89，271.39，＞300，＞300，211.70；五段对应的C肽水平（ng/ml）：4.32，7.19，11.38，13.03，10.50，7.97。影像学检查：胸部CT未见明显异常。腹部超声：双肾弥漫性损害。腹部CT：肝胆胰脾未见异常。垂体MRI未见明显异常。病例分析患者主诉为反复发作性低血糖，因此问诊时要问清楚第一次低血糖发作时的状况，发作时间，当时患者处于何种状态，是否就诊，症状如何缓解，低血糖是否反复发作。如果能够测定患者胰岛素水平，尤其是低血糖发作时的胰岛素分泌情况（胰岛素依赖还是非胰岛素依赖的），对于寻找病因很有帮助。正常生理情况下，当血糖低于2.5mmol/L时，血胰岛素浓度应该小于6μU/ml（36pmol/L），C肽应小于0.2nmol/L（0.6ng/ml）。低血糖伴胰岛素水平升高常见于应用胰岛素和胰岛素促泌剂的糖尿病患者、自身免疫性低血糖、胰岛β细胞瘤等。低血糖不伴胰岛素水平升高常见于严重肝病，慢性肾功能不全，肾上腺皮质功能低下，饮酒，糖代谢遗传异常如糖原累积症，糖异生酶缺陷症等。空腹低血糖往往提示器质性低血糖，而餐前低血糖往往为反应性或功能性低血糖，患者在一个月内数次严重空腹低血糖发作，应为器质性低血糖。患者低血糖发作时胰岛素水平非常高，同时患者非糖尿病患者，亦没有应用胰岛素，而其抗胰岛素抗体阳性，葡萄糖耐量和胰岛素释放试验显示患者胰岛素水平显著增加。以上均提示患者可能存在胰岛素自身免疫综合征。患者肾上腺皮质功能，甲状腺功能和性腺功能正常，因此患者不存在升糖激素缺乏的情况。腹部检查未见异常，同时结合葡萄糖耐量和胰岛素释放试验结果暂时排除胰岛素瘤的可能。患者面部外伤是低血糖发作时因意识不清摔倒所致，所以患者发生严重低血糖时意识障碍明显，要注意防护以免其遭意外伤害。另外，患者存在慢性肾功能不全，氮质血症期，应注意保护肾功能。治疗方案甲泼尼龙40mg/d静脉滴注，14天后改为口服泼尼松30mg/d。同时给予降血压，活性维生素D对症治疗。停用一切可能导致产生胰岛素自身抗体的药物。通过肾上腺皮质激素治疗，患者的空腹血糖可以维持在正常水平且未发生低血糖，进一步验证了胰岛素自身免疫综合征的诊断。含巯基药物可能诱导胰岛素自身免疫综合征（IAS）胰岛素自身免疫综合征是导致器质性低血糖的原因之一，临床特点是高水平的免疫反应性胰岛素，胰岛素水平远高于胰岛素瘤患者，存在胰岛素自身抗体，空腹低血糖。该病各年龄段均可发病，以40岁以上多见，高峰年龄为60～69岁，20～29岁男女发病率比例为1：4，其余各年龄段男女发病率无差别。诊断为IAS的患者中大约有一半存在诱因，仔细询问病史往往发现患者多使用过含巯基的药物，且低血糖往往发生在用药后1～2个月。常见的含巯基的药物包括：抗甲状腺药物如甲巯咪唑，降压药物卡托普利，保肝药物谷胱甘肽和硫普罗宁，抗生素如亚胺培南、青霉胺和β-内酰胺酶类抗生素，以及内分泌科用于治疗糖尿病神经病变的药物а-硫辛酸等。目前认为含巯基的药物能还原胰岛素的双硫键使其裂解，使内源性胰岛素结构改变，导致某些自身抗原暴露，被特异性主要组织相容性复合物分子识别并触发特异性T细胞克隆增殖，导致胰岛素自身抗体（IAA）产生。此外，由药物诱导出现的IAS，并非一开始用药就出现低血糖，多于第二次甚至第三次应用后才出现低血糖。该患者入院前8个月因为迁延不愈的上呼吸道感染应用了多种抗生素，是否使用过含有巯基的抗生素不得而知，但其入院前2月余用过保肝药硫普罗宁，有可能是这个药物导致了胰岛素自身免疫综合征。参考资料：内分泌科垂体危象病例分析专题报告病例[1]：患者，女，41岁，因产后闭经，怕冷，乏力18年，昏迷7天入院。患者1999年分娩时大出血，产后一直未再有月经，伴怕冷、乏力、腋毛及阴毛脱落，无溢乳，无异常色素沉着，无多饮多尿。当时诊断为“腺垂体功能减退症”，曾间断服用“泼尼松”治疗，未定期复查，也未坚持服药。约2周前因感冒后出现咳嗽、流涕、唇周疱疹，伴发热，在当地医院予以“青霉素”治疗，症状稍有好转。7天前被家人发现昏迷在家中，神志不清，遂急诊送入当地医院，查血糖1.9mmol/L，血纳118mmol/L，诊断为“垂体功能不全，席汉综合征”，予以“泼尼松、优甲乐”及纠正低血糖等对症治疗后患者可自行睁眼，但仍不能言语，四肢不能活动，稍有咳嗽，无痰，无呕吐及腹泻，为求进一步治疗，收入我院。既往有“消化性溃疡”病史2年。查体：T36.5°C，P65次/分，R20次/分，BP120/70mmHg，神志不清，被动体位，查体不合作，皮肤巩膜无黄染，无出血点及瘀斑，腋毛及阴毛脱落，浅表淋巴结未触及肿大，颈部有抵抗，甲状腺不大，双肺呼吸音稍粗，未闻及干、湿性啰音，心脏听诊无异常，腹部(―)，双下肢轻度浮肿，肌张力正常，肌力检查不合作，右侧巴氏征阳性，左侧巴氏征可疑阳性，克氏征阳性。实验室检查：甲状腺功能三项示FT3

2.15pmol/L，FT4

7.65pmol/L（降低）TSH1.26μU/ml，FSH6.44mIU/ml，LH2.8mIU/ml，T0.02ng/ml,E2＜5.0pg/ml，P＜0.03ng/ml，PRL0.48ng/ml，F28.03μg/dl，ACTH＜0.22pmol/L。血常规示WBC13.2×109/L，RBC3.31×1012/L，Hb105g/L，N0.85，L0.132。尿常规示酮体（±），潜血（3+），红细胞1+/HP。肝功能、电解质、肾功能、血脂均未见明显异常，脑脊液检查未见异常。MRI显示①颅脑MRI未见明显异常；②空泡蝶鞍？诊断：席汉综合征，垂体危象，代谢性脑病（低血糖所致），肺部感染。治疗上予以糖皮质激素，甲状腺素替代治疗，抗感染，护胃，醒脑，营养神经，改善微循环。激素用量：先予静脉滴注氢化可的100mg，2次/天，6天后达渐减量，18天后改为口服泼尼松5mg，2次/天，左甲状腺素片则由每日25μg，逐渐加至50μg。患者症状逐渐好转，四肢能稍活动，能发简单的词，嘱患者回家坚持服药并继续康复训练。垂体危象是在腺垂体功能减退的基础上因各种诱因引起肾上腺皮质和甲状腺功能的进一步衰竭而出现的内科急重症，其临床表现复杂，可表现为循环衰竭型、低血糖型、高热型、混合型、低温型、水中毒型[2]，易被误诊为单纯低血钠、低血糖、低血压等，而仅仅补液、升血压、补钠、补充葡萄糖液等治疗，多疗效欠佳甚至贻误治疗时机。病例分析本例患者18年前有产后大出血病史，产后闭经，无乳，逐渐出现怕冷，乏力等症状，查体体毛稀疏，结合患者的激素水平化验结果，可明确诊断为垂体功能不全，席汉综合征。患者曾诊断过“腺垂体功能减退症”，但未坚持正规系统的激素替代治疗，在发生病毒感染后没有及时增加糖皮质激素剂量而出现昏迷、低血糖、低血钠，考虑为低血糖型垂体危象，感染和停药是其诱因。患者在当地经补充激素及纠正低血糖的治疗后神志仍未恢复，考虑为低血糖时间过长对脑细胞的损害导致的代谢性脑病。另外，患者昏迷后没有按垂体危象来进行激素治疗，这对低血糖、低血钠的纠正和脑细胞功能的恢复也有影响。造成垂体危象的原因1.垂体危象的临床表现复杂