肝门脉高压学习材料

PAGEPAGE143第一章门静脉高压症的病因与发病机制第一节门静脉高压症发生机制研究进展消化内科吴金明门静脉高压症（portalhypertesion;PHT）是临床常见的综合病征。正常门静脉压力一般为5-10mmHg，如果禁食平卧时门静脉压力大于11mmHg或肝静脉压力梯度超过5mmHg即可认为存在门静脉高压。如果脾内压大于15mmHg，亦可确定存在门静脉高压。长期以来，关于PHT的发生机制，由于研究年代不同，先后提出两种不同学说，即“后向血流”学说和“前向血流”学说。本文对以上发生机制作一综述。一、“后向血流”学说——门静脉阻力增加。1945年Whipple首先提出“后向血流”学说认为：门静脉压力（Ppv）的主要决定因素是门脉血管阻力（Rpv），门脉高压的形成是由于Rpv增加的结果，导致门脉系统被动充血。门脉血流所受到血管高阻力可发生在肝前（门静脉主干及其属支）、肝后（肝静脉及下腔静脉），但最主要和常见的是发生在肝内。各种急慢性肝病时，无论其病因和发病机制如何，不管其组织结构和功能发生什么变化，共同的基本病理特征之一是肝脏血液循环障碍，且其严重程度和持续时间往往决定病情的发生和发展。（一）肝内血液循环障碍1．肝内血管间隙缩小：从急性肝炎到肝硬化，随着病情发展，肝静脉压力梯度（HVPG）逐渐上升，在组织学可以检出肝硬化之前，门脉高压就已经存在。研究证实，急性肝炎时，的高低与肝窦塌陷面积和胶原纤维密度呈显著正相关；慢性活动性肝炎和肝硬化时，HVPG升高与肝细胞体积增大呈显著正相关；Orrago等发现酒精性肝硬化患者的肝内压与Disse间隙胶原含量呈极显著相关。上述研究表明，Disse间隙胶原化和肝细胞体积增大，是造成肝内血管间隙缩小的主要原因。2．肝窦毛细血管化：正常情况下，肝窦内皮是一种无基底膜的多孔结构，肝窦与肝细胞之间仅仅相隔一个无结构的Disse间隙。因而，肝窦血管阻力极低，物质交换十分方便。各种肝损害时，由于转化生长因子（TGF1）等胶原刺激因子的作用，Disse间隙中的贮脂细胞转变为纤维母细胞，后者分泌大量胶原蛋白沉积于此，致Disse间隙胶原化；同时，胶原亦沉积于血管内皮，形成基底膜，封闭内皮小孔，使内皮去窗孔化，从而使肝窦毛细血管化。两者一方面显著增加肝内血管阻力，导致门脉高压，另一方面在肝窦和肝细胞之间形成弥散滤过屏障，妨碍物质交换。3．肝内血液分流：血管铸型研究见肝硬化时肝内血管形态广泛畸变。此时，再生结节内的血液供应主要来自内静脉，而不是肝动脉。在纤维间隔和再生结节内，各种血管可出现多种吻合，其中主要是肝动脉-门静脉和门静脉-肝静脉分流。肝内血液分流可对门静脉高压产生两方面的影响：吻合支本身即可增加肝内血管阻力，更重要的是减少灌注肝细胞的血流量，加重肝细胞的损害而升高Rpv。4．肝内流出道梗阻：在早期研究中，一般认为Rpv的增加是肝后性的，是由于再生结节压迫肝静脉小支所致。现在认为，血流阻力增加的主要部位是肝窦。研究表明：小结节肝硬化时Ppv和肝静脉锲压(WHVP)相等,梗阻部位在肝窦。而在大结节性肝硬化，往往Ppv大于WHVP，提示有窦后因素参与Rpv的升高。在胆管结扎肝硬化犬的肝血管铸型研究中发现，动物肝脏不仅门静脉有大量迂曲扩张及分流形成，而且肝静脉也可见到类似变化。也有研究证实，心源性肝硬化全部有肝内血栓形成，其他类型肝硬化也存在肝静脉广泛血栓形成。由此可见，肝硬化时由于炎症、再生结节和纤维化等所致血管床畸形及受压，产生门静脉和肝静脉分支血栓性阻塞和引起肝内流出道梗阻，对升高门静脉阻力亦起了重要作用。５．肝内血管收缩：（１）循环及肝内缩血管物质水平升高：肝硬化动物及患者循环血中缩血管物质水平显著升高均可引起肝内血管收缩。具有强烈缩血管活性的则在肝静脉内水平显著升高，且与肝静脉压力梯度呈显著正相关；肝硬化时肝外组织（肺、肾、主动脉）ET-1水平和ET-1mRNA表达与对照组相似，肝细胞内ET-1水平和ET-1mRNA表达却显著提高，尤其是肝内贮脂细胞和肝窦内皮细胞上常有ET-1mRNA的过度表达。ET-1的主要结合部位位于贮脂细胞、肝窦内皮细胞、门静脉和中央静脉的内皮细胞。由此可见，肝内高水平的ET-1可以引起肌成纤维细胞、肝窦、门静脉及中央静脉的收缩，造成肝内血液循环障碍。（２）肌成纤维细胞增生：肌成纤维细胞的形态结构介于平滑肌和成纤维细胞之间，由活化的贮脂细胞转化而来，具有平滑肌细胞的特性。急慢性肝损害时，被激活的单核巨噬细胞等合成及分泌大量TGF1,后者激活贮脂细胞，使之转化为肌成纤维细胞，并自分泌大量TGF1,使其周而复始地活化及增殖。因而，在肝硬化时，可见肌成纤维细胞在Disse间隙（肝窦周围）、门管区及综末肝静脉（THV）周围大量增殖。研究表明，活化的贮脂细胞是ET-1合成的主要部位，ET-1又对贮脂细胞发挥多种作用，如致有丝分裂、激活丝裂原、激活蛋白激酶，迅速增加与可逆性细胞收缩耦联的细胞内Ca2+水平等。由此可见，活化的贮脂细胞以自分泌和旁分泌形式作用于肌成纤维细胞，使之增殖、收缩，压迫肝窦、门静脉及中央静脉，增加肝内血管阻力，加重肝内血液循环障碍。与此同时，ET-1还促进Kupffer细胞合成及释放血小板活化因子，后者可活化多形核白细胞，使之与血管内皮黏附，并诱导血小板凝集、增加TXA2的释放，增加血液凝固性，形成微血栓，加重肝脏微循环障碍。上述血循环与肝内肾上腺素能协同剂和ET-1效能升高、活化贮脂细胞转化而来的肌成纤维细胞增殖等，是肝内血管阻力增加的非器质性因素，亦即是功能性因素，能被相应的药物所逆转，为临床应用药物治疗门脉高压，提供了病理生理基础。（二）门－体侧支循环开放门－体侧支循环开放是门脉压力梯度升高及其血流量增加的一种代偿机制。用放射微球法测定部分门脉结扎大鼠PHT模型发现，门－体侧支分流量高达９０％。如此大量的分流，理应使门脉压力梯度降低，但实际并非如此，诚如Ohnishi等对肝硬化自发性门体分流与门脉压力的相关关系研究表明，门体分流不仅未能缓解门脉压力，而且可增加门脉血管（包括侧支分流血管）阻力，促使门脉压力升高。原因是这些血管有如此丰富的平滑肌，门脉血液中缩血管物质如去甲肾上腺素、５－羟色胺和组织胺等，通过平滑肌细胞肾上腺素能受体或５－羟色胺S2受体介导，引起门静脉和侧支分流血管阻力增加。门体侧支循环开放最具临床意义的是食管胃底曲张静脉破裂出血，另一重要病理生理意义是代谢物质逃避肝脏首次通过作用（FPE），致许多高摄取物泛溢至全身，引起各种代谢失常及血流动力学改变。（三）门脉系统血管动脉化资料报道，门脉高压的门静脉管壁增厚，尤以肌层和外膜为著，呈现动脉化。新近，有学者证实，部分结扎门静脉增加门静脉穿壁压之后７天，即可见管壁和细胞的横断面积增加，结构蛋白（中间丝）增多，平滑肌数目及其收缩力增加两倍。有人还观察到肥厚的门静脉平滑肌对去甲肾上腺素等的收缩反应加强。因此门静脉的动脉化可能通过顺应性下降和收缩力加强而增加Ppv。（四）肝外门脉系统血栓形成肝硬化时肝外门脉系统无原发性疾病，但可继发门脉血栓形成。在肝硬化患者中，门脉血栓发生率为0.6%，而在门脉血栓形成患者中，约1/4患者有肝硬化。肝硬化并发门脉血栓形成机制与门脉血流状态的改变有关。肝硬化时，由于窦性及窦后性梗阻，致使门脉系统两端的压力差缩小，门脉血流缓慢或淤滞，成为门脉血栓形成的重要条件。最近研究发现，组织因子途径抑制物（tissuefactorpathwayinhibitor;TFPI）是一种与脂蛋白相关的凝血抑制物，为天然的抗凝物质，能抑制血浆因子与内皮下组织因子形成复合物，阻断纤维蛋白多聚体形成。Oksuzogulu等研究证实，失代偿期肝硬化者血清TFPI含量降低，与门脉血栓形成有关。二、“前向血流”学说——门脉血流量增加与高动力循环1983年Wittle等提出“前向血流”学说，该学说认为PHT的始动因子是Rpv增加，随后门静脉侧支循环形成，Ppv下降，门脉高压暂时得以减轻，但接着肠系膜血管高动力循环及内脏主动充血,导致门静脉血流量(Qpv)增加，决定了PHT的持续存在。外周动脉扩张是高动力循环出现的主要原因，血浆容量增加亦为高动力循环产生的必备条件。由门脉结扎大鼠研究发现，在门脉高压形成的24小时内即可出现外周血管扩张，此时并无高动力循环表现，第2天开始出现血浆容量增加，第4天达高峰，心脏指数（CI）及局部脏器血流量增加，与血浆容量扩张相平行，直至CI显著增高，出现高动力循环。经近几年各方研究资料证实，产生肝硬化外周动脉扩张、形成全身高动力循环状态并维持门脉高压持续存在的病理生理机制有：体循环扩血管物质增加在外周动脉扩张产生机制中，以各种内皮依赖性和不依赖性的内源性扩血管物质增加被认为是最主要的因素。扩血管物质浓度增加是由于产生过多、肝功能损害代谢减少或门体分流所致。扩血管物质增加使外周及内脏三级小动脉舒张，阻力降低，动静脉分流，有效动脉血容量不足，激活神经液递加压系统与水钠潴留，血浆容量代偿性扩张，回心血量及心输出量增加，内脏主动充血，由此引起高动力性体循环和高动力性内脏循环。常见和重要的扩血管物质有一氧化氮、胰高糖素、前列环素、降钙素基因相关肽、氨基丁酸、血管活性肠肽、胆汁酸、血小板活化因子、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6及内毒素等。外周血管对缩血管物质敏感性降低肝硬化门脉高压时由于神经液递加压系统的激活，使血中缩血管物质水平升高，但仍表现为外周血管扩张，说明血管存在着对收缩血管物质的反应性下降，此亦为外周动脉扩张的重要原因，上述变化被整体及离体研究所证实。由四氯化碳及胆管结扎致鼠及狗肝硬化模型中，动脉对血管紧张素、去甲肾上腺素、5-羟色胺、苯肾上腺素、ET等反应性均下降。对于肝硬化门脉高压发生血管低反应性的原因，曾有人提出血管收缩剂作用的受体下调为主要因素，但研究发现受体的数目及亲和力均无异常。Moreau和Lebrec提出，肝硬化低敏感性与Ca2+于低反应状态有关，认为受体后异常为重要原因。使用L--型Ca2+开放剂增加血管Ca2+，可使肝硬化对血管收缩剂反应恢复正常。说明血管对一些缩血管物质的低反应性可能与这些物质引起Ca2+增加受限有关。由于血管收缩剂作用的受体均是蛋白相关受体，而受体功能又无异常，所以肝硬化缩血管物质导致的Ca2+受限是G蛋白依赖性传导通路受损所致，而后者与血管扩张物质NO、胰高糖素、PGI2及CGRP等产生增加有关。肝细胞功能减退与门体分流有几项研究均发现肝细胞功能下降与高动力循环有关。有研究显示，Child-PughA级肝硬化患者，其心输出量显著低于级及级，相反级的显著高于级及级者。此外Child-Pugh计分与心输出量呈显著正相关，与SVR呈负相关。还发现有腹水者的高动力循环状态较无腹水者更明显。认为肝功能变化与高动力循环之间存在着密切的关系。其它研究还发现高动力循环与吲哚氰绿（ICG）试验测定的功能性肝细胞数目有关。肝功能减退引起高动力循环的原因为，随肝功能恶化，扩血管物质代谢下降，内毒素血症更明显，刺激产生的NO、TNF、IL-6等越来越多，引起愈发明显的外周动脉扩展。肝移植术为研究肝功能与高动力循环之间的关系提供了良好的研究对象，因为手术后肝功能恢复正常。但几项研究结果迥异。Henderson等研究结果为，23个原位肝移植术1~2年后，尽管肝功能良好，但高心输出量状态仍然存在。Hadengue等发现17例肝移植术后15~500天，CI呈持续增加状态。但亦有发现术后CI下降、SVR增加即高动力循环状态得以改善的报道。有研究发现门体分流术后心输出量进一步增加，SVR更加下降，这是由于门体分流可使一些扩血管物质经分流绕过肝脏，未经代谢即入体循环，在血中浓度增加，引起高动力循环。但晚近的研究显示，胆管结扎致肝硬化大鼠行门体分流手术（端侧及侧侧吻合）未能加重高动力循环状态。这些结果不同的原因尚不清楚。现认为高动力循环是由许多原因造成的。实质性肝病引起的肝细胞功能减退，门体、门肺分流等均可引起血管活性物质的增加，导致内脏及全身血液循环紊乱。所以，实质性肝病、单纯的门体分流均可导致高动力循环出现，肝移植后高动力循环仍持续存在的原因可能是术后仍存在门体侧支循环的缘故。高血容量前已述及，肝硬化失代偿期以体循环扩血管物质增加为其首，动脉有效血容量充盈不足与钠、水潴留继其后，最终血容量扩张及高动力循环形成。研究表明，高血容量与门脉高压相关，从门脉通过食管胃静脉分流入体循环雪流量增加，是静脉曲张形成和不断扩展的重要因素；低钠饮食或摄入利尿剂（螺内酯）可减轻或逆转高血容量，使门脉压力下降。通道开放正常生理状态下，细胞内K+浓度明显高于细胞外，这种浓度差异利于K+外流，但只有位于细胞膜上的K+通道开放时才能发生。K+通道包括三种，即ATP敏感性K+通道（K+-ATP）、延迟性整流器K+通道、Ca2+性K+通道。K+通道开放可使血管平滑肌处于舒张状态，这是因为K+通道开放后，K+外流增加引起细胞膜超极化，导致L-型Ca2+关闭,使血管平滑肌细胞Ca2+下降，血管扩张。有研究发现，肝硬化时通道的开放与外周动脉扩张有关。给肝硬化大鼠输注K-ATP通道阻滞剂格列本脲（Glibenclamide，优降糖），较小剂量即可明显增加血压及SVR，并降低CI及门脉血流量与门脉压力。K+通道开放激动剂Apikalim所致的肝硬化低血压反应较正常更不明显。先输入格列本脲，Apikalim引起肝硬化低血压反应与正常比较变化较小。而输入PGI2合成阻滞剂吲哚美辛，再输注格列本脲，则不能导致外周血管张力变化。提示在肝硬化基础状态下，由于K+-ATP通道处于开放状态，引起了外周动脉扩张，PGI2在肝硬化K+-ATP通道的开放中起一定作用。三、结语与展望在肝硬化高血压形成机制中，以全肝弥漫性病理损害持续存在，导致肝脏微血管功能单位破坏为起始，产生肝内血液循环障碍和门脉系阻性充血（后向血流）；待至肝内外门体分流建立，通过扩血管物质增多的介导和外周与内脏血管对内源性缩血管物质的低敏感性，始有内脏主动充血和高动力性循环（前向血流），此时不单门静脉阻力增加，门脉血流量亦增加。前者是门脉高压的启动基础，后者是门脉高压的结果，也是门脉高压持续存在的原因，两者在整个门脉高压形成过程中共同发挥作用。正常情况下，人体通过一系列调节机制使门脉阻力与门脉血流量保持一定乘积，以维持肝脏的有效灌注压，肝硬化由于肝内严重血液循环障碍、门体分流、肝细胞功能减退和集体各种调节机制紊乱，在门脉阻力增加时，门脉血流量无减少，门脉血流量增加时，门脉阻力亦无降低，后向血流可谓殊途同归，结果门脉压力持续升高，最终导致门脉高压相关性疾病和许多并发症相继出现。门脉血流的血管高阻力以窦性和窦后性梗阻为主，属不可逆性的病理改变，但椰油叫感神经张力和ET-1等功能性因素参与；内脏主动充血的高动力内脏循环，则主要有神经液递，旁分泌物质和炎性介质、细胞因子等介导。这种高阻力、高动力加上高血容量的“三高”病理生理改变，经实验和临床研究均可被药物逆转或减轻。1995年意大利召开第二届门脉高压国际会议纪要指出：药物治疗门脉高压作为一个重要治疗手段的局面，已得到人们的认可。1997年著名肝脏病学家S.Sherlock教授在第二届国际肝病学术会议报告亦指出，门脉高压的药物治疗取得进展，特别是Lebree发现普萘洛尔可降低门脉压力，堪称门脉高压治疗史上的里程碑。可以预计，在21世纪初叶，在世界范围内将会悄然兴起一个包括研究急、慢性肝病病因治疗、抗肝纤维化，门脉高压的药物治疗，以及与内净或介入联合治疗、非手术疗法与外科手术程序治疗的多学科、深层次研究场面。第二节门静脉高压症的病因与分类肝胆外科施红旗对门静脉高压的描述可追溯到17世纪，1883年意大利病理学家Banti提出PH原发于脾脏，此后，有人将这类原因不明的脾肿大使脾血流量增多所致的PH命名为Banti综合征（Banti’ssyndrom）。1902年Gilbert和Carnot首先使用PH这一名词，沿用至今已一个世纪。自20世纪60年代以来，对PH的研究取得了很大进步，但PH所致的消化道出血、腹水和肝性脑病等仍然是晚期肝病的主要死因。正常门静脉压力为1.18kPa~1.96kPa（12~20cmH2O）,平均值为1.76kPa（18cmH2O），门静脉高压时，压力大都增至2.9~4.9kPa（30~50cmH2O）,当门静脉压或肝静脉嵌塞压(WHVP)超过下腔静脉压0.67kPa;肝静脉压力梯度(HVPG)>0.67kPa提示门静脉高压。【病因和分类】PH病因很多，主要为各种原因引起的肝硬变，占80~90%。在我国、东南亚、南非等以肝炎后肝硬变为主，西方国家以酒精性肝硬变为主。酒精性肝病合并乙肝病毒感染时更易致肝硬变。Bass＆Sombry病因分类Ⅰ原发性血流量增多动脉-门静脉瘘（肝内、脾内、内脏），脾毛细血管瘤。Ⅱ原发性血流阻力增加A肝前性：门静脉血栓形成或海绵样变，脾静脉血栓形成。B肝内性（1）窦前性：血吸虫病※，结节病，骨髓增生性疾病，骨髓纤维化※，先天性肝纤维化，特发性PH，砷、硫唑嘌呤、氯乙烯等肝损害，早期原发性胆汁性肝硬变※，早期原发性肝硬变性胆管炎※。（2）窦性/混合性：慢性肝炎后肝硬变，酒精性肝硬变/肝炎，氨甲喋呤、vitA中毒，不完全间隔性纤维化，肝细胞结节再生性增生。（3）窦后性：静脉阻塞性疾病，肝静脉栓塞（Budd-Chiari综合征）。C肝后性：下腔静脉闭塞性疾病，缩窄性心包炎，三尖瓣功能不全，严重心衰。（※通常早期为窦前性，进一步发展成为窦性/混合性）儿童PH的少见原因：（1）静脉海绵样变：①门静脉血栓：最常见，占54%。与新生儿败血症、脐炎、脐静脉插管换血、腹腔感染及各种原因引起的血液粘稠度增高和高凝状态有关，也与其他可引起门静脉栓塞的疾病如癌栓、肿瘤压迫及门静脉手术有关。②门静脉先天异常。③门静脉血管瘤。（2）门脉性肝硬变。（3）先天性胆道闭锁致胆汁性肝硬变、门静脉高压，可能与病毒感染有关。（4）遗传代谢性疾病：先天性肝纤维化、Corali’s病、Byler病；糖代谢异常：糖元累积病、半乳糖血症、果糖不耐受等；脂代谢异常：主要是Gauncher病和Nimann-Pick病累及肝脏；蛋白质、氨基酸代谢异常：α1-抗胰蛋白酶缺乏、遗传性烙氨酸血症等；金属代谢病：Wilson病、血色素病等。成人PH的少见原因：（1）左侧PH（亦称局限性或区域性PH）：门静脉按功能分为脾胃区和肠系膜区，各种原因引起的单纯性脾静脉阻塞致门静脉脾胃区压力升高。病因以胰腺疾病为主，胰腺炎占65%，胰腺肿瘤占18%。其他原因有肝硬变、何杰金病、脾门结核、脐静脉插管、某些腹膜后疾病和某些手术后（如胃切除、门体分流术）、骨髓增生性疾病、胃溃疡、脾动脉瘤等。（2）Budd-Chiari综合征：是肝静脉、下腔静脉肝段血栓形成、纤维膜性狭窄、闭塞引起的肝静脉流出道阻塞。分为急性、亚急性和慢性三型。我国以妊娠、感染和下腔静脉蹼膜性梗阻多见；西方以骨髓增生性疾病、高凝状态、口服避孕药及肿瘤多见。（3）特发性门静脉高压症（Idiopathicportalhypertension,IPH）：日本称之IPH；印度称为非肝硬变性门静脉纤维化（Noncirhoticportalfibrosis,NCPF）；美国称为肝门静脉硬化症（Hepato-Portalsclerosis,HPS）；英国称为非硬化性PH（Non-Cirrhoticportalsclerosis,NCPH）；现仍有人主张沿用Banti’s综合征这一名词。病因不明，有认为与某些化学物质如砷、铜有关，也有认为与感染有关，感染后抗原（细菌或化学物质）入门静脉引起免疫复合物反应，导致门静脉一过性血栓形成，继而发生门静脉纤维化、狭窄或闭塞，使门静脉血流受阻，形成PH。PH的罕见病因：多房棘球绦虫、腹腔淋巴结结核累及肝门淋巴结引起肝静脉阻塞，形成PH；脾血管肉瘤，肝内、脾内动静脉瘘，引起PH；肾移植术后长期使用免疫抑制剂如硫唑嘌呤等引起IPH。【发病机制】据Ohm定律，△P=Q×R即门静脉压力=流入血流量×流出阻力。血流流出阻力增加多为始动因素，流入血流量增加对维护门静脉高压起重要作用。高阻力学说——后向性血流（“逆流”）学说（backwardflowtheory）：1928年McIndoe提出肝内纤维结缔组织增生，压迫肝内小静脉及肝窦，致使门静脉血流受阻，引起PH。门静脉血管阻力增加主要部位在肝的微循环（肝窦），同时侧支循环阻力对门静脉总阻力及压力增加亦有很大影响。Imanaga根据肝脏血液动力学的变化特点，将PH分成肝前、肝内窦前和窦后、肝后梗阻四种类型。Whipple等根据门静脉梗阻部位将PH分为肝内型和肝外型，并对PH的单纯机械梗阻所致“被动充血”（Congestion）的理论进一步加以说明，形成了PH的后向性机制（Backwardmechanism）。该学说是门体分流术的理论基础。临床上多数PH均伴有各种不同类型的肝硬变；实验结果也证明，单纯应用扩血管药物所致的门静脉压力升高不能持久，但在部分缩窄门静脉主干后，再辅以扩血管药物则能较持久地维持门静脉高压状态。说明肝脏结构紊乱所致的梗阻因素是造成PH的重要因素。高动力学说——前向性血流（“正流”）学说（forwardflowtheory）：50年代后对肝脏结构紊乱说产生了怀疑。黄萃庭等发现肝硬变病变程度和脾脏大小与门静脉压力并无明显关系；特发性PH并无肝硬变、血吸虫肝病以及肝外门静脉或肝静脉血栓形成，也无先天性肝纤维化等病理形态改变。慎哲夫提出肝、脾炎症继发脾充血导致脾内动静脉沟通，从而增加了门静脉系统的血流量，使门静脉压力增高。PH病人除了有脾动脉增粗、阻力下降、血流量增加、脾静脉血氧饱和度增高等内脏高血液动力学表现外，不少病人还有全身性高排低阻的血液动力学改变。Longmire在肝硬变病人的肝动脉内注射放射性碘标记的血浆蛋白后可立刻在门静脉内测到。Carter发现肝硬变时门静脉和肝静脉的血管称重分别减少25%和51%，而肝动脉却比正常人增加15%。这些事实均证明肝硬变时肝内存在动静脉短路及肝动脉血流量增加。近年来采用Dopple测量肝硬变病人的门静脉和脾静脉血流量均高于正常人。谭毓铨用Dopple观测了40例正常人和66例肝硬变PH病人的门静脉系统的血液动力学变化和心脏功能改变，结果表明肝硬变PH病人门静脉血流量较正常人平均增加64%，脾静脉血流量增加达156%，肠系膜上静脉血流量增加52.9%。各静脉直径均显著增粗、流速下降。PH病人的肝动脉血流量平均增加92%，脾动脉血流量增加160%，肠系膜上动脉血流量增加67%。同时还发现PH病人的心输出量较正常人平均增多17%，主动脉血流速度增加12.5%。说明PH病人有全身及内脏的血流高动力状态。应用放射性微球技术可准确测出门静脉回流系统各分支血流量、门静脉侧支分流量，结果表明门静脉流入总量增加，只不过约90%经侧支流入到体循环。说明内脏系统的高灌注及肝内外大量动静脉短路在PH形成中也起着重要作用。因此，有人提出了PH的“主动充血”（Hyperemia）理论，即所谓的“前向性机制”（Forwardmechanism）。其主要理论依据在于内脏动脉系统的高动力灌注势必增加门静脉血流量，而肝内外大量动静脉短路形成，更加使门静脉系统容量大幅度增加，从而导致PH。该学说是脾动脉结扎和脾切除术治疗PH的理论基础。还有人在该学说指导下提出了肝、脾、胃左动脉结扎术。心得安有显著拮抗内脏高动力循环的作用，能明显降低门静脉压力。递质代谢障碍说：Baker等观察到肝硬变病人随着临床症状好转，门静脉压力下降、食管静脉曲张减轻乃至消失。黄萃庭等发现肝硬变病人血清白蛋白浓度与门静脉压力之间存在负相关关系，说明肝功能与肝硬变时门静脉压力之间存在一定联系。肝病时肝内许多酶系统发生不同程度紊乱，引起体内一些“液递物质”（如递质、激素等）代谢紊乱，血液中过剩的液递物质可影响全身血液动力学的变化，特别是影响肝内外血管床或括约肌，导致门静脉系统血管容量和阻力的改变。他们测定了门静脉与外周血中组织胺、去甲肾上腺素、多巴胺、胰高糖素、五羟色胺、生长抑素、肠血管活性肽等，结果在PH病人血中组织胺浓度明显高于正常人，提出这可能是造成上消化道大出血的原因之一，并用抗H2受体药物防治PH并食管静脉曲张破裂出血病人，取得了满意疗效。杜如昱等发现肝硬变PH病人的多巴胺β羟化酶活性明显低于正常人，且内脏血中该酶活性低于外周血，说明PH病人多巴胺转化为去甲肾上腺素的代谢过程受阻，积聚的多巴胺替代部分正常神经介质去甲肾上腺素的作用，引起全身性血液动力学的变化，进而影响门静脉系的循环。动物实验表明，小剂量多巴胺可通过增加门静脉血流量使门静脉压力升高；大剂量多巴胺既可增加门静脉血流量，又可增加门静脉阻力，使门静脉阻力大幅度升高。Witte观察到在部分缩窄门静脉主干的基础上，同时静脉注射胰高糖素，可使门静脉压力大幅度上升、肠系膜上动脉血流量增加、阻力下降、肠系膜静脉血氧含量增加、动静脉氧差缩小。Macro和Sherwin等观察到肝硬变病人血液中胰高糖素水平升高，同时伴有高胰岛素和高C肽血症。此外，肝硬变时，肠血管活性肽、组织胺和五羟色胺等灭活大大减少，影响内脏血液循环血流量和阻力。还有实验证明，在门静脉阻塞时，小肠血管的交感神经张力降低，对儿茶酚胺及其他血管收缩剂的反应减弱，因而肠管充血。也有动物实验证明，肝硬变时水与钠盐的潴留也是造成高循环动力状态的因素，并强调限制水与钠盐的摄入以降低门静脉压。影响门静脉压的其他体液因素： 内皮素（Endothelin,ET）：主要由血管内皮细胞产生，具有强烈而持久的缩血管作用。张初民等发现肝硬变病人血浆ET水平与肝硬变病变程度呈正相关。用ET受体阻滞剂可降低门静脉压力。 一氧化氮（NitricOxide,NO）：由L-精氨酸通过NO合成酶（Nitricoxidesynthase,NOS）产生，是门静脉高压时的一种内脏高动力循环因子。用NO抑制剂可改善高动力循环状态。NOS有两种形式，内皮细胞和神经元内存在的结构型NOS，而诱导型NOS存在于多种细胞内。经诱导型NOS作用产生NO的量相对较高，其作用不受钙离子调节，但合成过程受酶水平的影响。结构型NOS受细胞内钙离子浓度调节且产生的NO量较少。 肿瘤坏死因子（Tumornecrosisfactor-α,TNF-α）及内毒素：周松等认为门静脉高压时，由于门体侧支循环的广泛形成，对TNF-α及内毒素的灭活降低，而内毒素是刺激TNF-α作用的最强物质。TNF-α可引起以高动力循环状态为特征的门静脉高压血液动力学紊乱。 5-羟色胺：与门静脉压力形成无关，但其受体拮抗剂可降低门静脉高压动物和人的门静脉压力。 前列环素：在门静脉高压的血循环改变中起重要作用。 一氧化碳（Carbonmonoxide,CO）：是血红素经血红素氧化酶作用后的副产品。CO通过抑制cGMP的产生而抵消NO的舒张效应，对门静脉高压的形成起促进作用。此外，白介素-8、白介素-6、血浆降钙素基因相关肽及一些肽类激素均可调节门静脉血流。门静脉高压形成的细胞学基础：（1）肝细胞：肝细胞可通过分泌胰岛素样生长因子及NOS调节NO的产生，从而调节血管舒缩。（2）Kupffer细胞：慢性肝病时肝脏Kupffer细胞防御功能减退，导致肠源性内毒素水平增加，同时还发现Kupffer细胞表达诱导型NOS，产生NO。（3）肝星状细胞（HSC）：肝窦周围HSC可调节肝窦血流，并影响肝血流阻力调节血流。作用于HSC的物质包括P物质、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、血栓素等。但内皮素（ET-1）的作用最明显。用ET受体阻滞剂可以抑制HSC收缩，降低门静脉压力。第二章门静脉高压症的血液动力学研究进展肝胆外科廖毅肝硬变门静脉高压症的始动因素是肝血管阻力增加,在疾病发展的过程中,由内脏血管扩张物质所致的门静脉系统血流量增加在维持和加重门静脉高压症中起重要作用。研究门静脉高压症的血流动力学变化对确定门静脉高压症的病因和发病机制、各种类型手术适应证的选择及其效果评价、估计预后等具有十分重要的意义。门静脉阻力增高和高血流动力循环是肝硬化门静脉高压症(portalhypertension,PHT)发生、发展的两个决定因素,前者是PHT形成的启动因素,而后者在PHT的维持和发展中起重要作用。以门静脉系统为主的全身血流动力学紊乱不但是PHT主要的病理生理变化,也是引起抑或影响PHT上消化道出血的重要因素，加强PHT血流动力学研究仍有着积极的意义。多普勒超声(DUS)、磁共振门静脉系血管成像(MRPVG)是最常用的血流动力学研究方法,有望取代有创的血管造影检查等。但MRPVG对血流方向的检测尚不够精确,因此血管动态造影、经动脉门静脉造影等检查在部分病人仍有应用价值。目前PHT血流动力学的研究重点主要在于明确病因,阐明PHT的发病机制,指导手术方式选择,预测发生食管静脉曲张破裂出血的可能并用来评估药物疗效等。肝脏接受肝动脉与门静脉双重血供,正常时肝脏的血流量约1500ml/min,或每千克肝组织每分钟约1000时,占心输出量的25%左右,其中肝动脉供血量占25%~30%,门静脉占70%~75%。正常门静脉血流量为1100ml/min,其中肠系膜上静脉为600ml/min,脾静脉为500ml/min。门静脉压力正常值为13~24cmH20。门静脉压力增加可导致门静脉与肝静脉或下腔静脉之间的压力梯度增加。由于妊娠或腹胀使门静脉压力和下腔静脉压力同时增加,而并不改变压力梯度,因此,应该用门静脉压力梯度来表示门静脉压力。一、门静脉高压症的血流动力学变化（一）门静脉高压症的全身血流动力学变化门静脉高压症时主要为全身和内脏的高血流动力状态。具体表现在,门静脉高压症患者大多发生全身血浆容量增加,左心肥厚,心脏扩大,心输出量增加,平均动脉压、周围血管总阻力下降。临床上,患者表现为肢体温暖,皮肤温度较正常人增高,肢体动静脉氧差缩小和血流量增加等。贫血为一独立因素影响门静脉高压症时的血管扩张程度。门静脉高压症时，全身性高排低阻的高动力状态，可因门静脉高压症巨脾所致的贫血而更加严重。据Cimm报告,门静脉高压症患者伴与不伴贫血(以由〈120g/L为标准〉时,其心输出量分别为(7.9士1.9)L/min、(7.1土2)L/min(P＜0.01)；平均动脉压为(82±11)mmHg、(94土13)mmHg(P＜0.0001)；外周血管总阻力为(838土235)dyn.s/cm5、(1102土356)dyn.s/cm5(P＜0.0001)。因此,贫血为一独立因素影响门静脉高压症时的血管扩张程度,在评价门静脉高压症的血流动力学变化时需考虑此因素，在门静脉高压症发病初期,由于动脉血管扩张,为了充填扩张的血管床,水钠滞留,全身血浆容量增加。并且,全身血浆容量增加先于心输出量的增加,且前者对心输出量的增加起允许作用。体位对血流动力学变化亦有影响,Iwao报道在直立位,尤其斜躺位时肠系膜上动脉血流量、心脏指数、血浆胰高血糖素水平明显升高,认为此现象是与剪切力影响局部血管活性物质变化有关。门静脉高压症时的全身血流动力学变化与体内一些物质的变化有关,其中一氧化氮(NO)、胰高血糖素等的作用已较明确。前列环素(PGI2)是否参与门静脉高压症时高血流动力学的发生尚未明确,Sitznmn等研究后认为PGI2在门静脉高压症时的升高与门静脉阻塞的程度和门静脉压力相关,并且在内脏血流动力学异常中起作用。但有的研究却提示PGI2并不是门静脉高压症高血流动力学的发病因子。PHT血流动力学的变化还与血管壁结构的改变和细胞色素P450依赖的花生四烯酸代谢产物如20-HETE等的变化相关。另外,近年来有较多研究证实,许多细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等参与门静脉高压症的高血流动力状态。TNF-α扩张血管作用是激活一氧化氮合酶(NOS)的结果,导致心输出量增加和外周血管阻力降低。Munoz报告,应用抗TNR-α抗体后可明显增加门静脉高压症大鼠的平均动脉压、内脏和外周血管阻力并降低心脏指数和门静脉血流量。肝硬变病人IL-6水平也常升高,其升高程度与肝硬变的严重性成比例,与TNF-α的升高也密切相关。IL-6水平升高可增加心输出量和降低外周血管阻力,提示它在肝硬变门静脉高压症的高血流动力循环中也起一定作用。（二）门静脉高压症时门静脉血流动力学变化在肝硬变门静脉高压症时,存在内脏高血流动力学状态,这是由于内脏血管阻力下降,内脏小动脉扩张,经内脏动脉流入门静脉系统的血流量(portalvenousinf1ow,PVI)增加的结果。但是由于门静脉的阻力增加,大量的侧支分流,门静脉的入肝血流量一定是减少的,肝动脉血流代偿性增加,但常不足以补偿门静脉血流的丧失,其结果总肝血流量(totalhepaticbloodfIow,THBF)减少。在少数肝硬变非常严重者,门静脉血完全不进入肝脏,而经侧支分流(完全性离肝血流),并且肝动脉流入肝脏的血液经门静脉逆流,门静脉成为流出道。1．肝硬化时肝脏微循环的改变正常肝脏微循环的最小结构和功能单位是肝腺泡,它由一小团肝实质细胞围绕一管道轴心组成,形态不规则。管道的轴心由一支门静脉终末血管及伴行的微动脉、胆小管、淋巴管和神经组成,腺泡直径约2mm,血液从轴心进人腺泡,而后流向外周终未小静脉即肝中央静脉。肝窦是一种特化的毛细血管,位于肝细胞板之间,宽7~15um,生理情况下伸缩可达10倍以上。它由单层扁平内皮细胞衬里,有许多小孔,肝窦没有基底膜,故通透性很高。肝窦内附着Kupffer细胞,它的舒缩可影响毛细血管血流。内皮细胞外周存在贮脂细胞(Ito细胞),其上有内皮素(ET)受体,它的功能活动可调节肝窦大小。由终末肝小动脉、门静脉、肝窦、肝小静脉组成的肝腺泡微循环单位(hepaticacinarmicrocirculataryunits,HAMU)可以是单个的腺泡或复合的HAMU。肝硬变时肝血管阻力增加的部位主要位于肝窦。当坏死的肝组织被清除后,在炎症因子的剌激下,纤维组织在原先坏死区围绕残存的肝腺泡增生,如此反复,可以在肝腺泡周围形成由纤维组织、毛细血管、小动脉支、门静脉、淋巴管和增生的假胆管组成的纤维血管膜,残存的腺泡再生即成为再生结节。随着病变的加重,纤维血管膜逐步扩展和增厚,通向肝实质的肝动脉和门静脉的小支逐渐受压迫、扭曲和闭塞,其正常的血流途径遭受破坏,结节内的肝细胞依靠纤维隔中来源于肝动脉的血管供血,因此,肝细胞缺乏富有营养物质的门静脉血,进一步影响肝细胞的代谢和再生。除此解剖因素外,ET在肝内阻力的变化中也起非常重要的作用；肝硬化时肝内NO合成减少，使肝内阻力增加。由于肝腺泡微循环结构破坏，伴随门静脉压力升高，通过肝细胞就建立起肝内病理性侧枝循环，包括门静脉-肝静脉分流、肝动脉-门静脉分流、肝动脉-肝静脉分流，使流经肝脏的血流量更加减少，门静脉的血流阻力更加增高。2．门静脉系统血流动力学改变肝硬变时肝内微循环的改变是造成门静脉血流动力学改变的基础。由于肝内血管阻力增加,导致门静脉压力增高;同时,全身和内脏的高血流动力循环,对门静脉压力增高的维持和加重起重要作用。门静脉压力增高,使得正常情况下闭合的门静脉系与体静脉系的交通支全部开放,导致上消化道出血等并发症的发生。（1）门静脉压力变化门静脉压力的变化是门静脉高压症时血流动力学最突出的表现，门静脉高压症时的主要病理变化,如食管胃底静脉曲张、脾大、腹水等均与门静脉压力升高密切相关。门静脉高压症时自由门静脉压(FPP)升高(大于24cmH20)，如FPP小于30cmH20一般很少发生食管胃底静脉曲张破裂出血。正常人肝静脉自由压(FHVP)与肝静脉模压(WHVP)相差不多，而在肝内窦后型门静脉高压症时WHVP可明显增高。因此术前测定FHVP及WHVP与FPP比较,可估计门静脉高压症的程度与梗阻部位。一般而言,正常人三个数据大致相等,即FHVP≈WHVP≈FPP；在肝前和(或)窦前梗阻型门静脉高压症时FHVP≈WHVP<FPP；而在肝内窦后梗阻型门静脉高压症时FHVP<WHVP≈FPP；在肝后型门静脉高压症时肝静脉压不能测得。近年来的研究提示这种肝硬变时肝血管阻力增加是由于肝血管阻力中的某些活性成分能被一些剌激所改变。这些可改变的成分包括：①围绕假小叶的纤维隔和终末血管中的肌纤维母细胞的收缩和舒张；②位于门静脉、肝动脉血管和肝窦的可收缩结构。肾上腺素能神经未梢同上述这些结构有密切关系。这些结构细胞的持续收缩使得肝脏对门静脉血流的阻力持续增加。根据实验所知,肝脏血管阻力能被血管扩张剂明显降低,与正常组比较,降低的程度在肝硬变组中更明显。这些新发现使我们对门静脉高压症的发病机制和药物治疗有了新的认识,药物治疗的方向可集中在降低部分可逆的门静脉阻力和改善内脏高动力循环状态上。（2）侧支血管阻力变化在重度门静脉高压症的患者，90%以上的门静脉血液可经侧支血管分流入体循环，但是门静脉压力仍高于正常,表明侧支血管的阻力虽低于门静脉的阻力，但仍高于正常水平。已有研究证明这些侧支血管具有丰富的平滑肌,在血管活性物质的作用下,其血管口径能产生明显的改变。5-羟色胺(5-HT)能提高正常实验动物的门静脉阻力，而门静脉高压症鼠显示对5-HT的过度收缩反应，应用5-HT受体阻滞剂能显著地降低门静脉压力而不影响全身的血流动力学和门静脉血流，提示肝前门体侧支血管阻力对门静脉压力的增高起重要作用。（3）侧支循环形成胃底与食管下端：在PTH时,门静脉血流经胃冠状静脉、胃短静脉通过食管静脉丛与奇静脉吻合形成门体侧支循环,血液由门静脉进入上腔静脉,并形成食管胃底静脉曲张。预防或治疗食管胃底静脉曲张破裂大出血是外科治疗门静脉高压症的主要任务,因此该侧支循环的临床意义最为重要。kotenko研究证实,食管曲张静脉内的血液主要来自胃左、右静脉,而胃底曲张静脉的血液主要来自胃短和胃后静脉。胃左静脉的离肝性血流随着门静脉压力的上升而增加,尤其在进食后加重,斜躺位更甚,可诱发上消化道出血,值得注意。胃左静脉离肝性血流的速度和量与食管胃底静脉曲张的程度有明显关系。而Lebrec等的研究表明,食管胃底静脉曲张破裂出血的危险性与门静脉压力无明显关系,而与曲张静脉的直径成正相关。Matsutani等的研究结果显示,所有正常对照者均为向肝血流,72%食管静脉曲张患者的胃左静脉为离肝血流。在早期轻度食管静脉曲张的患者,胃左静脉仍为向肝性血流,当门静脉压力大于25cmH20时95%的患者出现胃左静脉离肝性血流。但Hasumi等研究发现,在门静脉高压症伴食管胃底静脉曲张患者中,只有1/3具有离肝侧支循环血流,而具有向肝血流者达2/3。因此,曲张静脉内的血流除来源于离肝性门静脉血外,胃左动脉的高血流动力状态也起重要作用。通过对胃壁微循环的研究发现,胃上部的高血流动力循环由粘膜下动静脉交通增加所致,这已被认为是食管胃底静脉曲张的病因之一,故临床在治疗静脉曲张时既要处理离肝的侧支血流,又应该处理引起局部高血流动力状态的动脉血流。肛管和直肠下端：门静脉血流经直肠上静脉与直肠下静脉、肛管静脉的吻合丛,进入下腔静脉。过去认为门静脉高压症时可出现痔,但通过腔内多普勒超声,检查该处侧支血流的量及流速与门静脉高压症的程度及上消化道出血之间的关系,却未发现有明显意义。目前认为门静脉高压症时可以发生直肠静脉曲张(metalvames),但和痔的发生无直接关系。前腹壁：门静脉血流经脐旁静脉与腹上、腹下深静脉吻合,血流由门静脉分别进入上、下腔静脉。门静脉高压症时可出现腹壁及脐周静脉曲张即海蛇头征(caputmedusae)。在PTH时,如脐周静脉曲张成海蛇头状,或腹前壁有可见的静脉怒张及在脐部可听到响亮的静脉杂音,则称为克鲍综合征。1995年Sacerdotid报告约33%的门静脉高压症患者存在明显的脐旁静脉曲张,在ChildC级患者中尤多。门静脉血流速度(PBV)明显增快和门静脉血流量(PBF)明显增加,但有效的肝脏门静脉血灌注(PLP=PBF-脐旁静脉血流量)明显降低。因此,明显的脐旁静脉曲张往往提示严重的肝功能损害和重度的门静脉高压症。后腹膜处：在后腹膜处,有许多肠系膜上、下静脉分支与下腔静脉小分支吻合,即为Retzius静脉丛。肝脏裸区：在肝脏裸区,肝静脉的小支与膈静脉相交通(Sappey静脉)。二、血流动力学变化的临床意义临床上检测门静脉高压症患者血流动力学的各项参数，有助于研究其病因、发病机制、选择手术方式,并可预测手术效果及评价药物疗效等。（一）高血流动力学状态在门静脉高压症发病中的意义在正常肝脏,当门静脉血流量增加70%以上时才会引起门静脉压力明显升高。有实验表明,小剂量多巴胺和单独使用胰高血糖素时,门静脉血流量分别增加20%和71%,而门静脉压力仅升高8%和29%；但用大剂量多巴胺同时兴奋α受体和多巴胶受体使门静脉阻力和流量同时增加时,则门静脉压力升高51%。在部分缩窄门静脉后,门静脉压力由13cmH20上升至25cmH20,然后再加用膜高血糖素则门静脉压力可升至40cmH20以上。上述实验充分说明肝硬变门静脉高压症的始动因素是肝内阻力增加,其后发生的内脏和全身高动力循环在门静脉高压症的维持和发展中起重要作用。（二）血流动力学研究有助于明确病因间接门静脉造影(经腹腔动脉和肠系膜上动脉)以及脾-门静脉直接造影(经脾穿刺)可以明确门静脉高压症是由肝内阻塞或肝外门静脉主干、脾静脉阻塞(节段性门静脉高压症)所致。间接门静脉造影可发现肝内中等大小的门静脉分支减少,门静脉未梢支不规则并呈钝角且可突然中断,在肝脏表面下出现无血管区；而肝静脉嵌入造影肝静脉分支如呈垂柳状改变有助于特发性门静脉高压症的诊断。如同时测定WHVP和FHVP有助于推测肝内阻塞的部位是肝窦、窦前或窦后。如果有2支或3支肝静脉主干闭塞,结合下腔静脉造影和测压有助于Budd-Chiari综合征的诊断和分型。（三）血流动力学研究有助于选择术式肝脏血流动力学检测对门静脉高压症的术式选择具有重要意义。结果提示肝脏门静脉血灌注接近正常者,不宜施行分流性手术,因为肝脏不能耐受门静脉血的突然丧失而易发生肝功能衰竭。如果肝脏的门静脉血灌注中度减少或虽灌注很少,但肝动脉灌注代偿性增加较多者(大于100ml/min),通常分流手术后的术后过程平稳,并发症少,远期生存率高。在门静脉已成为流出道时,不能施行门腔静脉端侧分流术,否则肝窦压可急剧升高而加重肝功能损害和引起难治性腹水；不能施行肠系膜上、下腔静脉端侧分流术(MCS),否则会使内脏的门静脉压力急剧升高引起术后再出血，也不能施行选择性远端脾肾静脉分流术(DSRS),因为含肝营养因子的胰腺血液不能进入肝脏,而且术后加重了肠系膜上、门静脉的高压状态,使其与内脏区域迅速建立侧支,不符合DSRS的原理,丧失选择性降压的作用;也不宜行断流术,否则可使门静脉压力更显著地增高,易引起门静脉高压性胃病(PHG)和异位静脉曲张出血及顽固性腹水等。当门静脉已成为流出道遇时,应施行门腔静脉、肠腔静脉侧侧分流术或架桥手术、传统的脾肾静脉分流术、经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)以及肝移植术等。如果肝脏的门静脉血灌注很少,有粗大的门体侧支理血管而肝动脉血流代偿不明显时,断流手术不但可取得较好的止血效果,而且可增加门静脉向肝性血流,有助于改善肝功能。近年,脾切除、脾肾静脉分流加贲门周围血管离断的联合手术应用日渐增多,此手术适用于上述的各种肝脏血流动力学变化,包括存在向肝性和离肝性门静脉血流的所有患者。血流动力学研究与预防性手术：当前,对无出血病史的PHT病人是否应予预防性手术仍有争议。一方面,约30%～50%的病人死于食管胃底静脉曲张的首次破裂出血，另一方面,也有很多PTH病人虽然并发食管静脉曲张，但终身没有破裂出血。血流动力学研究有助于判断PTH并发出血的危险性，从而帮助决定病人是否需要行预防性手术。Escorsell等发现在用药物治疗后如果病人的HVPG比用药前下降≥20%者发生食管静脉曲张破裂出血的机会为6%，而HVPG降低20%以内的病人发生食管静脉曲张破裂出血的比例高达45%，因此对后一类病人宜考虑预防性手术。HVPG较高的病人,如果食管胃底静脉曲张粗大,内镜检查提示有发生出血可能者,可行预防性分流术。对脾肿大、脾功能亢进明显而HVPG增加较少,食管胃底静脉曲张较小的病人,可行预防性断流术。（四）门静脉高压症的不同手术方式对门静脉系统血流动力学的影响1．近端脾肾分流术前后血流动力学的改变：文献报道近端脾肾分流术能大幅度地降低PVF和FPP，缓解门静脉高压瘀血状态。张曙光认为近端脾肾分流术后门静脉血流速度变慢、内径变窄、PVF减少和FPP下降，而且还有门静脉血流离肝现象。脾切除损失了脾血流,，再将门静脉血流分流至体循环，使门静脉血流量进一步减少。尽管术后腹腔动脉血流增加起到部分代偿性，术后肝脏血供仍然受到很大影响，因而分流术后肝性脑病发生率高。2．脾动脉缩窄式远端脾肾分流术对血流动力学的改变：脾动脉缩窄式远端脾肾分流术（DSRS-SAC）术是一种由我们首先报道的改良远端脾肾分流术，它既保持了DSRS术之选择性区域减压的优点，能有效地治疗和预防食道胃底静脉曲张破裂再出血，又能通过脾动脉缩窄来解决DSRS术后脾亢无法改善的缺点。该术式原理是：一方面，通过脾动脉缩窄后脾血流量下降，减轻了脾动脉的高动力灌注，减少了血细胞的破坏，从而减轻了对网状内皮系统的刺激，限制脾增生；同时分流术后脾胃区静脉压力明显下降，术中即见脾淤血程度减轻，脾体积明显缩小，脾脏不再增大，使脾亢缓解。另一方面，脾动脉缩窄不像脾动脉结扎那样极易发生脾静脉血栓形成和脾肾静脉吻合口栓塞抑或脾梗塞而致手术失败，只要脾动脉缩窄程度得当，它就能保持一定的脾动脉灌注压和向脾血流灌注，以维持一定的脾静脉压力，保持适当的血流速度和血流量，从而防止了脾肾静脉吻合口栓塞而致消化道再出血或脾梗塞。DSRS-SAC术后门静脉系统压力显著下降，且脾胃区较肠系膜区静脉压下降更明显，PVD较术前明显变小，门静脉血流速度明显减慢，PVF较术前减少50%以上，彩超并显示门静脉能保持长期的向肝血流，以维持较好的肝功能，这些门静脉血流动力学的改变一直维持超过4年。同时，随访期内彩超显示虽然因脾动脉缩窄致入脾血流量明显减少，SVD也较术前缩小（二者之间相比差异有显著性），但是脾静脉又均能保持一定的血流速度和血流量，无脾静脉血栓形成，也无脾梗死。3．断流手术前后血流动力学的改变：贲门周围血管离断术仍是国内治疗门静脉高压症的主要方法。断流术后PVF和FPP的变化文献报道的不尽相同。有报道断流术后门静脉、肠系膜上静脉血流的检测结果与术前无差异,FPP较术前降低。断流术后的PVF和FPP仍维持在很高的水平，门静脉瘀血指数无变化和门静脉血栓形成的显著增多，均表明术后门静脉高压瘀血状态并无明显的改善。研究表明断流术后胃壁静脉压力明显升高，粘膜瘀血加重，门静脉高压性胃病及复发曲张静脉破裂出血的威胁依然存在。因此,断流术未能彻底解决门静脉系统的高压瘀血状态,这是术后再出血的主要原因。4．SRS+PCDV前后血流动力学的改变：分流加断流术的提出和应用已有二十年余,目前开展这种手术的仅为少数单位，临床疗效令人满意。刘瑾琨等研究显示，术后PVF减少62%,FPP下降31%,均达到正常水平。高德明等的研究结果表明PVF减少35%，FPP下降15%,术后PVF仍维持在正常高值，FPP保持一定的水平。张曙光的研究结果显示术后PVF减少(36±8)%，FPP下降(34±10)%，而肠系膜上静脉血流量、肝动脉血流量和肠系膜上动脉血流量均不增加，说明本术式能有效地缓解门静脉系统高动力循环。PVF和FPP术后仍为正常高值,并保持了门静脉血流的肝内灌注。术后脾静脉血流量降至正常高值和脾静脉血流保持通畅,表明脾肾分流能够发挥降低门静脉压和缓解门静脉瘀血的作用。经直线相关分析显示：SRS+PCDV术后FPP的下降与PVF的减少呈正相关。依据这种相关关系,通过监测PVF反映术后门静脉压力的变化，对观察患者的预后非常有利。SRS+PCDV既能适量降低PVF又能较彻底地止血；而传统的分流术或断流术均难以达到这一效果。无论是分流术还是断流术均难以克服术后既要保证良好的肝脏血供又要避免再出血的矛盾。SRS+PCDV组术后的PVF介于断流组与脾肾分流组之间。PVF的减少程度明显低于脾肾分流组，但仍为门静脉正常流量的高值。既可保持血流通畅，又限制了门静脉压和门静脉血流量的过度降低。SRS+PCDV术后的FPP为(14.8±2.8)mmHg，为正常上限,介于断流组与脾肾分流组之间,这是由于SRS的降压与PCDV的升压之间可能有相互补充的作用。因此,SRS+PCDV不仅能保证门静脉血流的肝内灌注,而且能缓解门静脉系统的高压瘀血状态。（五）血流动力学研究可评估手术效果及药物疗效术后多普勒超声(DUS)可检测吻合口是否通畅、是否存在向肝性门静脉血流、向肝性血流量和分流量各是多少以及脾-门静脉是否有血栓等。磁共振门静脉成像与DIJS比较,可更直观、清楚地显示门静脉系统的解剖影像。间接门静脉造影除具有磁共振门静脉成像的作用外,尚可大致估计向肝性门静脉血流量的多少等。通过上述血流动力学和解剖学研究,可大致评估手术对肝脏血流量和肝功能的影响,以及手术的近远期止血效果等。WHVP、mvp、肝静脉压力梯度(HVPG=WHVP-FHVP)等参数,可用于估计术前术后门静脉压力变化,估计降低门静脉压力药物的近远期效果。吴志勇认为血流动力学研究可准确评价手术效果。脾肾静脉分流后行间接门静脉造影发现，只要吻合口大小在0.8cm～1.2cm左右时仍有部分门静脉向肝血流；脾切除、脾肾静脉分流加断流的联合手术后仍有部分门静脉向肝血流，虽然门静脉血流量(PVF)较断流术组减少，但无统计学意义；肠系膜上静脉血流量与脾静脉血流量(离肝性)之和约等于PVF，提示联合手术不存在冠状静脉(CV)分流。联合手术组和断流术组FPP较术前分别减少(8.38±1.92)mmHg(28.09%±6.12%)和(4.40±1.67)mmHg(15.42%±5.74%)，即联合手术组的降压效果优于断流术组，二组间有非常显著性差异(P<0.01)。断流术FPP升高提示无论断流手术还是分流手术均可迫使原经侧支分流的部分门静脉血流向肝。术后二组病人MRA检查的结果表明,无论联合手术组还是断流手术组,PVF较术前减少，前者减少较后者多,但未达统计学显著性水平。这就是为什么联合手术后止血效果好而脑病率低的原因。同时,脾切除脾肾静脉分流加断的联合手术还可防止脾-门静脉血栓形成，对腹水有治疗作用，并可治疗术前已经存在的PHG，预防单纯断流术后可能发生的PHG，加之该术式的手术适应证较宽,能适用于各种血流动力学状态(部分向肝、部分离肝血流或完全性离肝血流)，应成为PHT合并食管胃底静脉曲张破裂出血的首选术式。故血流动力学检查对PHT的术式选择具有重要意义。血流动力研究可用于评估药物疗效。Veal等通过心输出量、脾肾分流血量等的测定以评估生长抑素类似物Vapreotide的短期和长期用药效果，发现短期用药能明显降低侧支循环的血流量，而长期用药则能降低心输出量、增加内脏血管阻力但不影响全身平均动脉血压。此外，通过对PHT血流动力学的研究发现，血管紧张素受体阻滞剂Losartan能有效地降低门静脉压力，预防上消化道出血。另外，为了探讨心得安预防第一次食管静脉曲张出血的作用，Groszmann等进行了多中心研究，观察短期和长期服用心得安后HPVG和心率变化，结果发现，对心得安有反应者，即心率减少25%，HVPG下降至12mmHg以下，可防止第一次出血。因此，血流动力学研究在评估药物疗效上很有价值。（六）血流动力学研究可预测食管静脉曲张破裂出血：Nevens等通过PHT血流动力学研究后发现，如肝静脉压力梯度(HPVG)>12mmHg或食管曲张静脉压力(VP)≥15.2mmHg，则发生食管静脉曲张破裂出血的危险较大。国内殷晓煜等研究发现，脾静脉高动力循环是门静脉血流量增加的主要来源，也是触发出血的危险因子，脾静脉/门静脉血流量比可望成为食管静脉曲张破裂出血的预测指标。Hino等利用彩色多普勒内镜超声研究胃左静脉的血流动力学变化，发现其与食管曲张静脉的出血关系密切，故如何通过PHT的血流动力学研究以预测食管静脉曲张出血对PHT手术时机的选择意义重大。（七）血流动力学研究有助于探寻新的治疗方法目前人们正试图寻找安全无毒或毒性低的NOS抑制物,以逆转全身和内脏高动力循环状态来降低门静脉压力,同时正在探索基因治疗的可能性。已知窦周Ito细胞上ET与NO的平衡调节对肝窦舒缩起关键作用，如将ecNOS基因导入肝内使其表达NO,则可以降低肝内阻力从而降低门静脉压力。已经证实一些内源性的血管活性物质和药物能显著地升高门体侧支血管的阻力,特别是后者,一些平时常被用来减少内脏血流量以降低门静脉压力的药物,如血管加压素、心得安、生长抑素等，由于其能增加门体侧支血管的阻力而影响了它们的作用。生长抑素为来源于神经外胚层组织的肽类激素,能抑制体内多种激素的释放,它通过改变内脏血流量而降低门静脉压力。近年来，临床使用生长抑素治疗门静脉高压症食管胃底曲张静脉破裂大出血取得较好效果，从周围静脉滴注生长抑素能够使门静脉压力下降0.35～0.37kPa，说明连续静点生长抑素可以得到持续的降压效果，而对动脉血压和心率没有明显影响,说明生长抑素较其它降低门静脉压力的药物副作用小，对全身血流动力学干扰较少,这些都为临床上应用生长抑素治疗门静脉高压症食管胃底静脉曲张破裂出血提供了理论依据。研究显示，使用生长抑素后门静脉直径略有缩小，截面积减小7.28%，但与用药前相比差异无显著意义，即生长抑素不能够直接收缩门静脉。生长抑素能使门静脉最大血流速率和最大血流量分别减少18.96%和19.72%，与用药前相比差异有显著意义。说明生长抑素降低门静脉压力的作用可能是通过降低门静脉血流速度,从而使门静脉血流量下降。三、血流动力学的测量方法（一）总肝血流量测定1．清除法Bradley等在1945年将此方法应用于人体，肝血流量测定的间接清除法基于Fick原理,此原理通过同时测定指示剂的清除指数(CI)和肝脏对指示剂的摄取率(ER)来评估肝脏血流量(HBF)。目前最常用的指示剂是吲哚氰绿(ICG)和半乳糖。ICG和半乳糖只被肝脏清除，但两者都不能在一次通过时被肝脏完全清除。仅从指示剂的清除来评估肝血流量,需假定指示剂只从肝脏清除,并且在一次通过时完全摄取,也就是必须假定在一次通过时ER是100%,而正常人ICG的ER值平均为65%，提示应用清除率时不用摄取率校正会低估35%的肝血流量。Henderson的研究中低剂量的半乳糖肝摄取比ICG更有效，但是半乳糖的ER变化60%~95%。因此,个体肝血流量的实际值取决于半乳糖ER值。清除率是对肝细胞清除指示剂能力的测定,依赖于细胞功能和血流量。不测定指示剂的肝摄取率,血流动力学因素引起的肝清除率变化不能与细胞活力障碍引起的变化相区别。因此Groszmann认为,在用清除技术测定肝血流量时应该测定摄取率。方法是从股动脉插管至主动脉取血样测定指示剂动脉血浓度，从股静脉插管至肝静脉取血样测定指示剂浓度。肝摄取率(ER)=(动脉血浓度一肝静脉血浓度)/动脉血浓度。清除指数从剂量和血浆浓度时间曲线下面积(area-undercurve，AUC)算得:剂量CICI=HBF=(HCT为血球压积)AUG,ER(1-HCT)在正常人清除法可能准确，但在肝病患者可能存在肝细胞摄取减少和标记物肝外清除,或在肝内肝外存在门体分流，门静脉血绕过肝细胞等，难以准确估计肝血流量。在这种情况下，清除技术作为肝功能试验较有价值。2．指示剂稀释法Reichman等于1958年最先应用指示剂稀释技术测量人的总肝血流量，方法是在肝动脉或门静脉内注射核素标记的、不能被肝脏清除的物质，如红细胞或血清白蛋白，测定肝静脉血样中浓度的变化,或者用外部检测器监测肝核素活性。肝动脉血流量即为肝总血流量和门静脉血流量之差。指示剂稀释技术由于肝内或肝外分流的存在,可高估真实流入肝组织的血流。（二）门静脉血流量测定1．多普勒超声(DUS)DUS测定血流量是基于脉冲多普勒对血管血流速度及B型超声扫描仪对血管横断面积的同时测定。血流速度为υ=C*f0*COSθ*fd/2。C是超声波在血中的速度(1500m/s)，fd是多普勒频移，f。是人射超声波频率,COSθ是多普勒声束与血流之间夹角的余弦值。在大多数装置，测得最大多普勒频移从而计算得最大速度,假设门静脉速度剖面分布是抛物面分布,计算公式为υ平均=0.57υmax。血管横断面积由B型超声扫描仪测得，假设门静脉的横断面为椭圆形，横断面积A=πab/4。a和b分别是血管横断面的长轴和短轴。血流量为血流平均速度和横断面积的乘积,即π×a(cm)×b(cm)Q（ml/min）=——————————*0.57υmax（cm/s）*604由于门静脉高压症常伴随侧支循环的开放,在计算门静脉血流量时应引起注意。门静脉的测定点在门静脉主干的中点,即在远离冠状静脉汇入点的肝侧,故经胃冠状静脉的分流不影响门静脉血流量的测定。而脐静脉从肝内门静脉左支分出,这部分分流影响门静脉血流量的测定。脐静脉恰在腹壁下走行,且行径相当直,用双功系统测定其血流量很容易且不受小肠气体的干扰。因此,在脐静脉再通的患者,门静脉入肝血流量为门静脉主干血流量减去脐静脉血流量。目前一般认为多普勒超声能精确地检测血流量,重复性亦较好。但这种方法亦有局限性,有以下几个主要误差来源:①超声束与血流间的夹角;②用最大速度推算平均速度;③血管横断面积的测量;④超声和组织的相互作用;⑤门静脉血流量的生理变化;⑤操作者依赖性等。2．磁共振血管成像(MR)MRA是用MR影像来描述血管及血管特征(包括解剖形态、流速、流量及方向等)的一种方法。MRA与传统血管造影相比,除可描述血管解剖以外,尚可反映流速、流量等功能状态,并且无需使用含腆造影剂,可任意平面成像,在一次检查中常规MR、MRCP、MRA等可同时进行。初期的MRA成像原理主要基于时间飞越(TOF)和相位对比(PC)法，近年来,三维动态对比增强MRA(3D-DCEMRA)的应用日趋广泛，其基本原理是通过注射顺磁造影剂来缩短血流的T1(纵向弛豫时间),从而与周围组织形成良好的对比,采用造影剂达到感兴趣血管的峰值信号,并以最大强度投影技术产生酷似传统血管造影的图像,明显优于TOF和PC法。其直观效果好，更为临床医师所熟悉，对了解门静脉系统干支口径、通畅性、侧支部位和大小以及肝脏血流灌注状态十分有用，并能很好地显示各血管间复杂的空间关系和相邻器官的解剖。常用的造影剂Gd-DTPA(轧·喷酸葡胶)安全可靠，可较大剂量使用，随着血池造影剂的出现，图像质量有望进一步提高。该技术在我院较普遍应用于PHT和肝移植中,可作为术前对病人的肝血管检查。3．放射性核素目前主要采用放射性核素99mTc进行肝动脉和门静脉血流定量测定，具有简便、准确等优点,采用经直肠门静脉放射性核素闪烁显像分析,可以评估门静脉循环的异常程度和动态变化,有时还可显示出一些患者门静脉侧支循环的部位。4．血管动态造影术在透视屏透视下,将5F导管经皮经肝插人门静脉右支至近肝门的门静脉主干,另一导管经此5F导管插入至脾静脉和肠系膜上静脉汇合处,缓慢注入腆化油滴,通过测定门静脉内腆化油滴的速度来测量门静脉血流速度。用B型超声扫描仪测得门静脉横断面积,血流量为血流速度和横断面积的乘积。腆化油的重力比血液大,油滴将受重力、管壁的摩擦力、液体的浮力和阻力的影响。Soult等观察到在速度小于2Ocm/s时,油滴速度和血流的实际速度间有很好的相关性。门静脉系统的血流速度在此范围内,故此方法能应用于测量人体门静脉血流量。因本法的创伤性和复杂性,临床应用受到限制。5．间接门静脉造影术间接门静脉造影术即经动脉门静脉造影术,采用Seldinger法行腹腔动脉和肠系膜上动脉造影,是研究门静脉高压症血流动力学的有效方法之一。值得注意的是:①门静脉高压症仅有腹水并非是造影的禁忌,而肝肾功能严重减退、凝血酶原时间低于正常50%者,则不宜作此检查;②门静脉高压症的门静脉显影时间较正常者延迟,其显影时间集中于开始注射后的第11~20秒,故术后复查,可按此时间摄片。Nordlinger根据肝内门静脉分支显现的多少,将门静脉血肝灌注分为4级。I级:良好，显示4级以上分支；Ⅱ级:较好,显示3级分支；Ⅲ级:尚可,显示1~2级分支；IV级:不良,无向肝血流,甚至门静脉主干也未显影。肝硬变时肝动脉常代偿性扩张,显示为动脉干、支增粗、伸长和末梢血管密度增加,肝硬变程度严重者,肝内动脉小分支可呈螺旋征和双轨征,后者为两小支动脉并非伸展至肝边缘部位。凡肝动脉增粗,末梢血管明显增多者,提示血流增加；凡肝动脉造影显示肝固有动脉不增粗,肝内分支过度弯曲,肝边缘部分血管密度过稀,以及肝影显著缩小,反映肝动脉代偿力低下,这类病人术后并发症多,死亡率高,不宜施行创伤大的复杂手术。该法可获得有关门静脉主干直径及其是否通畅,侧支的部位和范围,以及肝灌注状态等血流动力学信息,对指导手术方式的选择很有价值。术后造影可确定门体分流术的有效性、断流的彻底性,并可估计分流术和断流术对肝脏门静脉血灌注的影响,对于评价远期效果和探索新的手术方式具有积极意义。6．电磁流量计电磁流量计根据法拉第电磁感应原理,可以直接和连续测量门静脉、肝动脉血流量,对于评估单个血管血流量据报道是最精确和可重复的技术。此技术的不足之处是:①为了放置探头,需要相对广泛的血管分离；②肝内门体分流的存在使其对肝血流量的估计高于真实值；③只能用于剖腹手术时；④剖腹手术时由于麻醉剂对肝血流的影响,其结果与生理状态下有差别。（三）门静脉系统压力的测定1．非手术测压（1）经皮经肝门静脉穿剌测压：该方法应用较广,亦可同时作门静脉造影。严重凝血功能障碍和腹水病人禁用。（2）经脐静脉插管测压：经脐部解剖脐静脉,扩张后插管至门静脉左支,测量压力也可同时作门静脉造影。（3）多普勒超声测压：通过对门静脉流量及截面积的实时测定,经计算机处理,计算出压力,有望成为无创检查的首选方法。（4）食管静脉曲张压：经内镜放入压力传感器测压,仅适用于粗大的静脉曲张,测得压力与门静脉实际压力相近,在作硬化剂注射治疗时尚可直接穿剌静脉曲张测压。（5）肝静脉锲入压（WHVP）、肝静脉自由压(FHVP)与肝静脉压梯度(HVPG)，将可弯曲的、尖端有孔的导管经肘静脉或颈内静脉送至右心房、下腔静脉后插至肝静脉,如右心有病变时可经股静脉插管。当导管在肝静脉不能再进入时,可注入造影剂明确导管位置并可测压。正常人不超过5cmH20。在测得WHVP后将导管稍向后退,可测定FHVP。正常时FHVP稍低于WHVP，WHVP与FHVP之差为HVPG。HVPG不受腹水、妊娠、腹部肿块、呼吸等腹内压力增加的影响。肝硬变时,HVPG平均(24土9)cmH20,能较准确地反映门静脉压力的情况。如用球囊导管测压则更方便、准确,将导管插入肝静脉主干,球囊充气后测得的压力为WHVP,球囊放松后可测得FHVP。2．术中测压（1）FPP通常选用胃网膜右静脉穿刺或将导管经胃网膜右静脉置入门静脉测压,或门静脉主干直接穿剌测压,应用玻璃水柱法或经传感器显示结果。（2）肝侧门静脉闭锁压(HOPP)、脏侧门静脉闭锁压(SOPP)及最大灌注压(MPP)：夹闭门静脉主干,在近肝侧和脏侧测得的门静脉压力分别为HOPP和SOPP。MPP=SOPP-HOPP。HOPP正常值为5~15cmH20，门静脉高压症时达15~34cmH20；SOPP正常值为40~60cmH20，门静脉高压症时由于门体侧支分流,SOPP可下降至30~4OcmH20。MPP不依赖于门静脉血流,主要由一侧的肝动脉及肝静脉流出道阻力及另一侧的内脏动脉及其侧支循环阻力决定,故不能反映静脉血流真实的压力梯度。Wamn等通过血流动力学的研究,发现门腔分流术后的患者其预后很大程度上取决于分流术后肝血流量减少的程度,减少量大者预后较差。因此他们根据FPP、HOPP、SOPP及MPP等将门静脉高压症患者分为三期:I期,MPP＞13cmH20,少量血流经过侧支循环；Ⅱ期,MPP为5~13cmH20，中等量血流经过侧支循环；Ⅲ期,MPP