尼美舒利与肝肾毒性

20/25尼美舒利与肝肾毒性第一部分尼美舒利作用机制及代谢路径 2第二部分尼美舒利肝毒性发生机制 4第三部分尼美舒利肝毒性的临床表现 6第四部分尼美舒利肾毒性的发生机制 9第五部分尼美舒利肾毒性的临床表现 13第六部分尼美舒利肝肾毒性的高危人群 16第七部分尼美舒利肝肾毒性的预防措施 18第八部分尼美舒利肝肾毒性的处理原则 20

第一部分尼美舒利作用机制及代谢路径尼美舒利作用机制及代谢路径

作用机制

尼美舒利是一种非甾体抗炎药（NSAID），其作用机制主要涉及以下靶点：

*环氧化酶（COX）-2抑制剂：尼美舒利是COX-2的选择性抑制剂，它通过阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而抑制炎症反应。前列腺素是炎症中介物，在疼痛、发热和肿胀中发挥重要作用。

*一氧化氮（NO）合成抑制剂：尼美舒利抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，从而减少NO的产生。NO是一种血管舒张剂，参与炎症和疼痛过程。

*溶酶体稳定剂：尼美舒利通过稳定溶酶体膜，防止其破裂并释放溶酶体酶。溶酶体酶是细胞破坏性酶，参与炎症和组织损伤。

代谢路径

尼美舒利在体内经历广泛的代谢，主要途径包括：

肝脏代谢：

*氧化：尼美舒利主要在肝脏中代谢，通过细胞色素P450酶（特别是CYP2C9和CYP2D6）氧化。主要代谢物是4'-羟基尼美舒利，具有潜在的肝毒性。

*葡萄糖醛酸化：尼美舒利也可以与葡萄糖醛酸结合形成葡糖醛酸苷，然后经肾脏排出。葡萄糖醛酸化是尼美舒利排泄的主要途径。

*脱甲基化：尼美舒利的一个小部分在肝脏中脱甲基化，形成N-(4-甲氧基-2-硝基苯基)甘氨酸。

肠道代谢：

*水解：尼美舒利可以在肠道中水解，产生2-硝基-6-甲氧基苯胺（NMBA）和硫酸氢钠。NMBA具有潜在的肾毒性。

血浆代谢：

*脱碘：尼美舒利在血浆中可以脱碘，形成2,6-二甲氧基-4'-硝基苯甲酸。

排泄：

*肾脏排泄：尼美舒利及其代谢物主要通过肾脏以尿液形式排出。

*粪便排泄：一小部分尼美舒利及其代谢物通过粪便排出。

代谢动力学：

*尼美舒利的消除半衰期为3-5小时。

*口服后，尼美舒利在1-2小时内达到血浆峰浓度。

*尼美舒利的血浆蛋白结合率为99%。

*尼美舒利的生物利用度约为95%。

药代动力学参数：

|参数|值|

|||

|消除半衰期|3-5小时|

|血浆峰浓度时间|1-2小时|

|血浆蛋白结合率|99%|

|生物利用度|95%|

|主要代谢物|4'-羟基尼美舒利|

|排泄途径|肾脏（尿液）和粪便|第二部分尼美舒利肝毒性发生机制尼美舒利肝毒性发生机制

尼美舒利是一种非甾体抗炎药（NSAIDs），具有解热镇痛、抗炎作用。然而，它与严重的肝毒性有关，包括急性肝损伤、暴发性肝衰竭和死亡。尼美舒利的肝毒性机制复杂，涉及以下多个因素：

1.细胞色素P450代谢：

尼美舒利主要通过细胞色素P450酶代谢，特别是CYP2C9和CYP3A4。这些酶将尼美舒利代谢为多种活性代谢物，包括羟基尼美舒利和甲氧基尼美舒利。

2.过量活性代谢物生成：

在某些个体中，CYP2C9或CYP3A4活性增强，导致尼美舒利代谢加速，产生过量活性代谢物。这些代谢物具有高度亲电性，可与肝细胞中的关键蛋白质和核酸结合，导致细胞损伤。

3.氧化应激：

尼美舒利的代谢产物会产生活性氧，导致氧化应激。氧化应激会破坏细胞膜、蛋白质和核酸，导致细胞死亡。

4.线粒体损伤：

尼美舒利及其代谢物可诱导线粒体损伤，导致能量产生受损、活性氧产生增加和细胞凋亡。

5.免疫反应：

尼美舒利及其代谢物可能引起免疫反应，导致T细胞活化和细胞因子释放。这种免疫反应可进一步加剧肝损伤。

6.个体易感性：

对尼美舒利肝毒性的易感性因人而异。CYP2C9和CYP3A4基因多态性、谷胱甘肽转移酶（GST）活性降低、线粒体功能障碍等因素都可能增加个体的风险。

7.剂量和使用时间：

尼美舒利剂量过大或使用时间延长会增加肝毒性风险。

肝损伤的病理机制：

尼美舒利肝毒性可表现为以下病理变化：

*肝细胞肿胀和坏死

*肝窦扩张和窦状隙扩大

*胆汁淤积

*Kupffer细胞浸润

*纤维化和肝硬化

临床表现：

尼美舒利肝毒性的临床表现可从轻微转氨酶升高到暴发性肝衰竭。常见症状包括：

*恶心、呕吐

*腹痛、腹胀

*黄疸

*尿液颜色变深

*疲劳

*瘙痒

严重肝损伤时，患者可能出现肝性脑病、凝血功能障碍和腹水。

诊断和管理：

尼美舒利肝毒性的诊断基于患者病史、临床表现和实验室检查（转氨酶水平升高）。重要的是立即停用尼美舒利并进行密切监测。根据肝损伤的严重程度，治疗可能包括支持疗法、护肝药物和肝移植。第三部分尼美舒利肝毒性的临床表现关键词关键要点【肝功能异常】

1.尼美舒利肝毒性引起的肝功能异常主要表现为转氨酶升高，通常在服药后1-3周内出现，可伴随胆红素升高。

2.肝功能异常的严重程度与尼美舒利剂量和用药时间有关。轻度转氨酶升高通常可逆，但严重肝损伤，包括肝衰竭和死亡，也可能发生。

3.对于出现肝功能异常的患者，应立即停用尼美舒利并进行密切监测，必要时进行保肝治疗。

【肝衰竭】

尼美舒利肝毒性的临床表现

尼美舒利是一种非甾体抗炎药（NSAID），具有镇痛、消炎和退热作用。虽然它通常被认为是安全的，但它与肝毒性有关，在某些情况下可能是严重的，甚至致命。

肝毒性的发生率和风险因素

尼美舒利肝毒性的发生率相对较低，估计为每10万例使用1-6例，但个体患者的风险可能有所不同。某些风险因素会增加肝毒性的可能性，包括：

*高剂量或延长使用：肝毒性与高剂量或长期使用尼美舒利有关。

*既往肝病：患有既往肝病的患者对尼美舒利肝毒性的风险更高。

*合并用药：与其他肝毒性药物（例如对乙酰氨基酚）或增加肝酶水平的药物（例如地西泮）的联合用药会增加肝毒性的风险。

*年龄：老年患者对尼美舒利肝毒性的风险更高。

临床表现

尼美舒利肝毒性的临床表现可以从轻微到严重不等。常见症状包括：

*乏力

*恶心和呕吐

*腹痛

*厌食

*尿色深

*皮肤和巩膜黄疸

在某些情况下，尼美舒利肝毒性可能进展为更严重的肝损伤，称为药物性肝损伤（DILI）。DILI的症状可能包括：

*肝酶水平升高（ALT、AST和GGT）

*血清胆红素升高

*凝血功能障碍

*肝衰竭

严重尼美舒利肝毒性的表现

严重的尼美舒利肝毒性是一种罕见但危及生命的并发症。症状可能在开始使用尼美舒利后数天至数月内出现，并可能包括：

*闪电性肝衰竭：这是一种急性、进行性肝衰竭，会导致严重的黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病。

*肝肾综合征（HRS）：这是一种罕见的并发症，涉及肝和肾脏同时衰竭，导致体液潴留和低血压。

*死亡：如果不及时治疗，严重的尼美舒利肝毒性可能是致命的。

诊断

尼美舒利肝毒性的诊断基于病史、临床表现和实验室检查。肝酶（ALT、AST和GGT）和胆红素水平升高是肝毒性的标志。其他可能有助于诊断的检查包括：

*腹部超声：它可以检测肝脏肿大和胆汁淤积。

*肝活检：它可以提供肝损伤的组织学证据。

治疗

尼美舒利肝毒性的治疗包括：

*停用尼美舒利：这是治疗的关键第一步。

*支持治疗：这包括管理症状并纠正并发症，例如电解质失衡和凝血功能障碍。

*N-乙酰半胱氨酸(NAC)：它是一种抗氧化剂，可以保护肝细胞免受氧化损伤。

*肝移植：在严重的肝衰竭患者中，肝移植可能是挽救生命的措施。

预后

尼美舒利肝毒性的预后因个体患者而异。大多数患者在停用该药后肝功能恢复正常。然而，在某些情况下，肝损伤可能是严重的，甚至致命。

预防

预防尼美舒利肝毒性的关键措施包括：

*限制剂量和使用时间：避免高剂量或长期使用尼美舒利。

*监测肝功能：在长期使用尼美舒利或有肝病史的患者中，应定期监测肝功能。

*避免合并用药：应避免与其他肝毒性药物或增加肝酶水平的药物联合使用尼美舒利。

*及时就医：如果您在服用尼美舒利后出现任何肝毒性症状，请立即就医。第四部分尼美舒利肾毒性的发生机制尼美舒利的篇：药品说明书

*内容仅供参考，具体使用请遵医1*

通用名称：尼美舒利分散片

商品名：美洛昔康片、芬必得、英太青、安康信、美洛宁

成分：本品主要成份为尼美舒利。

适应症：18岁以上成人：用于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性2

用法用量：口服，本品应于饭后服用。

禁忌症：1.对尼美舒利过敏者禁用。

注意事项：1.严重心脏功能不全者禁用。

2.严重的肝功能不3

不良反应：1.消化系统反应：恶心、腹部不适、腹痛、腹4

药物相互作用：1.抗凝血药物：尼美舒利可能增强抗凝血药物的作用。

2.利尿剂：5

药理作用：尼美舒利为非选择性环氧合6

其他：1.本品为对症治疗药，不能7

2.服用本品8

3.孕妇及哺乳妇女禁用本9

4.儿童禁用本品。

批准文号：国药准字H20046043

生产企业：成都神威药业有限责任公司

包装：10mg*10片/盒

有效期：24个月

储存：密封，在阴凉干燥处10

尼美舒利与肝11

尼美舒利肝毒性机制

尼美舒利是一种非选择性环氧合12

1.抑制线粒体功能

尼美舒利可通过抑制线粒体呼吸链中复合物I和复合物III的活性，导致线粒体功能障碍和ATP合成减少。这13

2.诱导氧化应激

尼美舒利可通过促进活性氧（ROS）的产生，导致氧化应激。ROS的积累可损害细胞膜、蛋白质和DNA，加重肝细胞损伤。14

3.影响谷光甘15

谷光甘16

4.抑制胆汁酸转运

尼美舒利可抑制肝细胞中胆汁酸转运蛋白的活性，导致胆汁酸在肝内蓄积。胆汁酸的毒性作用可加重肝细胞损伤和胆汁17

5.遗传易感性

研究表明，某些人群对尼美舒利肝毒性的易感性较高。例如，携带某些HLA等位基因的人群，或具有影响线粒体功能的遗传变异的人群，更容易出现尼美舒利导致的肝损伤。18

6.其他机制

除了上述机制外，尼美舒利还可能通过其他机制诱导肝毒性，例如影响细胞骨架、激活炎症反应和诱导细胞死亡。19

尼美舒利篇：尼美舒利与肝毒性

尼美舒利

1.简介

尼美舒利是一种非选择性环氧合20

2.机理

尼美舒利发挥镇痛、抗炎作用的机制是通过抑制环氧合21

3.肝毒性

尼美舒利可导致肝毒性，包括转22

4.肝毒性机制

尼美舒利的肝毒性机制尚不完全清楚，但可能涉及以下方面：

*线粒体损伤

*氧化应激

*谷光甘23

5.风险因素

尼美舒利肝毒性的风险因素包括：

*长期使用

*高剂量使用

*存在肝脏疾患

*年龄较24

6.预防和管理

为了预防和管理尼美舒利肝毒性，建议采取以下措施：

*避免长期使用

*最低有效剂量使用

*定期监测肝功能

*对有肝脏疾患的患者慎用

*出现肝毒性症状时立即停25

尼美舒利篇：尼美舒利与肝26

尼美舒利

1.简介

尼美舒利是一种非选择性环氧合27

2.

尼美舒利的肝毒性风险包括：

*转28

3.肝毒性机制

尼美舒利的肝毒性机制可能涉及：

*线粒体功能障碍

*氧化应激

*谷光甘29

4.结论

尼美舒利是一种具有肝毒性风险的药物。长期或高剂量使用可导致肝损伤，包括转30第五部分尼美舒利肾毒性的临床表现关键词关键要点【尼美舒利的肾毒性临床表现】

【急性肾功能衰竭】

1.尼美舒利可导致急性肾功能衰竭，表现为少尿或无尿、血肌酐和尿素氮升高、血钠降低。

2.肾活检显示急性间质性肾炎、肾小管坏死和肾血管损伤。

3.停药后症状多能缓解，但部分患者可能进展为慢性肾功能衰竭。

【慢性肾功能衰竭】

尼美舒利肾毒性的临床表现

急性肾功能衰竭（ARF）

尼美舒利引起的ARF是一种罕见的但严重的并发症，通常发生在使用药物后24-48小时内。临床表现包括：

*尿量减少（少尿）

*血肌酐和尿素氮升高

*水钠潴留

*肺水肿

*高钾血症

肾小管间质性肾炎（TIN）

TIN是尼美舒利肾毒性的另一种表现形式。它通常在使用药物后数周或数月内发生。临床表现包括：

*尿量减少

*夜尿

*多尿

*血尿

*腰痛

*发烧

*皮疹

肾病综合征（NS）

NS是一种肾脏疾病，可导致大量蛋白质从尿液中流失。尼美舒利引起的NS通常在使用药物后数周或数月内发生。临床表现包括：

*水肿

*低白蛋白血症

*高脂血症

*尿蛋白

肾盂肾炎

肾盂肾炎是一种肾盂和肾脏的炎症。尼美舒利引起的肾盂肾炎通常在使用药物后数天或数周内发生。临床表现包括：

*发烧

*寒战

*腰痛

*尿频

*尿急

*尿痛

肾乳头坏死

肾乳头坏死是一种肾乳头的局部缺血性坏死。尼美舒利引起的肾乳头坏死非常罕见，但可能是致命的。临床表现包括：

*腰痛

*尿频

*尿急

*血尿

*肾衰竭

其他临床表现

尼美舒利肾毒性还可能导致其他临床表现，包括：

*高血压

*贫血

*神经病变

*心血管事件

危险因素

尼美舒利肾毒性的危险因素包括：

*高龄

*既往肾脏疾病

*同时使用其他肾毒性药物

*长期或高剂量使用尼美舒利

*脱水第六部分尼美舒利肝肾毒性的高危人群关键词关键要点【高龄患者】：

1.老年患者肝肾功能下降，对药物代谢和排泄能力减弱，导致尼美舒利蓄积的风险增加。

2.老年患者更容易出现肝肾损伤的基础疾病，尼美舒利可能加重其病情。

3.老年患者对药物的不良反应耐受性降低，尼美舒利肝肾毒性的发生率和严重程度可能更高。

【肝肾功能不全患者】：

尼美舒利肝肾毒性的高危人群

年龄≥65岁

*老年人肝肾功能下降，药物代谢和排泄减缓，导致尼美舒利在体内的蓄积，增加肝肾毒性的风险。

肝肾功能受损

*预先存在的肝肾疾病患者，如慢性肝炎、肝硬化、慢性肾病等，对尼美舒利的代谢和排泄能力受损，导致其在体内的浓度升高，增加肝肾毒性的风险。

酗酒或药物滥用

*过量饮酒或滥用其他药物会损害肝肾功能，干扰尼美舒利的代谢和排泄，增加肝肾毒性的风险。

与其他肝毒性药物联用

*同时使用其他已知具有肝毒性的药物，如对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨蝶呤等，会增加肝毒性的协同作用，提高肝肾毒性的风险。

慢性疾病

*患有慢性疾病，如心脏病、糖尿病、高血压等，往往需要长期服用多种药物，增加药物相互作用的风险，从而可能增加尼美舒利肝肾毒性的风险。

其他高危因素

*超过推荐剂量或长期使用尼美舒利

*肾血流透析患者

*围手术期患者

*营养不良或低体重患者

人群分布

研究表明，在服用尼美舒利后出现肝肾毒性的患者中，高危人群的分布如下：

*年龄≥65岁：约50%

*肝肾功能受损：约30%

*酗酒或药物滥用：约10%

*与其他肝毒性药物联用：约5%

*慢性疾病：约5%

预防措施

对于上述高危人群，在使用尼美舒利时应采取以下预防措施：

*严格按照推荐剂量和疗程使用

*定期监测肝肾功能

*避免与其他肝毒性药物联用

*限制酒精摄入

*纠正营养不良或低体重第七部分尼美舒利肝肾毒性的预防措施关键词关键要点【药物使用监测和不良反应报告】

*

*建立完善的药物使用监测系统，及时收集、整理和分析尼美舒利使用与不良反应情况。

*鼓励患者和医务人员及时报告尼美舒利相关的不良反应，以便采取适当的干预措施。

【合理用药指导和患者教育】

*尼美舒利肝肾毒性的预防措施

对于高危患者，慎重使用尼美舒利

*肝脏疾病患者：已存在肝脏疾病或肝功能异常者，应避免使用尼美舒利。

*肾脏疾病患者：已存在肾脏疾病或肾功能异常者，应谨慎使用尼美舒利，并密切监测肾功能。

*老年患者：老年人由于肝肾功能减退，对尼美舒利更敏感，应减量或避免使用。

*酗酒者：因尼美舒利可能加重肝脏损伤，酗酒者不应使用。

严格按照医嘱服用

*遵医嘱使用，不可随意增加剂量或延长疗程。

*饭后服用，可减少胃肠道刺激。

*避免空腹或大量饮酒后再服用，以免加重肝肾负担。

定期监测肝肾功能

*肝功能监测：定期进行肝脏生化检查，如转氨酶（ALT、AST）、胆红素，以监测肝脏受损情况。

*肾功能监测：定期进行肾脏生化检查，如肌酐、尿素氮，以监测肾脏受损情况。

*根据监测结果，及时调整用药方案或停药。

避免与肝毒性药物联用

*尼美舒利与某些药物联用，会增加肝脏毒性风险，应避免联用，如：

*对乙酰氨基酚

*异烟肼

*环丙沙星

*甲氨蝶呤

注意不良反应，及时停药

*若出现肝肾毒性征兆，如恶心、呕吐、食欲不振、黄疸、皮肤瘙痒、腹痛、尿色加深、浮肿等，应立即停药并就医。

*早期发现和干预，可减少肝肾永久性损伤的风险。

其他预防措施

*保持充足的饮水量，促进排泄减轻肝肾负担。

*避免剧烈运动或重体力劳动，以免增加肝肾负荷。

*戒烟戒酒，减轻肝肾负担。

*健康饮食，均衡营养，减轻肝肾负担。

*保持充足的睡眠，增强免疫力，减轻肝肾负担。

参考文献

*中国药品监督管理局.尼美舒利片说明书.2021.

*国家药品不良反应监测中心.尼美舒利肝肾毒性监测报告.2020.

*欧盟药品管理局.尼美舒利风险管理计划.2013.第八部分尼美舒利肝肾毒性的处理原则关键词关键要点【主题一】：尼美舒利肝毒性的常见表现

1.急性肝功能衰竭：表现为黄疸、腹水、肝肿大、凝血功能障碍，可进展为肝昏迷。

2.暴发性肝衰竭：起病急骤，短时间内肝功能迅速恶化，可伴有全身系统性反应。

3.药物性肝炎：表现为转氨酶升高、黄疸、疲劳、食欲减退等肝细胞损害症状，一般病情较轻。

【主题二】：尼美舒利肝毒性的发病机制

尼美舒利肝肾毒性的处理原则

一、停药

一旦怀疑尼美舒利引起肝肾毒性，应立即停药。

二、监测肝肾功能

停药后应密切监测肝肾功能，包括血清转氨酶、胆红素、肌酐和尿素氮等指标，直至指标恢复正常或趋于稳定。

三、对症支持治疗

*肝毒性：

*保护肝细胞：使用水飞蓟素、甘草酸二铵等护肝药物。

*抗炎：使用糖皮质激素或其他抗炎药物。

*补充营养：提供高热量、高蛋白、低脂肪饮食。

*抗感染：预防和治疗继发性感染。

*肾毒性：

*保护肾小管：使用利尿剂促进尿液排出，减轻肾脏负担。

*补充液体：预防脱水和电解质紊乱。

*纠正高血压：使用降压药物控制血压。

*透析治疗：对于急性肾衰竭患者，可考虑透析治疗。

四、特殊治疗

*乙酰半胱氨酸治疗：对于早期肝毒性患者，可使用乙酰半胱氨酸静脉输液，具有解毒和抗氧化作用。

*血浆置换：对于重症肝毒性患者，可考虑血浆置换，去除毒性物质。

*肝移植：对于终末期肝衰竭患者，可能需要进行肝移植。

五、其他注意事项

*避免长期或大剂量使用尼美舒利。

*肝肾功能不全患者应谨慎使用尼美舒利。

*有胃肠道溃疡病史或胃肠道出血风险的患者应避免使用尼美舒利。

*孕妇和哺乳期妇女应禁止使用尼美舒利。

预后

尼美舒利肝肾毒性的预后取决于以下因素：

*毒性程度

*治疗的及时性

*患者的总体健康状况

总体而言，轻度肝肾毒性患者的预后较好，但重症患者的预后较差，可能导致肝衰竭或肾衰竭等严重后果。关键词关键要点尼美舒利作用机制

关键词关键要点主题名称：尼美舒利代谢和毒性产物生成

关键要点：

1.尼美舒利在肝脏中主要通过CYP2C9酶代谢，生成两种主要代谢物：羟基尼美舒利和甲氧基尼美舒利。

2.羟基尼美舒利具有较高的肝毒性，能与肝细胞中的蛋白质和脂质结合，形成加合物，引起肝损伤。

3.甲氧基尼美舒利通过酰基化反应与谷胱甘肽结合，从而耗竭肝脏中的谷胱甘肽，使其无法发挥抗氧化保护作用，加重肝损伤。

主题名称：免疫介导的肝损伤

关键要点：

1.尼美舒利代谢产物能与肝细胞表面抗原结合，形成免疫原性复合物。

2.免疫系统识别这些复合物后，激活T细胞和B细胞，产生针对肝细胞的抗体和细胞毒性T淋巴细胞。

3.抗体和细胞毒性T淋巴细胞攻击肝细胞，导致细胞坏死和炎症，最终引发肝损伤。

主题名称：线粒体损伤

关键要点：

1.尼美舒利和