药物不良反应监测

关于药物不良反应监测概述

1.药物不良反应（ADR)：合格药品在正常用法用量下，出现的与用药目的无关的或意外的有害反应为了防治、诊断疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应。

2.ADR的严重性：美国：每年200万人因ADR而病情恶化；每年约11万人死于ADR。中国：2000年19万人死于ADR。

WHO:全世界的死亡病例，50%死于ADR。第2页,共49页，星期六，2024年，5月概述

3.ADR发生的原因：药物作用的多样性；用药机体的个体差异；临床试验的局限性。

——时间短、人数少、有并发症者不得参与、不允许合并用药。4.

ADR的分类：（1）与药理作用相关类副作用、毒性反应、后遗效应、继发反应、致畸反应（2）与机体反应相关类：超敏反应：特异质反应、高敏性第3页,共49页，星期六，2024年，5月概述（3）与长期连续用药相关类：药物依赖性、致癌、致突变、停药反应、耐受性5.ADR的诊断用药与发病有因果关系：用药—反应时间顺序合理；该反应与已知的ADR相符合；停止用药后反应停止；重新用药后反应再现；无法用病人的疾病解释。第4页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用

药物流行病学：应用流行病学方法来研究药物的使用、效果和不良反应。药物引起的不良反应在性质上亦属一种流行病。

流行病学常用的方法有以下几种:1病例报告法：就是简单的每个病人用药及患有某种疾病的报告。优点：可为更严密的研究方法提供某些假说。缺点：本身不能为接触药物与发生事例之间提供建立相关的证据。第5页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用2相同病例系列法：是一系列接触某同一药物的病人(例如口服避孕药),或患有同一疾病(例如心肌梗死)病人的一系列报告。优点：可以推测分别是典型用药者或典型某种疾病患者。缺点：不能从此系列得出结论说他(她)们的共同特点单纯是接触该药物或所患疾病为唯一致因。第6页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用3长期趋势的分析(Analysisofseculartrends)

：是指一种所谓原因的趋势与一种所谓效果的趋势之间的对比。优点：虽然平行相关的趋势是提供了一种相关因果的证据。缺点：不能排除其它许多因素中的某几项非致病因素,因为有时也可看到有平行相关的趋势。4队列研究(CohortStudies)：是将样本分为两个组,一组为暴露于某一药物的患者,另一组为不暴露于该药物的患者,进行观察,验证其结果的差异,即不良事件的发生率或疗效。第7页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用（1）前瞻性队列调查：是从现在时点起,对固定人群的观察。在药物不良反应监测中较常用。优点:①可收集到所有的资料。②病人的随访可持续进行。③可估计相对和绝对危险度。④假设可产生,亦可得到检验。缺点:①资料可能偏性。②容易漏查。③假若不良反应发生率低,为了得到经得起统计学上检验的病例数,就要扩大对象人群或延长观察时间,但有时不易做到。④费用较量高。（2）回顾性队列调查。第8页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用5病例对照研究(CaseControlStudies)：是对比有某病的患者与未患病的对照组的研究,其目的是为找出两组先前的药物暴露的差异。优点：能迅速进行,且费用不高。缺点：易出现资料的偏差。在资料不全时,难以选择对照。在进行病例对照研究时,应注意以下几个方面:(1)正确选定所要研究的因素。调查是否成功,关键在于有无把真正的病因包括在内,所以对可能起作用的因素要多选几个,但也不要太多。第9页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用(2)病例的选择。选择病例时疾病的定义应清楚明了,这样才能收集典型病例。诊断应准确无误,如是癌症,就要有病理诊断。(3)对照组的选择。正确选择对照组是回顾性调查成功的关键之一。常用配对法选择对照。对照者除没有患所研究的疾病(不良反应)外,其它方面的特性如年龄、性别、职业、习惯等也应该一致或相似,即所谓均衡,只有均衡的两组才是可比的。(4)资料的收集。资料来源有①直接索取；②各种记录的利用；③数据库的利用；通过面谈、电话、通讯等方式直接对研究对象索取资料即直接索取。第10页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用（5）资料的分析即进行相关检验。方法如下。药物病例对照合计

+aba+b-cdc+d合计a+cb+da/a+c与b/b+d比较,如差异有显著性(p<0.05),药物与疾病相关。除此以外还可推论相对危险性a/a+b与c/c+d比较。第11页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用(6)结果的解释。如果一个相关不可能是巧合,方法学上也没有什么问题,那么可以考虑可疑药物与不良反应之间有因果关系。如果以下几种情况存在,因果关系基本可以确定:①相对危险性大；②不同研究有相同的发现；③有剂量效应关系或时间效应关系；④与实验研究的结果一致。第12页,共49页，星期六，2024年，5月一、流行病学基本原理在药物不良反应监测设计中的应用6随机化临床试验(ClinicalTrials)：是临床研究药物疗效及不良反应最常用的一种方法。（1）临床对照试验为前瞻性研究,包括2(或3)个组,即治疗组和对照组(3个组时为安慰剂组及替代治疗组)。（2）随机化对照临床试验是将受试者随机化、无偏倚地分配到治疗组及对照组中去。随机化对照临床试验设计简便,可控制未知的或不能测量的干扰混杂因素,是药物有效性研究的主要方法。（3）双盲试验是指患者及医生都不知道患者接受的是那种药物或安慰剂。意义：可用于疗效验证及更改或发现新的临床疗效。第13页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法目前常用的药物不良反应监测方法有：1自发呈报系统（Spontaneousreportingsystem）：分为正式和非正式自发呈报两种形式。前者指国家或地区设有专门的药物不良反应登记处,成立有关药物不良反应的专门委员会或监测中心,以收集、整理分析自发呈报的药物不良反应资料,并负责反馈。非正式自发呈报无正式登记处,也不设监测中心等组织,大多时医生发现可疑的药物不良反应后向医药商或医药期刊杂志投稿。第14页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法1.1正式自发呈报监测：美国1962年修改的食品药物条例要求医药工业公司把药物不良反应报告呈交FDA。英国1964年由药物安全委员会（CSM）负责成立不良反应登记处,印统一表格发给医生,如发现可疑的药物不良反应就填写呈报,此即“黄卡系统”。澳大利亚药物评价委员会于1963年成立,对药物的安全性和有效性进行评价,1964年要求医生报告可疑的药物不良反应,其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。1970年成立了药物不良反应咨询委员会以监督自发呈报计划与其它有关药物不良反应的实施情况。第15页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法世界卫生组织于1963年号召各国建立药物不良反应监测报告制度。设立相应机构并开展国际间交流。到1968年,世界上已有10个国家建立了这样的制度,设立了国家一级的监测中心。1970年世界性大会正式决定设立国际药品监测中心。目前已有27个成员国。优点：监测范围广,时间长，药物上市后就自然地加入被监测行列,且没有时间限制。可以及早形成假说,使药物不良反应得到早期警告。报告者得到反馈后可以改善处方以合理用药。缺点：资料偏差和漏报。据估计,自发呈报的药物不良反应占药物不良反应的1%~10%。第16页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法1.2非正式自发呈报监测优点：由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来,加以整理,基本上能排除其它原因,得出的结论较可靠。缺点：延误时间较长。2集中监测系统：指在一定时间(如数月、数年)、一定范围(某一地区、几个医院或几个病房)内根据研究的目的详细记录药物和药物不良反应的发生情况。分类：（1）根据监测对象不同可分为住院病人和门诊病人监测（以病人为线索,了解用药及药物不良反应情况）。（2）根据研究的目的又可分为病人源性和药物源性监测（以药物为线索对某一种或几种药物的不良反应的监测）。第17页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法3记录联结：指通过一种独特方式把各种信息联结起来,可能会发现与药物有关的事件。记录联结是药物不良反应监测一种较好方法。3.1牛津记录联结研究：用2年时间从每个人获得以下3方面资料：①基本人口统计资料,如年龄、性别、民族等。②70名开业医生签字处方的照相影印件。③所有住院、生育、死亡等的详细资料。用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来,分析资料以显示药物与事件的关系。通过分析揭示很多药物与疾病间的关系在统计学上的差异有显著性。第18页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法3.2对医疗资助方案的药品分析和调查研究：美国医疗资助方案是为低收入的个人和家庭提供医疗资助。

1972年已完成了计算机管理系统即COMPASS。至1981年病人总数达600万。为药物上市后监测提供宝贵资料。

第19页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法3.3处方－事件监测：正式开始于1982年,已对许多药物进行监测。目前通过PEM监测着所有新上市的药物。红色“报警卡”由DSRU寄给开业医生。如有严重的或威胁生命的不良事件应立即填卡送回DSRU。优点：能监测大量的人群,有可能研究不常用的药物和不常见的不良反应。可以计算不良反应发生率。能避免回忆或访视时的主观偏差。可用于病例的对照研究,亦为队列调查提供方便。能发现延迟性不良反应。缺点：需要依赖其它已成熟的系统,如要专门建立这种系统,则费用相当昂贵。第20页,共49页，星期六，2024年，5月二、国际上常用的药物不良反应监测方法4记录应用(Recordeduse)：是在一定范围内通过记录使用研究药物的每个病人的所有有关资料,以提供没有偏性的抽样人群,从而可以了解药物不良反应在不同人群(老年、孕妇、儿童等)的发生情况,计算药物不良反应发生率,寻找药物不良反应的易发因素。可用于假设检验。第21页,共49页，星期六，2024年，5月三、药物不良反应监测和存在的问题1.药物不良反应监测研究的类型第一类：目的在于直接发现不可预料性的药物不良反应。第二类：对已预料到的或本应预料到的药物不良反应,也就是说从该药物的药理作用、临床前药理试验、或上市前临床试验中可以预料到的药物不良反应。第三类：研究的是未能预料到的药物有益效果。第四类：对预期的有益效果(疗效)进行实际检查。第22页,共49页，星期六，2024年，5月三、药物不良反应监测和存在的问题

2.药物不良反应监测发展的最薄弱环节：是对药物相互作用的研究。实质上对药物相互作用的研究方法均与不良反应作用者相似。

3.药物流行病学中发展极快的新领域：是应用卫生经济学原理研究药物使用的实质问题。进行一系列的成本-效益分析,以监测药物使用中的经济问题。其涉及的内容远远不止药品的成本,还包括用药的代价,药物不良反应的代价,以及由于用了药物治疗而省去其它治疗所减少的支出等。第23页,共49页，星期六，2024年，5月三、药物不良反应监测和存在的问题4.药物使用审查（DUR）：着重于对药物的滥用和过量使用上,或者侧重于怎样降低昂贵的药费支出等方面。5.药物不良反应监测中存在的问题：（1）方法学问题：迄今尚没有研究对非常用药罕见不良反应的有效可靠方法的开发。确定所需样本的规模上也尚有困难。对迟现性不良反应进行有效可靠地监测困难则更大。如何筛选不良反应。（2）后勤工作方面的问题：经费和人才。第24页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例1法国的药物不良反应监测1.1监测体系自70年代开始法国建立了医院药物不良反应监测中心,1984年5月25日法国政府规定凡有处方权的内科、产科、齿科等医师都应向地区监测中心(CRPV)呈报药物不良反应。全法国共指定有28个地区中心,一般都由药理部门或毒理中心合在一起。中心主要起三方面作用：①收集不良反应资料。②向医务界发送不良反应情况的报道和其他与药物有关的问题。③对发生的问题进行研究。第25页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例1.2资料收集：当一种可疑不良反应出现时,中心工作人员应尽可能记下详细内容。医师通过定期查房而发现以前所遗忘报告的病例,或在专科讨论会上发现有些不良反应病例。这些资料均通过医师自发填写专门表格寄送中心。1.3对医务界的信息服务:最常用的是电话答复咨询,解决有关药物不良反应的可疑事件或如何避免药物不良反应发生等问题。1.4科研工作：中心的科研工作取决于资源、专业化和工作人员的爱好。包括实验和临床方面的研究,有前瞻性亦有回顾性,内容可以是药物不良反应方面的任何问题,如流行病学、机制、监测方法等等。第26页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例1.5药物不良反应与药物关联的评价方法：法国所有中心使用的是法国卫生部推荐的归因法,对呈报的药物不良反应病例进行评价。此法于1978年首次介绍,1985年修订过一次。1.6获得的成就：每年全法国28个地区中心估计约有6000~8000份不良反应报告,平均可以导致有10~15次验证性研究,最后由卫生部依次作出若干决策。特点：分地区性,药物不良反应评价上的均等性,收效迅速，每个中心都能与当地医师密切接触。缺点：小规模中心太多(28个),因而耗费较大,同时又必须频繁举行会议或通讯,大大增加了开支。第27页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例2澳大利亚开展药物不良反应监测的简况于1964年建立药物不良反应自发呈报制度。到1986年止,共收到药物不良反应报告44814份,并汇编成册(至今共4册),由卫生部出版,供医务人员在工作中参考。澳大利亚药物不良反应登记处：隶属于卫生部,但该领域的活动则由药物评价委员会(ACEC)领导,作为卫生部长在药物安全性方面的咨询机构。

1970年成立了由专家组成的药物不良反应咨询委员会(ADRAC),该组织系ADEC下的一个小组委员会,负责处理全国所有关于药物不良反应方面的事宜。医师和药师如发现有可疑的药物不良反应时,即可通过电话、信件或填写统一的蓝色表格（即蓝卡）向ADRAC报告。医院也可呈报病人在住院期间所发生的药物不良反应。第28页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例ADRAC要求呈报的可疑药物不良反应内容包括:（1）所有新药可疑的不良反应。（2）所有可疑的药物相互作用。（3）明显影响病人治疗过程的可疑药物不良反应。

1）死亡；

2）危及生命；

3）因药物不良反应而住院；

4）丧失劳动力；

5）增加调查和治疗费用；

6）分娩缺陷。药物不良反应分为“肯定,(certain)”、“很可能(probable)”、“可能(possible)”和“不像(unlike)”四种等级。第29页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例

ADRAC定期举行会议（每1～2月举行一次），讨论和评价所收到的药物不良反应报告，确定专题研究以及建议卫生部采取各种必要的措施,以求最大程度地降低药物不良反应的发生。自1974年,ADRAC每月出版一期澳大利亚药物不良反应通报（AustralianAdverseDrugReactionsBulletin）,发至全国各医疗单位和医师。澳大利亚于1972年还建立了先天性异常小组委员会（CASC）,回顾所有药物可疑性致畸作用的报告以及对所有可能致畸的药物进行监测。从70年代初期开始,ADRAC将有关药物不良反应报告的临床详细资料送往世界卫生组织药物监测计划（WHO’sInternationalProgramforDrugMonitoring）进行国际间的合作交流。第30页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例3英国的黄卡系统和“处方事件监测”系统英国药物管理机构有政府的专职行政机构一药物处(MedicinesDivision)和兼职的专家委员会—药品安全委员会(CSM，1963年)双重机构组成。药物处为国家权力机构,药品安全委员会是专家咨询机构,两者的工作关系是互相补充和协调。药物处的职权有:(1)颁发许可证。(2)执行药品条例。(3)对老药进行复审,决定舍取范围。(4)协助药品安全委员会,并作好其助手和秘书作用。第31页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例药品安全委员会的主要任务：审查新药的科学证据,对该药毒性提出意见。药品安全委员会工作范围：(1)药物在临床试用时的复审。(2)上市前评审。(3)上市后评审。黄卡系统的优点：可以永久性地使监测工作开展下去,信息广泛且有代表性,耗资少。缺点：①易受呈报者偏见的影响和漏报严重。②不能提供用药总人数,所得的病例也不能代表真正的反应发生数,无法计算发生率。第32页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例

处方事件监测：就是利用现有的处方体系,对服用某种新药的病入予以分组,并通过一般医生对同属一组病人的“事件”进行监护的方法。事件：凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之例。进行“处方事件监测”制度所必须的三项先决条件:

第一,患者与医生保持密切联系,这样可减轻医生负担并避免诉讼；第二,取得处方管理局的协助,得到处方笺的复印件；第三,财政来源。“处方事件监测”系统（PEMS）并不能替代黄卡系统,而应看作为对该系统的补充和加强。第33页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例4WHO国际药品监测计划4.1背景

WHO从1968年开始进行国际药品监测计划的试点,参加的有当时已建立国家ADR自发报告制度的10个国家。试点期间主要解决处理、储存、分发国际ADR资料的方法学问题,如设计统一的ADR报告表及其使用说明,编印ADR术语词典、药名词典等。

1970年世界卫生大会决定设立永久性的WHO药品监测合作中心。该中心现名WHO国际药品监测合作中心,地点在瑞典的乌普萨拉,由瑞典政府提供经费,其中有药师3人,医学顾问2人,计算机程序员1人,秘书1人。第34页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例4.2ADR资料的来源和渠道

WHO对不良反应的界定：是指为了预防、诊断、治疗人类疾病或改变人的生理功能,在正常用量下所出现的不期望、有害的反应。各国的国家监察中心都制订了专门的报告表,分发给被要求提供报告的人,或以当地医学杂志插页的方式。国家监察中心资料来源：医务人员上交的ADR报告表。制药工业上交的ADR报告表。临床研究或专门的调查研究的报告。大部分国家对具体病例报告的药品与反应间因果关系由医学专家组成的咨询委员会进行医学评价。第35页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例4.3向WHO药品监测计划提供报告目前参加WHO国际药品监测合作计划的27个国家：澳大利亚、比利时、保加利亚、加拿大、捷克、斯洛伐克、丹麦、德国、冰岛、芬兰、法国、印度尼西亚、爱尔兰、以色列、意大利、日本、荷兰、新西兰、挪威、波兰、罗马尼亚、西班牙、瑞典、泰国、土耳其、英国、美国、南斯拉夫。这些国家的监察中心可以用报告表或磁盘方式向WHO中心报告病例,约有90%的报告是以磁盘方式。报告到WHO中心的每个病例包括4方面内容:1)病例号和病人的一般情况；2)不良反应的描述；3)所用药品的情况；4)背景资料及国家中心的意见。第36页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例4.4WHO资料库的应用

WHO中心所收集到的资料可以为参加WHO合作计划的各个国家中心所利用。各国家中心可以以不同方式应用这个统一的有关药品经验的信息资源。

WHO中心要求各成员国家中心每3个月向它报告ADR病例,该中心也是每3个月进行一次汇总、分类,并以不同的汇总材料反馈给各国国家中心。4.5WHO中心的其他工作(1)与某些成员国国家中心合作,开展药品流行病学调查。(2)组织各成员国国家中心对报告病例较多的药品的某些ADR进行追踪。1987~1988年度该中心提出需要追踪的药品有99种。第37页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例(3)每年召开一次成员国国家中心代表会议,总结、交流各成员国一年来开展药品不良反应监察工作的情况和经验,研究解决这个工作中出现的问题了讨论下一阶段的协作配合问题。

1993年9月,世界卫生组织(WHO)和国际医学组织联合会(CIOMS)在日内瓦的WHO总部召开了国际药品监测合作计划第16次国家中心代表会议和CIOMS第27届圆桌会议,我国卫生部应邀派人以观察员身份出席。该两次会议的中心议题都是关于上市后药品的安全性监测问题。出席会议的有这两个国际组织的高级官员和各国的代表约600人。第38页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例5我国开展药物不良反应监测的情况简介（1）开展药物不良反应监测的目的：通过监测提高广大医务人员对安全合理用药的重视,尽量减少和避免不良反应的发生。（2）监测的效益指标：争取在若干年内把药物不良反应的发生率大幅度降低下来,尤其是对今后在人口构成中越来越多的老年人以及婴、幼儿这两个年龄组因一些常用药物所引起的药量物不良反应作为重点来考虑。（3）我国ADR监测工作现状：自1984年5月开始,上海医科大学药学院以及临床药理研究所进行试点工作。先后在上海9所医院的选择性病房对1200名住院病人进行为期3个月到1年的ADR监测。第39页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例

1987年12月,卫生部颁布《卫生部药品不良反应监测试点工作方案》,并指定对开展ADR监测工作有一定基础的北京、上海两地区10所医院于1988年开展ADR监测试点工作,并对ADR的监测内容、范围、因果分析的评判标准进行了明确规定,通过这次试点对我国实行ADR监测报告制度,是一个良好的开端。

1989年3月16～17日,卫生部在上海医科大学召开了ADR监察试点工作总结会。同年11月在北京成立了卫生部ADR监察中心,首批参加监察的单位有北京、上海、广东、哈尔滨、湖北、解放军总后卫生部等14个单位,到1994年10月止已发展至26个省、自治区和直辖市共66个医疗单位。第40页,共49页，星期六，2024年，5月四、监测实例

1991年10月13～18日卫生部药品不良反应监察中心在哈尔滨召开ADR监察报告试点工作会,会上14个试点单位分别报告了1988～1990年开展自愿呈报监察报告情况。认为我国ADR的开展在3年试点的基础上,已在监察方法、机制探讨、人才培养等方面,进入更深一层的研究。这对确保我国的安全用药和减少药源性疾病的发生,做出了重大贡献。第41页,共49页，星期六，2024年，5月五、ADR的预防

1永远的医药学继续教育学习贯彻《药品管理法》；学习药学新知识，淘汰过时的知识；学习医学新知识，走医药结合之路；学习医药新技术，走创新之路；学习新法规，执行新措施。2加强临床药学工作正确评价药物的有效性与安全性；以病人为中心制定个体治疗方案；严密观察，处理疗效与不良反应；治疗指数低的药物要进行血药浓度监测；使用新药前要阅读说明书及参考资料。第42页,共49页，星期六，2024