药物对呼吸系统的毒性作用

关于药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的结构和功能三部分：

鼻咽部

气管-支气管部分

呼吸部分（包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等）第2页,共44页，星期六，2024年，5月呼吸系统结构第3页,共44页，星期六，2024年，5月肺泡结构电镜下分为：

Ⅰ型细胞（扁平细胞）Ⅱ型细胞（分泌细胞）肺泡巨噬细胞肺泡孔Lamber侧管第4页,共44页，星期六，2024年，5月呼吸膜

血气屏障

分为六层：表面活性物质液体分子层、肺泡上皮层上皮基底膜层、肺泡与毛细血管之间的间质层、毛细血管基膜和毛细血管内皮层

第5页,共44页，星期六，2024年，5月第6页,共44页，星期六，2024年，5月二、药物对呼吸系统毒性作用的

基本原理药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。第7页,共44页，星期六，2024年，5月（一）吸收1.气态化学物气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。沉积部位取决于它的水溶性（水溶性差的，沉积部位深）吸收速度，取决于它的脂溶性（脂溶性强的，吸收快）第8页,共44页，星期六，2024年，5月2.气溶胶微粒大小药物微粒或小滴（气溶胶）在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。第9页,共44页，星期六，2024年，5月粒子大小通常只有0.5～2μm的粒子才可吸入肺泡气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留在上呼吸道﹤0.1μm者则由于其布朗运动而随呼气而呼出非全部水溶性溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收第10页,共44页，星期六，2024年，5月沉积机制：惯性冲击

(inertialimpact):5~30µm重力沉降

(sedimentation):1~5µm弥散

(diffusion):0.5µm静电沉淀

(electrostaticprecipitation):带电粒子一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为0.1~10µm第11页,共44页，星期六，2024年，5月鼻咽区（5-30μm）惯性冲击肺泡区≤

1μm扩散方向改变气流速度很突然较突然较轻+++++++0气管支气管细支气管（1-5μm）沉降+++影响颗粒沉积的参数第12页,共44页，星期六，2024年，5月影响因素：呼吸方式（安静呼吸时；运动时；屏气时）

气道直径（慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质）第13页,共44页，星期六，2024年，5月（二）代谢

转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、NADPH-细胞色素b5还原酶。第14页,共44页，星期六，2024年，5月（三）清除清除机制：1）从呼吸道清除微粒被清除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。2）从机体清除咳嗽；擤鼻涕第15页,共44页，星期六，2024年，5月清除系统1）鼻咽和支气管纤毛运输系统

粘液纤毛清除机制2）肺泡肺泡巨噬细胞第16页,共44页，星期六，2024年，5月（四）蓄积在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。第17页,共44页，星期六，2024年，5月百草枯

一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。对人毒性很大，且无特效药，口服中毒死亡率达到90%以上，目前被20多个国家禁止或严格使用。第18页,共44页，星期六，2024年，5月引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变。第19页,共44页，星期六，2024年，5月三、药物对呼吸系统毒性作用的

分类及其机制药物对呼吸系统损害的类型：急性：表现为呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水肿

慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等第20页,共44页，星期六，2024年，5月（一）气道反应部位：气管和大支气管机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等参与介质：cGMP（鸟甘酸环化酶）、cAMP（腺甘酸环化酶）、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质第21页,共44页，星期六，2024年，5月（二）肺水肿部位：呼吸膜机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定第22页,共44页，星期六，2024年，5月（三）肺纤维化病理学标志：肺间质病变部位：肺泡间质；小气道第23页,共44页，星期六，2024年，5月（四）肺癌可能机制：1）活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；2）活性氧引起DNA损害第24页,共44页，星期六，2024年，5月（1）博来霉素肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和Ⅰ型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性Ⅱ型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物第25页,共44页，星期六，2024年，5月可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反应，立即停止化疗并用激素治疗第26页,共44页，星期六，2024年，5月（2）环磷酰胺抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用第27页,共44页，星期六，2024年，5月（3）吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。第28页,共44页，星期六，2024年，5月四、呼吸药给药器具的安全性评价呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，制造这些器具的材料或从这些材料释放的某些物质有可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。第29页,共44页，星期六，2024年，5月给药器具的安全性评价（一）非水性液体制剂：橡皮塞（二）水性制剂：玻璃瓶（三）干粉制剂：口腔喷雾器（四）包装及包装材料（五）呼吸药赋形剂：乳糖第30页,共44页，星期六，2024年，5月一、呼吸系统的结构和功能

肺泡和呼吸膜二、药物对呼吸系统毒性作用的基本原理吸收：微粒沉积（沉积部位和机制）；代谢；清除；蓄积三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制类型（急慢性）；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物（博来霉素等）本章小结第31页,共44页，星期六，2024年，5月2011年度搞笑诺贝尔奖

9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖(TheIgNobelPrizes)在哈佛大学举行。搞笑诺贝尔奖是在美国举行的一项年度奖项，是对诺贝尔奖的搞笑模仿，一般在每年的10月初颁奖，主要奖励那些“不同寻常”或者“细碎”的科学研究成果。其名称来自Ignoble（不名誉的）和NobelPrize（诺贝尔奖）的结合第32页,共44页，星期六，2024年，5月从1991年开始，每年颁奖一次，不会拿到任何奖金，得不到各方赞誉，更不可能使科学出现革命性进步，但是所有获奖的研究都曾在著名学术杂志上发表。按照传统，观众会在颁奖典礼上向讲台抛纸飞机。11年来，典礼结束后现场都由哈佛大学的物理学家罗伊·格劳伯负责打扫。尽管格劳伯2005年获得真正的诺贝尔物理学奖，可今年他仍然坚守职责。第33页,共44页，星期六，2024年，5月第34页,共44页，星期六，2024年，5月为了与正式的诺贝尔奖“分庭抗礼”，“搞笑”版颁奖常在前者之前一周举行。获奖者自费到场领奖，奖品是由廉价材料制成的手工艺品，4个星期内就会“土崩瓦解”，但颁奖者却是货真价实的往届诺贝尔奖获奖者。第35页,共44页，星期六，2024年，5月今年的搞笑诺贝尔奖名单

生理学奖：授予AnnaWilkinson，NatalieSebanz，IsabellaMandl和LudwigHuber，以奖励他们有关“没有证据显示红腿陆龟打哈欠会传染”的研究。第36页,共44页，星期六，2024年，5月打哈欠假说假说一：“固定反应”说。假说二：“无意模仿”说。假说三：“通感”说。第37页,共44页，星期六，2024年，5月化学奖授予日本团队MakotoIma，NaokiUrushihata，HidekiTanemura等，以奖励他们有关芥末警报器的发明。日本团队发现了在火灾等紧急情况下能够唤醒睡梦中的人的恰当的芥末浓度，利用该发现制作了芥末报警器，为了提醒听力障碍者有危险发生。这项发明被评价为“非常特别且实用”。第38页,共44页，星期六，2024年，5月医学奖、心理学奖医学奖授予MatthewLewis，PeterSnyder，RobertFeldman，RobertPietrzak，DavidDarby，Maruff，MirjamTuk，DebraTrampe和LukWarlop，以奖励他们有关憋尿可能产生的影响的研究。心理学奖：授予KarlHalvorTeigen，以奖励其对“为什么人类会叹气”的研究工作第39页,共44页，星期六，2024年，5月憋尿可能产生的影响研究人员测试了8位健康人在憋尿情况下的认知水平，包括操作能力、注意力和工作记忆力。发现“极度的尿意”、“疲劳”和“酒精”三者对于注意力的影响几乎相当；而对于工作记忆力，“极度的尿意”甚至超过后两者。第40页,共44页，星期六，2024年，5月同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面所述相反：他们发现“憋尿”反而提高了被试者在颜色命名测试、金融决策游戏等一些能力测试中的表现。第41页,共44页，星期六，2024年，5月生物学奖授予DaryllGwynne和DavidRentz，以奖励他们有关“发现不同种类的甲虫会和不同种类的澳洲啤酒瓶交配”的成果。第42页,共44页