3第三章抗生素

第三章

抗生素《药物化学》配套光盘背景介绍21世纪人类将面临三大病原微生物的威胁：耐多药结核菌、艾滋病病毒、医院感染的耐药菌株，其中耐药菌的发展速度令人触目惊心，如葡萄球菌的多数菌株对青霉素G、氨苄西林等耐药，一些曾经有效的药物由于失效或减效逐渐淡出临床。从1928年发现青霉素至今，以青霉素为代表的抗生素从病魔手中挽救了数以万计的生命，为人类健康立下了不朽的功勋。但是，由于近年来人们对抗生素的过分依赖和滥用，耐药菌株迅猛发展，人们担心，由于机体对抗生素的耐受，人类是否将回到没有青霉素的年代？抗生素(Antibiotics)是某些细菌、放线菌、真菌等的次级代谢产物，能以极低的浓度对其它微生物产生抑制或杀灭作用。来源生物合成人工半合成或全合成特点低浓度对他种生物体有选择性抑制作用背景介绍主要内容

掌握

熟悉

了解β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质及临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征；β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征；抗生素的临床应用及新进展。

学习要求

授课内容

重点难点

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学习小结抗生素

学以致用主要内容

重点

难点典型药物青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、红霉素及其衍生物、盐酸多西环素等的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。典型药物的化学结构和结构特点。

学习要求

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学以致用主要内容

第一节

第二节

第三节β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基苷类抗生素

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学习小结抗生素

学以致用

第四节四环素类抗生素

第五节其他类抗生素主要内容

学习要求

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学习小结抗生素

学以致用

第一节

第二节

第三节β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素氨基苷类抗生素

第四节四环素类抗生素

第五节其他类抗生素主要内容

学习要求

授课内容

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学习小结抗生素

学以致用

第一节

第二节

第三节β-内酰胺类抗生素小结大环内酯类抗生素小结氨基苷类抗生素小结

第四节四环素类抗生素小结

第五节其他类抗生素小结主要内容

单选题

多选题

问答题

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学以致用

案例分析1945弗莱明、钱恩、弗洛里分享诺贝尔医学奖1944临床使用青霉素1939钱恩、弗洛里提纯青霉素成功1928弗莱明发现青霉素β-内酰胺类抗生素单环内酰胺H.W弗洛里A.弗莱明钱恩青霉素的发现—细心与协作精神的胜利!发现青霉素类头孢菌素类碳青霉烯青霉烯非经典β-内酰胺类抗生素经典β-内酰胺类抗生素单环β-内酰胺分类β-内酰胺类抗生素(2S5R6R)青霉素类（6R7R）头孢菌素类相同点

-内酰胺环侧链酰胺基不同点骈合环绝对构型抗原决定簇2-位羧基结构特征β-内酰胺类抗生素结合黏肽D-丙氨酰-D-丙氨酸黏肽转肽酶黏肽细胞壁（维持细菌胞浆高渗状态)作用机制β-内酰胺类抗生素青霉素类天然青霉素天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到，共有7种，包括青霉素G、F、X、K、V、N及双氢青霉素。青霉素类青霉素

Benzylpenicillin化学名：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸纳盐。又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）

320苄基有机酸与碱成盐改变药物的溶解性青霉素类侧链羰基氧原子上的孤电子对作为亲核试剂进攻β-内酰胺环青霉素的稳定性四元环骈合五元环结构扭曲不共平面H2OHgCl2酸性条件OH-，H2O青霉素酶，醇青霉素的分解反应青霉素类青霉二酸H+青霉酸青霉酸D-青霉胺95%乙醇pH=4pH=2青霉醛青霉烯酸

课堂活动青霉素类讨论：天然青霉素不能口服，是否可以直接制备成水针剂供药用？不可以。因为青霉素结构中的β-内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成注射用灭菌粉末，临用前用灭菌注射用水现配现用。青霉素类青霉素的过敏反应外源性过敏源：内源性过敏源:+青霉噻唑酸蛋白质抗原高聚物青霉素的β-内酰胺环开环后所产生的衍生物，会形成二聚、三聚、四聚和五聚体，聚合程度越高，过敏反应越强。生产、贮存过程中的许多环节，如成盐、干燥、温度、pH等，均使其可能发生聚合反应。β-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应——抗原决定簇是青霉噻唑基青霉素类半合成青霉素主要类型广谱青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素青霉菌青霉素酰化酶或化学水解法青霉素酰化酶（酸性）或化学合成法微生物发酵法半合成青霉素改造方法：半合成青霉素6-APA青霉素类半合成青霉素的结构特征耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素吸电子基团苯氧基引入大空间位阻基团的引入亲水性基团引入苯唑西林钠

OxacillinSodium青霉素类结构特点：根据电子等排原理以(zaozi002)唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。稳定性：本品在弱酸性条件下，经水浴加热30分钟后，重排成苯唑青霉烯酸，在399nm波长处有最大吸收。临床用途：耐产酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染青霉素类阿莫西林

Amoxicillin

酚羟基、羧基：为酸性基团；氨基为碱性基团本品为广谱、耐酸半合成青霉素，临床主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染治疗。本品侧链α-氨基的强亲核性，易进攻另一分子β-内酰胺环的羰基，引起多聚合反应。23‥头孢菌素CC-2-C-3双键与β-内酰胺环氮原子上的孤电子对形成共轭，分子张力较小，使β-内酰胺环趋于稳定；结构与稳定性分析C-3位乙酰氧基是一个较好的离去基团，在固态或者溶液状态下，受酸、碱和酶的催化，容易接受亲核试剂对内酰胺羰基的进攻使C-3位乙酰氧基带负电离去。导致头孢类药物β-内酰胺环开环而失活，发生降解后可引起pH的降低。头孢菌素类头孢菌素的结构改造β-内酰胺酶抗菌谱抗菌效力效力和药物动力学的性质头孢菌素类头孢噻肟等，对铜绿假单孢菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。第四代第一代第二代第三代头孢菌素类头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、孢羟氨苄等，革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，易产生耐药性。头孢克洛等，革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较优。主要表现为抗酶性能强；抗菌谱广。头孢吡肟等，能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，对青霉素结合蛋白有更高的亲和力，对细菌的β-内酰胺酶更稳定。

头孢菌素类头孢氨苄

Cefalexin干燥状态稳定。强酸、强碱、加热及光照均易水解；在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。本品口服对呼吸道、扁桃体、咽喉、皮肤、软组织和生殖器官等部位的感染有效。头孢噻肟钠

CefotaximeSodium头孢菌素类结构特征与稳定性2-氨基噻唑基可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力本品α位的顺式甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用;在光照下会发生顺反异构体的转化临用前加灭菌注射用水溶解后，立即使用本品具有耐酶和广谱的特点，用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、骨和关节、皮肤和软组织等部位感染的治疗。头孢哌酮钠

CefoperazoneSodium头孢菌素类本品3位的（1-甲基四氮唑）-硫甲基取代，扩大了抗菌谱，对β-内酰胺酶稳定，半衰期长本品可干扰维生素K的代谢，有引起出血的倾向。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、骨和关节、皮肤和软组织、五官等部位感染的治疗结构特征与稳定性本品7位取代基上含有不对称碳原子，R构型活性强。对铜绿假单胞菌的作用较强非经典β-内酰胺抗生素亚胺培南—具有碳青霉烯环的硫霉素类抗生素。具有较好的耐酶性能，与其他β-内酰胺类药物间较少出现交叉耐药性。利用电子等排原理以-O-，-CH2-替代了与四元β-内酰胺环骈合的五元或六元含硫杂环中的硫原子。氨曲南—单环β-内酰胺类抗生素。具有较好的耐酶性能。

-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂按结构类型克拉维酸钾舒巴坦氧青霉烷类β-内酰胺酶抑制剂。临床常与β-内酰胺类抗生素制成复方制剂，具有协同作用.

青霉烷砜类，是一种不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂.

学习小结β-内酰胺类抗生素掌握β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质及临床用途；熟悉β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；了解β-内酰胺类抗生素抗生素的临床应用及新进展。

分类大环内酯类十四元内酯环（红霉素类及其衍生物）十六元内酯环（麦迪霉素类、螺旋霉素类）大环内酯类在体内也易被酶分解丧失或降低抗菌活性。可与酸成盐；在酸性条件下苷键水解，碱性条件下内酯环开环；共性大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素结构修饰通过将C-5位的氨基糖2'氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。5红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活。

大环内酯类抗生素结构修饰红霉素在酸性条件下主要发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，导致进一步反应而失活。通过改变C-6羟基、C-9羰基及C-8氢，阻断降解反应的发生,提高药物对酸的稳定性。

5692''通过将C-5位的氨基糖2〃氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。当为琥乙红霉素大环内酯类抗生素罗红霉素

Roxithromycin克拉霉素

Clarithromycin阿奇霉素

Azithromycin将C-9位羰基与羟胺形成肟后阻止了与C-6羟基的缩合反应。进一步取代肟羟基，明显改变药物的口服生物利用度。将C-6位羟基甲基化,酸中稳定性增加，血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。69在大环内酯的9

位嵌入一个甲氨基，阻止了分子内部半缩醛酮反应的发生，增加了对胃酸的稳定性。掌握红霉素及其衍生物的结构特征；大环内酯类抗生素熟悉大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；了解红霉素类抗生素的临床应用及新进展。

学习小结氨基苷类抗生素由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成除链霉素中链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。结构特征结构中具有苷键，易发生水解反应；为极性化合物水溶性较大，在胃肠道很难吸收需注射给药；

由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐；共同性质氨基苷类抗生素的抗菌谱广，对葡萄球菌、革兰阴性杆菌、结核分支杆菌等都有很好的抗菌活性。作用特点用于临床的氨基糖苷类抗生素，主要有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、巴龙霉素和核糖霉素等。氨基苷类抗生素硫酸链霉素

StreptomycinSulfate三个碱性中心临床应用为硫酸盐结构特征氨基苷类抗生素稳定性麦芽酚反应在微酸性溶液中，麦芽酚与三价铁离子形成紫红色螯合物。在碱性条件下快速水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。氨基苷类抗生素链霉素水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。坂口氏反应掌握氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；学习小结了解氨基糖苷类抗生素的毒性和配伍。四环素类抗生素天然四环素类抗生素金霉素

四环素土霉素6-位羟基是导致天然四环素发生脱水、差向异构化及重排反应的重要依据。666基本结构A、B、C、D四个环组成的氢化并四苯衍生物四环素类抗生素pH对四环素类抗生素稳定性的影响在酸性条件下在pH2～6条件下

C-4二甲氨基可发生差向异构化反应;在碱性条件下

C-6上的羟基以氧负离子的形式，与C-11上的羰基发生分子内亲核反应，生成内酯结构的异构体。5

6C-6上的羟基与C5

位上氢发生消除反应生成橙黄色无活性的脱水物;4

11金属离子对四环素类抗生素稳定性的影响四环素Mn+10四环素类抗生素四环素类药物结构中的C-10酚羟基、C-12烯醇羟基及C-11羰基是富电子体系，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性的盐或络合物。

1211四环素类抗生素半合成四环素类抗生素盐酸多西环素

DoxycyclineHyclate又名为盐酸脱氧土霉素，盐酸强力霉素等。本品抗菌作用比四环素强，对四环素耐药菌仍有效。与四环素结构比较分析一下该药对酸和碱的稳定性？

课堂活动四环素类抗生素学习小结掌握四环素类抗生素的理化性质；熟悉四环素类抗生素的基本结构特征;了解四环素类抗生素的临床应用及新进展。四环素类药物禁忌四环素类药物不宜和含金属离子的药物一起服用，例如治疗缺铁性贫血的药物、中和胃酸的含铝制剂等。在牙齿发育的矿化期，四环素分子可与牙体组织内的钙结合，形成极稳定的螯合物，沉积于牙体组织中，使牙着色。从胚胎４个月到儿童７～８周岁换牙期前，禁用四环素类药。妊娠期和授乳期的妇女，也不宜使用。其他类抗生素氯霉素

Chloramphenicol本品的结构中含有两个手性碳原子，有四个光学异构体。临床应用为1R,2R(-)-或D-苏阿糖型。本品长期和多次应用可引起再生障碍性贫血,但在控制伤寒、斑疹伤寒方面仍是首选药，且对衣原体、支原体的特效作用，是其他抗生素所不能代替的。氯霉素的稳定性在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上；水溶液冷藏几个月，煮沸5h不影响抗菌活性；本品在强酸、强碱性的水溶液中均可水解失效。其他类抗生素其他类抗生素环孢素

Ciclosporin环孢素（又称环孢素A）是含有11个氨基酸的环状多肽。临床用于器官移植或组织移植后排异反应的防治和自身免疫性疾病的治疗。其他类抗生素林可霉素及其衍生物4

4-丙基-N-甲基吡咯烷酸酰胺键结构特征氨基辛硫代甲苷结构差异7作用特点克林霉素是通过去除林可霉素结构中7位的羟基，并以7（S）构型的氯取代后得到的半合成衍生物。林可霉素用于治疗败血症、呼吸道感染、五官感染等。口服吸收较差，易受食物影响；克林霉素口服吸收好，不受食物影响，对胃酸稳定。

万古霉素为糖肽类抗生素结构特征作用机制三重灭菌影响细菌细胞膜的通透性抑制细菌细胞壁合成抑制细菌浆内RNA的合成其他类抗生素结构特征磷霉素Fosfomycin本品其对应体没有抗菌活性，但具有降低氨基糖苷类抗生素毒性和免疫相关细胞功能的修饰作用。其他类抗生素本品有两个手性碳原子，临床应用其（-）-1R,2S型异构体。作用特点其他类抗生素学习小结掌握氯霉素、环孢素、林可霉素及其衍生物、万古霉素、磷霉素等的结构特征及作用特点；了解其它类抗生素的不良反应及临床新进展。学以致用单项选择题ABCD

1.阿莫西林的化学结构式为

2.下列哪一药物的化学结构属于单环

-内酰胺类抗生素A.苯唑西林B.舒巴坦C.氨曲南D.克拉维酸3.属于大环内酯类抗生素的药物是A.多西环素B.罗红霉素C.阿米卡星D.棒酸4.青霉素在强酸条件下的最终分解产物为A.青霉噻唑酸B.青霉烯酸C.青霉二酸D.青霉醛和青霉胺学以致用单项选择题5.在碱性条件下能够发生麦芽酚反应的药物是A.青霉素G钠B.链霉素C.卡那霉素D.红霉素6.耐酸青霉酸的结构特点是

A.6位酰胺侧链引入强吸电子基团B.6位酰胺侧链引入供电子基团C.5位引入大的空间位阻D.5位引入大的供电基团7.半合成青霉素的原料是A.6-ACAB.7-APAC.6-APAD.7-ACA8.固体粉末具有颜色的药物是

A.链霉素B.红霉素C.青霉素D.利福平9.细菌对青霉素产生耐药性的原因是：细菌产生一种酶使A.噻唑环开环B.β-内酰胺环开环C.酰胺侧链水解D.噻唑环氧化10.链霉素可以和几分子硫酸结合

A.2B.1C.3D.4学以致用单项选择题11.下列哪一药物属于14元大环内酯类抗生素A.红霉素B.阿奇霉素C.麦迪霉素