质量风险管理在验证的应用(概述版)

风险管理及风险评估工具在验证中的应用-概述版目录01020304风险管理概述质量源于设计（QBD）与CQA&CPP评估基于ISPEC&Q的系统影响性评估（SIA）基于ISPEC&Q的部件关键性评估（CCA）05风险基于ISPEGAMP5的计算机化系统评估

06实验室系统影响性评估0708如何应用FMEA进行生产工艺风险评估设备在验证的风险评估一、风险管理概述目录法规-CFDA2011年3月1日中华人民共和国卫生部《药品生产管理质量规范》第二章第四节质量风险管理法规-ICHQ92005年11月9日ICH组织发布（Q）质量系列指南中第九个题目《质量风险管理》法规-EUGMP2008年3月1日欧盟将ICH-Q9作为EU-GMP的第20附录现调整为EUGMP第三部分与《药品生产质量管理规范》相关的文件《质量风险管理》法规-FDA2006年6月FDA将ICH-Q9转化为官方指南《质量风险管理》法规-PIC/S2010年1月4日PIC/S发布《实施质量风险管理示例》法规-PIC/S2012年3月26日PIC/S发布《质量风险管理实施评估备忘录》法规-FDA2008年美国注册药物协会发布了第44号技术报告《无菌过程质量风险管理》法规-PDA美国注册药物协会发布了第54号技术报告《质量风险管理在药品与生物技术制造过程的实施无菌过程质量风险管理》法规-ISPEBaseLineISPE基准指南7《基于风险分析的制药产品生产》法规-WHOWHO技术报告No.908附录7《危害分析和关键控制点》法规-WHOWHO2013年6月技术报告No.981附录2《质量风险管理指南》ICH-Q901OPTIONICH-Q9不仅仅是ICH三方的指南02OPTION建立了一个全球制药行业指南文件03OPTION为整个制药行业实施质量风险管理奠定了理论基础质量风险管理的原则与理念质量风险管理的原则与理念InitiateQualityRiskManagementProcessOutput/ResultoftheQualityRiskManagementProcessRiskAssessmentRiskidentificationRiskAnalysisRiskEvaluationRiskCommunicationRiskControlRiskReductionRiskAcceptanceRiskReviewReviewEventsRiskManagementToolsunacceptable启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评价风险沟通风险控制风险降低风险接受质量风险管理程序的输出/结果审核活动风险审核不可接受风险管理工具质量风险管理链接：质量风险管理的原则与理念常见问题风险评估，到底是定性评估好还是定量评估好？我做了一次风险评估，发现了一些高风险，也制

定了整改措施，但是一年后发现措施还没有实施？制药开发技术转移商业生产产品退市质量风险管理质量风险管理在药品生命周期中的应用技术转移风险评估多产品共线风险评估实验室系统风险评估高致敏性产品厂房设施布局风险评估GMP设计审核系统影响性评估部件关键性评估计算机化系统风险评估培养基模拟灌装风险评估清洁验证风险评估工艺验证风险评估运输确认风险评估质量体系运行的风险评估偏差变更自检投诉召回再确认与再验证风险评估…..产品退市风险评估CQA&CPP评估二、质量源于设计（QBD）与CQA&CPP评估目录CQA&CPP评估CQA关键质量属性(CQA)：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量CPP关键工艺参数(CPP)：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量。CQA&CPP评估※如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制链接：三、基于ISPEC&Q的系统影响性评估（SIA）目录系统影响性评估（SIA）ISPE-系统影响性评估停车设施电梯办公室空调系统冷却水系统生产用空调系统楼宇控制系统蒸汽灭菌柜纯化水系统仅GEPGEP和确认无影响间接影响直接影响这些系统的设计及应用觉定它们的影响系统影响性评估（SIA）验证总计划验证矩阵SystemImpactAssessment系统影响性评估间接影响系统无影响系统直接影响系统21间接影响系统无影响系统1URS技术说明试车计划试车日程表详细技术规范，功能规范，P&IDFATSAT系统影响性评估（SIA）直接影响系统2URS和SIA技术说明供应商审计CCA验证计划DQ详细技术规范，功能规范，P&IDFATSATIQOQPQ系统影响性评估（SIA）确定系统系统范围界定系统是否对产品质量具有直接影响系统是否和直接影响系统相关联否无系统影响否是间接影响系统支持判定依据直接影响系统是系统影响性评估（SIA）系统影响性评估的九个问题1、系统是否直接影响关键工艺参数或关键质量属性？2、系统是否与产品或工艺流直接接触，并对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？3、系统是否提供辅料或用于生产某一成分或溶剂，而这些物质的质量（或其缺失）可能对最终产品质量有潜在影响或给患者带来风险？4、系统是否用于清洁、消毒或灭菌，并且系统故障可能导致清洁、消毒或灭菌的失败，从而给患者带来风险？5、系统是否提供一个合适的环境（如：氮气保护，温湿度的维护，且这些参数为产品CPP的一部分时）来控制与患者相关的风险？6、系统是否生产，处理或储存用于产品放行或拒收的数据，关键工艺参数，或21CFRPart11和EUGMPVol.4，Annex11中相关的电子记录？7、系统是否提供容器密封或产品保护，如失败将会给患者带来风险或导致产品质量下降？8、系统是否提供产品识别信息（如：批号，有效期，防伪标志）？9、系统是否对产品质量没有直接影响，但是支持直接影响系统？直接影响系统判定问题系统影响性评估（SIA）链接：四、基于ISPEC&Q的部件关键性评估（CCA）目录部件关键性评估（CCA）关键非关键直接影响间接/无影响部件GEP+确认GEP系统部件关键性评估（CCA）执行流程确定部件/功能部件关键性评估关键部件风险评估进一步控制措施接受风险风险优先性高或中再次评估风险优先性中否非关键部件调试采取当前措施风险优先性降低再次评估风险优先性采取当前措施部件关键性评估（CCA）部件关键性评估的7个问题序号问题1部件是否用于证明符合所注册工艺的规定？2功能/部件是否用于控制一个关键工艺参数？3功能/部件的正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响。4从功能/部件获取的信息被记录为批记录、批放行数据或其他GMP相关文件的一部分？5部件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触?6功能/部件是否用于获得，维护或测量/控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？7功能/部件是否用于创建或保持某种系统的关键状态？链接：五、基于ISPEGAMP5的计算机化系统评估目录计算机化系统风险评估规范阶段基于风险可增减确认阶段基于风险可增减GxP评估—患者安全、产品质量、数据完整性—做与不做验证—定范围软硬件分类—复杂性和新颖性—可增减的策略1—定深度或程度Part11评估—ERES适用性—法规符合性活动—定ERES对应的规范与验证的需求供应商评估—供应商能力水平带来的风险—可增减的策略2—定活动参与平衡点VPVR计算机化系统风险评估GxP关键性分类评估问题通过GxP评估问题筛选出GxP关键系统（问题来源：ISPEGAMP5）系统是否生成、处理或控制用于支持法规安全性和功效提交文件的数据？系统是否控制临床前、临床、开发或生产相关关键参数和依据？系统是否控制或提供有关产品放行的数据或信息？系统是否控制与产品召回相关要求的数据或信息？系统是否控制不良事件或投诉的记录或报告？系统是否支持药物安全监视？只有其中有一个问题为“Yes”，该系统即为GxP关键系统类别说明典型事例典型方法标准硬件部件通过厂家、规格、型号、材质、序列号等技术参数直接可以通过市售渠道采购的硬件变频器PLC显示器记录仪温度传感器通过文件记录下生产厂家或供应商的详情、序列号和版本号确认正确的安装适用配置管理和变更控制定制制造的硬件部件需要经过供应商定制设计建造的硬件部件网路、电路、气路配电柜及元器件传感器安装线缆及桥架上述内容再加上：设计说明验收测试适用配置和变更控制硬件类别类别说明典型事例典型方法1，基础设施软件分层式软件用于管理操作环境软件操作系统数据库引擎编程语言电子制表软件版本控制工具网络监控工具记录版本号，按照所批准的安装规程验证正确的安装方式。3，非配置软件可以输入并储存运行参数，但是并不能对软件进行配置以适合业务流程基于固件的应用程序COTS软件简化的生命周期法URS用户需求说明基于风险的供应商评估记录版本号，验证正确的安装方式基于风险进行测试有用于维持系统符合性的规程软件类别（1）类别说明典型事例典型方法4，可配置这种软件通常非常复杂，可以由用户来进行配置以满足用户具体业务流程的特殊要求。这种软件的编码不能更改SCADADCSBMSHMILIMSERPClinicaltrailmonitoring生命周期法基于风险的供应商评估法供应商的质量管理系统记录版本号，验证正确的安装方式在测试环境中根据风险进行测试在业务流程中根据风险进行测试具有维持符合性的规程5，定制定制设计和编码以适于业务流程的软件内部和外部开发的IT应用程序内部和外部开发的工艺控制应用程序定制功能逻辑定制固件电子制表软件（宏）与第四类相同，再加上更严格的公用设施评估，包括可能进行供应商审计完整的生命周期设计和源代码回顾软件类别（2）计算机化系统风险评估21CFRPart适用性审核：系统用以维持规定规则（例如21CFRPart210,211等）所要求的，用于替代纸质版格式文件的电子版格式（例如在SQL数据库中所储存信息）的记录。备注：以与纸质版等同的电子版格式（例如PDF）维护的永久性记录复件并不被认定为是电子记录。系统用于维持规定规则所要求的，除了以纸质格式还需以电子。备注：如果系统会生成纸质版记录，而这种记录是用于进行法规要求工作的唯一记录，那么此项声明并不适应。系统用于维持根据规定规则要求需要以电子版形式提交给FDA的记录。备注:无论在FDA法规中是否具体列出了这种记录此项声明均适用。系统用于维持预期等同于规定规则所要求的手写签名、首字母签名和其他一般签名的电子签名。六、实验室系统影响性评估目录A类.低风险系统C类.高风险系统B类.中风险系统实验室系统风险评估分析仪器分类评估分析仪器分类评估将仪器分为三类：链接1：链接2：七、如何应用FMEA进行生产工艺风险评估目录工艺风险评估链接：八、设备再验证的风险评估目录再确认和再验证的触发时间事件法规强制周期性再验证公司质量体系SOP规定的由变更引发的再验证产品年度质量回顾、偏差调查等再验证工作流程01OPTION预先确定再验证周期02OPTION周期性再验证评估03OPTION再验证风险评估04OPTION再验证活动执行再验证周期性评估表定期再验证评估要点说明结果评估人/日期对比最新GMP法规要求评估原确认/验证文件包，是否需要执行额外的测试确认系统操作、清洗、维护、校准相关SOPSOP是否有修订或是升版，评估SOP对系统确认状态的影响相关的变更控制的历史记录无关键部件变更或验证状态变更最近的验证文件