医疗保健产品灭菌 低温汽化过氧化氢 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求 征求意见稿

1GB/TXXXXX-XXXX医疗产品灭菌低温汽化过氧化氢医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求1.1适用1.1.1本文件规定了使用汽化过氧化氢（VH2O2）作为灭菌因子的医疗器械低温灭菌过程的开发、确认、常规监视和控制要求。1.1.2本文件适用于过程开发人员、灭菌设备制造商、待灭菌医疗器械的制造商、执行VH2O2灭菌过程确认的组织以及负责医疗器械灭菌的组织。注：VH2O2灭菌器可用于医疗和工业机构，本文件承认这两种应用之间存在相似性和差异性。1.2不适用1.2.1本文件不涉及使用其它灭菌剂或过氧化氢溶液与其它化学品组合作为灭菌剂的过程。注：有关此类过程确认的指南见ISO14937。1.2.2本文件未规定海绵状脑病病原体灭活过程的开发、确认和常规控制要求，例如羊瘙痒、牛海绵状脑炎和克雅氏病。已在特定国家就处理可能受到这些制剂污染的材料提出了具体建议。注：一些VH2O2灭菌器过程表明，VH2O2灭菌器对海绵状脑病病原体（之内，而且也没有提供具体的试验方法（更多信息请参见[14]、[1.2.3本文件未规定医疗器械标示为无菌的要求。1.2.4本文件未规定与VH2O2灭菌设备的设计和操作相关的职业安全要求。注：有关安全的更多信息，请参阅参考书目中的示例。也可参考国家或地区法规。1.2.5本文件不适用于封装产品的内容物，即在灭菌过程的任何阶段，灭菌室内的环境都不会与产品直接接触的产品，例如密封瓶中的溶液。1.2.6本文件不包括房间、箱室或环境空间中使用的过氧化氢灭菌系统。注：这些灭菌系统在环境条件（如温度和压力）下运行，而且一般采用不同于本文件所述VH2O2灭菌过程的方法。2规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件，仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。16886.1-2022,ISO10993-1:2018,IDT)16886.17-2005,ISO10993-17:2002,IDT)2GB/TXXXXX-XXXXGB18281.1医疗保健产品灭菌生物指示物第1部分：通则（GB18281.1-2015，ISO11138-1:2006，GB18282.1医疗保健产品灭菌化学指示物第1部分：通则（GB18282.1-2015，ISO11140-1:2005，GB/T19633.1最终灭菌医疗器械包装第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求（GB/T19633.1-2015，ISO11607-1:2006，IDT）GB/T19633.2最终灭菌医疗器械包装第2部分：成型、密封和装配过程的确认的要求（GB/T19633.2-2024，ISO11607-2:2006，IDT）GB/T19973.1医疗保健产品灭菌微生物学方法第1部分:产品上微生物总数的确定（GB/T19973.1-2023，ISO11737-1:2018，IDT）GB/T19973.2医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：用于灭菌过程的定义、确认和维护的无菌试验（GB/T19973.2-2018，ISO11737-2:2009，IDT）3术语和定义下列术语和定义适用于本文件。ISO和IEC在以下地址维护用于标准化的术语数据库：ISO在线浏览平台：网址为https://www.ISO.org/obpIECElectropedia：网址为https://www.E/3.1生物负载bioburden产品和/或无菌屏障系统表面或内部存活微生物的总数。[来源：ISO11139:2018，3.23]3.2生物指示物biologicalindicatorBI对规定的灭菌过程有特定的抗力，含有活微生物的测试系统。[来源：ISO11139:2018，3.29]3.3校准calibration在规定条件下的一组操作，其第一步是确定由测量标准提供的量值与相应示值之间的关系，第二步则是用此信息确定由示值获得测量结果的关系，这里测量标准提供的量值与相应示值都具有测量不确定度。[来源：ISO11139:2018，3.31]3.4腔室chamber设备的一部分，在里面用于处理负载。[来源：ISO11139:2018，3.36]3GB/TXXXXX-XXXX3.5变更控制changecontrol对产品、过程或设备所建议的变更进行适当性的评估和决定。[来源：ISO11139:2018，3.39]3.6化学指示物chemicalindicatorCI根据暴露于某过程后发生的化学或物理变化，反映一个或多个预定过程变量变化的测试系统。[来源：ISO11139:2018，3.43]3.7处理conditioning在暴露阶段之前对产品进行处理，使所有灭菌负载达到规定的温度、相对湿度或其它过程变量。[来源：ISO11139:2018，3.58]3.8周期参数cycleparameter周期变量的数值，包括其允差，用于控制、监视、指示和记录操作周期。[来源：ISO11139:2018，3.72]3.9周期变量cyclevariable用于控制、监视、指示或记录操作周期的属性。[来源：ISO11139:2018，3.74]3.10D值DvalueD10值D10value在规定的条件下，灭活试验微生物总数的90%所需的时间或剂量。[来源：ISO11139:2018，3.75]3.11开发development详细制定规范的活动。[来源：ISO11139:2018，3.79]3.12环境控制environmentalcontrol运用工程和（或）程序化系统，将指定区域的环境条件保持在规定的限值内。[来源：ISO11139:2018，3.102]3.13设备维护equipmentmaintenance用以将设备保持在或恢复至具备其所需功能的状态的所有技术和相关管理行为的组合。[来源：ISO11139:2018，3.106]3.14建立establish通过理论评估确定，并经试验证实。4GB/TXXXXX-XXXX[来源：ISO11139:2018，3.107]3.15暴露阶段exposurephase将灭菌剂或消毒剂引入腔体到清除这些制剂的周期阶段。[来源：ISO11139:2018，3.111]3.16故障fault一个或多个过程或周期参数超出了规定允差范围的情况[来源：ISO11139:2018，3.116]3.17医疗保健机构healthcarefacility医疗专业人员为患者提供护理服务的专用场所例如医院、独立门诊手术中心、疗养院、扩展护理机构、医疗、牙科和医生办公室或诊所以及其它专业治疗机构。3.18医疗产品healthcareproduct(s)医疗器械（包括体外诊断医疗器械）或医药产品（包括生物制药产品）。[来源：ISO11139:2018,3.132]3.19安装鉴定installationqualification用客观证据来建立过程设备和辅助系统安装的所有关键性能符合已批准规范的过程。[来源：ISO11139:2018，3.220.2]3.20通过运行一个操作周期来加工的产品、设备或材料。[来源：ISO11139:2018，3.155]3.21负载配置loadconfiguration负载分布及方向[来源：ISO11139:2018，3.156]3.22测量链measuringchain测量设备或测量系统的系列要素，其构成从输入（受测量的量值）到输出（测量的结果）的测量信号路径。[来源：ISO11139:2018，3.165]3.23医疗器械medicaldevice用于人类的仪器、设备、工具、机械、器具、植入物、体外试剂或软件材料或其它类似或相关产品，其预期使用由制造商确定，不论单独使用或组合使用，以达到下列一个或多个特定的医疗目的：——损伤的诊断、监护、治疗、缓解或补偿；5GB/TXXXXX-XXXX——生理结构或生理过程的查验、替代、调节或支持；——生命的支持或维持；——妊娠控制；——医疗器械的消毒；——通过对取自人体的样本进行体外检查的方式来提供信息；主要预期功能不是通过药理学、免疫学或代谢的方式实现，但这些方式可有助于实现预期功能。——专用于清洁或医疗器械灭菌的产品；——用于灭菌时包装医疗器械的包装袋、管袋、灭菌包裹材料和可重复使用的容器；——消毒物；——残障人士的辅助器具；——包含动物和（或）人体组织的器械；——用于体外受精或辅助生殖技术的器械。[来源：ISO11139:2018，3.166]3.24微生物microorganism具有微小尺寸的实体，包括细菌、真菌、原生动物和病毒。[来源：ISO11139:2018，3.176]3.25操作周期operatingcycle按照规定顺序执行的程序的所有阶段。注：加载和卸载不是操作周期的一部分。[来源：ISO11139:2018，3.188]3.26运行鉴定operationalqualificationOQ证明已安装的设备按运行程序使用时能在预定限值内运行，获得并形成文件化证据的过程。[来源：ISO11139:2018，3.220.3]3.27包装系统packagingsystem无菌屏障系统和保护性包装的组合。[来源：ISO11139:2018，3.192]3.28参数放行parametricrelease根据能证明灭菌过程变量在规定允差范围内的记录，声明该产品无菌。[来源：ISO11139:2018，3.193]3.29性能鉴定performancequalificationPQ用客观证据来建立，在预期条件下，生产过程可以持续生产出满足所有预期要求的产品的过程。[来源：ISO11139:2018，3.220.4]6GB/TXXXXX-XXXX3.30预处理preconditioning操作周期开始前，先对产品进行处理，以达到规定的温度、相对湿度和（或）其它过程变量。[来源：ISO11139:2018，3.200]3.31过程挑战装置processchallengedevicePCD对某一清洗、消毒或灭菌过程构成特定抗力的装置，用于评价该过程的性能。[来源：ISO11139:2018，3.205]3.32过程参数processparameter过程变量的规定值（3.33）[来源：ISO11139:2018，3.211]3.33过程变量processvariable清洗、消毒、包装或灭菌过程的化学或物理属性，其变化可改变灭菌效果。例如时间、温度、压力、浓度、湿度、波长。[来源：ISO11139:2018，3.213]3.34产品族productfamily以相似属性区分的，经确定就评估和加工目的而言等效的产品集合或子集合。[来源：ISO11139:2018，3.218]3.35保护性包装protectivepackaging用来防止无菌屏障系统及其内容物在使用前被破坏的材料构造。[来源：ISO11139:2018，3.219]3.36参考测量点referencemeasurementpoint控制操作周期的传感器位置（3.25）控制周期运行的传感器放置的点。[来源：ISO11139:2018，3.227]3.37参考微生物referencemicroorganism从公认的菌种保存库获得的菌株。注1：认可的菌种保存库被定义为《布达佩斯国际承认为专利和管理目的保存微生物条约》规定的保存机构。见ISO[来源：ISO11139:2018，3.228，修改-添加条目注释1。]3.38再鉴定requalification为证实某一规定过程持续合格而重新进行的部分或全部确认活动。[来源：ISO11139:2018，3.220.5]7GB/TXXXXX-XXXX3.39安全技术说明书safetydatasheetSDS详细说明物质特性及其对人及环境潜在的危害作用、安全使用及处置物质的必要预防措施的文件。[来源：ISO11139:2018，3.239]3.40服务services设备运行所必需的各种外源供给。例如电、水、压缩空气、排水。[来源：ISO11139:2018，3.252，修改-添加示例。]3.41一次性使用医疗器械single-usemedicaldevice贴上标签或计划在一次手术中应用到单个患者身上的医疗器械[来源：ISO11139:2018，3.255]3.42规定specify在批准的文件内详细阐明。[来源：ISO11139:2018，3.259]3.43阶段stage<操作周期>具有规定功能的操作周期的一部分。例如排气阶段、稳定期、干燥阶段、最终进气阶段。[来源：ISO11139:2018，3.262]3.44灭菌剂sterilant用于生成灭菌因子的化学药剂或其组合。[来源：ISO11139:2018，3.268，修改-添加条目注释1。]3.45无菌的sterile无存活微生物的。[来源：ISO11139:2018，3.271]3.46无菌屏障系统sterilebarriersystemSBS最大限度降低微生物入侵风险的最低限度包装，无菌内容物在使用时能无菌取用。[来源：ISO11139:2018，3.272]3.47无菌sterility[来源：ISO11139:2018，3.274]3.48无菌保证水平sterilityassurancelevelSAL8GB/TXXXXX-XXXX灭菌后产品上存在单个活微生物的概率。注：无菌保证水平用以10为底的负指数表示。[来源：ISO11139:2018，3.275]3.49灭菌sterilization经确认的使产品无存活微生物的过程。注：在灭菌过程中，微生物的灭活特性用指数函数表示，因此，任何[来源：ISO11139:2018，3.277]3.50灭菌周期sterilizationcycle在灭菌器内为达到产品不含活性微生物目的而进行的一系列预定阶段。[来源：ISO11139:2018，3.279]3.51灭菌过程sterilizationprocess达到无菌规定要求所需的一系列动作和操作。注：在灭菌过程中，微生物的灭活特性用指数函数表示，因此，任何[来源：ISO11139:2018，3.284]3.52灭菌器sterilizer用于对需灭菌物品进行灭菌的设备。[来源：ISO11139:2018，3.287]3.53灭菌因子sterilizingagent在规定的条件下，具有充分的杀灭活力以达到无菌的物理或化学物质，或其组合。[来源：ISO11139:2018，3.288]3.54无菌检查testofsterility为确定单元产品或其部分上有或没有活微生物而进行的技术操作，是开发、确认或再鉴定的一部分。[来源：ISO11139:2018，3.299]3.55型式试验typetest为验证设备类型是否符合标准或规格，确定数据，供后续试验参考的技术操作。[来源：ISO11139:2018，3.306]3.56可用腔体空间usablechamberspace灭菌室内可以放置灭菌负载的规定有效空间。[来源：ISO11139:2018，3.311]3.57确认validation9GB/TXXXXX-XXXX通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定过程。[来源：ISO11139:2018，3.313]3.58验证verification通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。[来源：ISO11139:2018，3.314]4质量管理体系要素4.1灭菌过程的开发、确认和常规控制是生产医疗产品的关键因素。为了确保实现本文件中所规定要求的一致性，需要建立、实施和维护必要的程序。与灭菌过程的开发、确认和常规控制相关的特别重要的程序应至少包括：包括记录在内的文件的控制；管理责任分配（参见E.4）；提供充足资源，包括合格的人力资源和基础设施；外部方提供的产品的控制；所有设备校准，包括测试用仪器；整个过程中产品的识别和可追溯性；不合格品的控制。注：在以监管为目的的质量管理体系中，ISO13485涵盖了医疗器械生命周期的所有阶段。国家或地区对提供医疗产品的监管，要求实施一个全面的质量管理体系，且该体系由一家公认的符合性4.2应规定用于满足本文件要求的所有设备（包括测试用仪器）的校准程序。5灭菌因子特征描述5.1概述5.1.1本活动的目的是定义灭菌因子，证明其杀灭微生物效果，确定影响杀灭微生物效果的因素，评估灭菌因子对材料的影响，并确定人员安全和环境保护要求。这项活动可以在试验或样机系统中进行。5.1.2最终设备规范（见6.3.2）应与在试验或样机中进行的试验研究结果相关。在本文件中，灭菌因子应为VH202和水蒸汽的混合物。关于VH2O2的更多信息，参见资料性附录I和[25]。5.1.3灭菌因子特性应包括灭菌剂化学成分的规范以及灭菌因子生成方式。5.2灭菌剂和灭菌因子应提供灭菌剂规范。规范应包括规定保质期内灭菌剂的储存条件，以确保使用的灭菌因子符合其规范。灭菌剂规范还应包括灭菌剂每种成分的最大浓度，和可能影响保质期内溶液稳定性或影响灭菌产品安全的污染物（另见5.5.1）。注：HO/HO溶液含有影响灭菌活性的稳定剂。GB/TXXXXX-XXXX5.3杀灭微生物效果应提供数据证明灭菌因子在VH2O2过程中的杀灭微生物效果（见E.5.3）。从多方面（如试验、灭菌器制造商提供的数据，和文献）获取的杀灭微生物效果数据可用来满足这些要求，由灭菌过程责任方确定这些数据对灭菌过程的适用性。这些数据应适用于：a)证明灭菌因子对参考微生物、嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢（如果使用过度杀灭法）或根据附录A选择的活微生物的致死作用。微生物应呈现在非纤维素载体上；注1：ISO11138-1规定了生物指示注3：文献中全面描述了嗜热脂肪地芽孢杆菌HO影响微生物灭活的方式。b)建立一个解释已知抗力微生物的微生物灭活动力学的实证数学关系，以便能够预测微生物在特定处理条件下存活的概率，并且该概率可再现；c)确定影响灭菌因子致死作用的过程变量以及这些过程变量与该致死作用的相互作用（见6.2.3，另见[23]和[31]提供了附加信息）；d)根据物理或化学相互作用及其传递或分布，评估能影响灭菌因子杀灭微生物效果的因素；e)确定终止灭菌因子灭菌活性的方法（见D.2.6）；f)评估直接影响微生物灭活动力学的材料特性[31]。5.4材料影响5.4.1应评估暴露于VH2O2过程对产品和包装材料物理或化学特性的影响，并记录检验结果（见4.1）。注：VH2O2过程包括灭菌因子、添加剂、过程条件和化学反应产物的材料效应。有关灭菌因子对材料影响的更多指5.4.2以下条款要求在灭菌过程开发阶段进行评估。这些评估可以在产品或产品样机上进行，其结果可成为规范的一部分（见第6章），并可作为证明符合本条要求的书面证据。5.4.3应使用试验结果或可获取的信息来研究重复暴露于（如适用）灭菌过程对材料（例如那些可能用于产品和包装系统的材料）性能的影响，选择适用于该器械，并且会最大程度影响材料的过程参数组合。5.4.4根据ISO10993-1确立的数据，评估材料暴露于灭菌因子后的生物安全性。5.4.5产品材料中或外表的过程残余物的限值应基于ISO10993-17进行的健康风险评估。5.5安全与环境5.5.1应提供灭菌剂的安全数据表。应规定保护人员健康和安全所需的措施。警告-过氧化氢有腐蚀性以及对眼睛和皮肤有刺激性，而且还可能对患者和操作员造成潜在危险。5.5.2应评估和测量在应用灭菌剂或灭菌因子时或之后，预期或可能意外释放的物质对环境造成的潜在影响，从而控制这些物质。此评估应记录在案，包括潜在影响和控制措施（见4.1）。注：见附录G。5.5.3应向用户提供有关处理在灭菌前仍然未干燥的负载的指引和信息。警告-过氧化氢与水的混合物，无论是蒸汽还是液体成分，都可能对材料表面有腐蚀性，对眼睛和皮肤有刺激性，并会对患者和操作员造成潜在危险。3)Underpreparation.Stageatthetimeofpublication:ISO/AWI11138-6.GB/TXXXXX-XXXX6过程和设备特征描述6.1概述为了提供有效且可重现的过程，应定义灭菌过程。应关注以下方面：a)过程特征；b)设备和过程参数；c)控制和监视。注：EN17180正由CEN/TC102制定中，它规定了低温VH202灭菌器的设计和性能要求。6.2过程特征6.2.1应规定过程参数及其公差。这些公差应基于对过程参数组合的了解而规定，这些过程参数应能产生可接受的杀灭微生物效果。按照此类过程参数加工通常能生产出安全和功能良好的产品。6.2.2过程特征至少应包括：a)确定VH2O2灭菌过程所需的阶段；b)规定灭菌操作每个阶段特定的过程变量和相应参数；c)对特定操作周期的物品和负载组合的限制，如质量、几何形状和材料。6.2.3过程规范应包括：a)操作周期说明；b)过程参数，包括其公差；c)测量过程参数和周期参数用于验证灭菌过程，应包括：1)时间间隔和设定值；2)温度（如负载、灭菌室和蒸发器）；3)VH2O2浓度（直接或间接测量）；4)压力。d)在暴露于操作周期之前，为确保灭菌过程效果所需的负载的预处理（例如温度、湿度）；e)负载限制，如组合、温度、材料类型、包装系统、灭菌负载的大小或质量；f)化学指示物（CIs）和/或BIs（BIs用于批量放行和验证）的位置（见8.5和8.6）。注：附录F提供了VH2O2灭菌周期的示例。6.2.4应指定暴露于灭菌因子之后需要保证符合本文件要求的产品处理程序，作为灭菌过程的一部分。6.3设备特征6.3.1应规定灭菌器能以安全方式实现灭菌过程，且过程参数在公差范围之内。6.3.2规范应至少包括：a)灭菌器和必要辅助物品的实质性描述，包括结构材料；b)确定灭菌器的可用操作周期、预期用途以及每个操作周期的周期参数；c)灭菌剂的规范（见5.2）以及生成灭菌因子并将其输送至灭菌室的方法；d)用于监视和控制灭菌过程的仪器以及指示和记录用仪器的描述，包括传感器特性和安装位置；e)灭菌器能识别的故障；f)安全特性，包括针对人员和环境保护的安全特性，包括用于去除灭菌室内排放物中的过氧化氢的方法；g)安装要求，包括排放控制要求（如适用）；h)保证灭菌器正确运行所需的各项供给服务的详细信息；GB/TXXXXX-XXXXi)参考测量点的位置；j)每个操作周期的压力下降和上升的最大变化率和其公差；k)用于防止污染物进入灭菌室内的空气过滤或其它过滤装置的规范；l)设备正常运行期间H2O2的最大排放量，验证是否符合当地、地区或国家的法规（见附录G）。6.3.3控制和监视设备规范应提供方法确保控制功能故障不会导致过程参数记录失效，避免无效过程显示为有效。这可以通过以下方式实现：a)使用相互独立的系统进行周期控制和记录；b)独立测量的监视数据；c)监视系统进行交叉检查，以发现控制数据和独立监视设备数据之间的差异，并在适用时将其指示为故障。规范应包括确保能显示及记录灭菌设备控制系统和监视系统所识别出的灭菌器部件或功能的故障的规定。7产品定义7.1此活动的目的是定义待灭菌的产品，包括灭菌前产品的微生物质量以及产品的包装和灭菌方式。7.2应规定要灭菌的产品，包括要使用的无菌屏障系统以及产品在灭菌过程中的状态（负载配置）。应评估医疗器械暴露于灭菌过程后的功能。应合理地选择用于进行功能试验的医疗器械和重复暴露次数。为符合此要求可能需要医疗器械的制造商和灭菌设备的制造商向承担灭菌过程的组织提供适当的信息，包括医疗器械制造商要求的维修保养。7.3包装的设计应允许湿气和灭菌因子按要求穿透，并应适用于VH2O2处理。包装系统材料兼容性研究应包括评估材料是否有吸附或加速VH2O2分解从而干扰灭菌过程。应规定无菌屏障系统，并应符合ISO11607-1和ISO11607-2（必要时使用ISO/TS16775作为指导）标准，同时考虑到VH2O2的灭菌条件和周期参数。注：纤维素材料，如纸或含有纤维素的非织造布，或具有高VH2O2吸附的材料，可能不适用于VH2O2灭菌过程。7.4用于定义产品的文件应能证明第8章所定义的过程能够将产品或包装系统内外的过氧化氢残留水平降低到ISO10993-17（见5.4.5）规定的水平以下。7.5应确定和控制灭菌产品的微生物、有机物和无机物污染水平的规范，以确保其不会影响灭菌过程的有效性。7.6应确定7.5规定过程的有效性。对于提供的一次性使用的医疗器械，应包括根据ISO11737-1进行的生物负载评估。对于要进行再处理的医疗器械而言，应包含对特定的清洁过程的有效性进行评估，如适用，也应对灭菌过程的有效性进行评估。7.7如果某一产品属于一个产品族，则应确定该产品及其包装系统（见E.7.8）。7.8应规定将产品归入产品族的原则。GB/TXXXXX-XXXX7.9如果使用过程挑战装置（PCD）来表征在无菌屏障系统的产品对灭菌过程特定的抗力，则应对该装置进行规定（见8.8）。8过程定义8.1本活动的目的是在不影响产品安全、质量和性能的情况下，进行适用于规定产品的灭菌过程的详细规定（见第7章）。8.2应规定适用于第7章定义下产品的灭菌周期。8.3应通过以下方法之一确定在规定灭菌周期内达到的无菌保证水平（SAL）：a)“生物负载”法（见附录B）；b)“BI/生物负载”法（见附录C）；c)“过度杀灭法（见附录D）。注2：关于将要考虑的因素视作为基于风险选择SAL法的一部分，ISO/TS19930和ANSI/AAMI8.4应制定适用于规定产品的灭菌周期。这应通过以下方式实现：a)选择周期参数并可以监测；b)在通过安装鉴定（IQ）和运行鉴定（OQ）流程（见9.2和9.3）的灭菌器上执行规定的过程；c)在根据附录B、C或D的方法之一规定的条件下，将灭菌因子应用到指定的每种产品上（见第）；d)根据5.4.4和5.4.5规定的活动结果，确认周期结束后指定产品的生物安全性；e)考虑产品材料和表面特性，对微生物灭活动力学[29]及负载无菌状态的影响。注：根据ISO17664-1提供的信息可以支持该活动。f)考虑产品和包装材料的功能未受损（见5.4.1和7.2）。8.5作为建立灭菌过程的生物指示物应：a)符合ISO11138-1；注：ISO11138-6正在编制中，并提供附加要求和信息（可用时）。b)含有作为指示物芽孢的嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢；或：1)含有附录A规定的微生物，且表现出适合性（见5.3）；或2)含有相对于产品生物负载有更强的抗力的微生物，其中使用了基于生物负载的确认方法（附录B）。c)放置在灭菌条件最难达到的产品中，或放置在8.8中确定的PCD内；d)已建立储存条件，以确保BI的质量和组分符合规范。8.6如果化学指示物被用于建立灭菌过程，则应a)符合ISO11140-1；b)放置在灭菌因子最难达到的产品中或PCD内（见8.8）；c)不能用于建立灭菌过程的唯一方法；d)不能用于判断是否达到所需SAL的指标；e)已建立储存条件，以确保灭菌质量和灭菌因子浓度符合规范。GB/TXXXXX-XXXX8.7如果在建立灭菌过程期间进行无菌试验，则应符合ISO11737-2。8.8如果PCD被用于建立灭菌过程或常规监视的一部分，则应规定PCD并确定其适宜性。PCD将对规定的灭菌过程特性提出挑战，该挑战等同于或大于产品中最难达到灭菌因子的位置的挑战。根据ISO11737-2，通过使用无菌试验的抗力对比研究来证明PCD的准确性。9确认9.1概述确认灭菌过程的目的是通过客观证据证明过程定义（见第8章）所确定的灭菌过程能够有效且可重复地覆盖到灭菌负载。确认包括多个确定的阶段：IQ、OQ和性能鉴定（PQ）。IQ旨在证明灭菌设备和任何附件物品均已按照其规范进行供应和安装。使用空载的灭菌器或适当的试验材料进行OQ，以验证灭菌器具有进行符合已确定的特定参数的运行周期的能力（见第8章）。PQ是确认阶段，使用产品证明灭菌器始终按照预定标准（包括过程参数）运行，并且过程生产出无菌且符合规定要求的产品。应针对每个操作周期或待鉴定产品进行PQ，以证明过程是否符合确定的灭菌保证水平的验收标准，以及是否能够对产品进行灭菌。9.1.1确认前，应对文件的有效性和适用性进行审核（见E.9.1.1）。注：文件验证的部分也可以视为IQ中的一部分。9.1.2应根据记录的操作或流程进行每个阶段的验证。资料性附录J和K为推荐的试验和试验流程提供了指导。9.1.3应验证在确认过程中使用的每台设备是否符合其规范。9.1.4应记录在确认过程中对产品、设备或操作周期进行的任何修改，以及证明这些修改是否合理。规范也应做相应的更改（另见12.5）。9.1.5根据变更控制程序，由指定和经过培训的人员执行对产品、设备或过程的变更，并可要求额外的型式试验、重新确认或重新验证，以确保过程或设备按预期功能运行。9.1.6用于确认的每台测试仪的测量链应符合4.1的要求。9.1.7应验证安装在灭菌器上的仪器显示和记录的读数以及相应独立测试仪记录的读数之间的相关性。9.1.8现场安装后，应验证是否符合安全和操作规范（见6.3.2）。9.1.9应对记录的结果进行评估，以确认所安装的灭菌器是否能够持续且可重复地提供规定的灭菌周期。评估至少应包括：a)定期维护测试；b)按照用户说明书的建议，在常规操作期间进行定期测试；c)系统发生故障时所记录的技术纠正措施（维修d)日常循环周期监视记录。这些结果可用于确认或改进当前操作规则，从而规范常规操作、定期试验、定期维护活动，最终提出下一次再检定的时间点。GB/TXXXXX-XXXX9.2安装鉴定（IQ）9.2.1概述应规定灭菌器的安装位置，包括所需的任何供给服务。应确定任何特殊预防措施和规定（如安全设备）。应规定安装说明，包括与人员健康和安全相关的说明。应规定灭菌剂的储存条件，以确保其质量和浓度符合规定。应证明灭菌器和任何附件设备能够在规定的环境条件下按预期运行。9.2.2设备应规定灭菌过程中使用的设备，包括任何附件设备。设备文件和安装方案应作为证据证明灭菌器符合其安装规范，以及确定的基本安全功能和故障指示能够按预期运行。应规定设备的操作流程。这些操作流程应包括但不限于：a)每个步骤的操作说明；b)故障和失效条件、提示方式以及应采取的措施；c)维护和校准说明；d)技术支持联系人的详细信息。9.3运行鉴定（OQ）9.3.1进行OQ之前，应确认用于监视、控制、指示或记录的所有仪器（包括任何测试仪器）的校准状态（见4.2）。9.3.2OQ应证明安装的灭菌器（见第6章）能够在规定公差范围内提供规定的过程参数。9.3.3应在运行鉴定之前获得IQ结果（见9.2.2）。9.3.4应根据规定的试验流程（即试验方案）进行OQ。该流程应规定待验证的要求、试验设备、试验流程和验收标准。9.4性能鉴定（PQ）9.4.1应规定产品灭菌的方式，包括产品的装载位置或方向。9.4.2用于PQ中产品应使用相同的包装，或比常规灭菌更具挑战性的包装。对于每种包装类型，有必要定义所有产品族（如适用）和选择参数形式，以定义PQ中使用的最难灭菌的负载。应记录构成每种负载类型的产品选择。9.4.3生成的数据可以证明在整个负载灭菌过程中，规定的物理或化学条件保持在规定公差范围内。应在通常用于监视灭菌周期的位置处发生的条件与灭菌负载期间发生的条件之间建立联系。这是通过在整个灭菌负载过程中在预定位置确定达到规定条件来实现的。PQ中测量的过程或周期参数应与常规操作中用于控制、监视或记录的参数相关联。注：用于此目的的一个或多个测试传感器通常尽可能靠近各自灭菌室传感器探头的位置。GB/TXXXXX-XXXX微生物性能鉴定研究应包括在设计条件下加注灭菌剂，使相对于灭菌过程的处理程度减少。应使用这种减少处理结果的外推来预测，在应用全灭菌过程时就可满足规定的SAL。微生物性能鉴定研究应遵循附录B、C或D中所述的过程定义方法。应记录所选方法的理由。9.4.4在执行PQ之前，应验证以下内容：a)证明IQ和OQ成功的文件；b)PQ期间使用的试验灭菌负载应使用代表常规灭菌产品或类似产品。如果多个产品族兼容并分配给灭菌过程，则应在PQ中使用经验证对灭菌过程构成最大挑战的产品族；c)与常规生产或加工所需的系统相比，无菌屏障系统与其完全相同，或提供经评估并认为更强的挑战。d)产品条件符合6.2.3d）、7.2和7.5；e)PQ负载配置符合7.2的要求，并且经过评估，认为是最难灭菌的负载；f)PQ灭菌负载的尺寸或质量符合7.2。9.4.5对于以下各项，应进行研究以确定：a)符合第8章规定的灭菌周期和6.2.3b）规定的参数范围；b)灭菌周期期间测量的最小和最大周期参数以及传感器位置；c)根据灭菌室压力、温度和H2O2浓度以及特定设计的其它变量（如适用）确定的灭菌过程的规定参数；d)生物指示物的反应（见8.5）；e)化学指示物的反应，若使用（见8.6）；f)无菌屏障系统的完整性（见ISO11607系列）。9.4.6微生物性能鉴定期间使用的生物指示物应符合8.5的要求。9.4.7如果对某一产品进行作为PQ一部分的无菌试验，则应根据ISO11737-2进行。9.4.8如果化学指示物应用在PQ中，则应符合8.6的要求。9.4.9如果PCD应用在PQ中，则应符合8.8的要求。9.4.10应记录用于证明满足灭菌负载要求的传感器数量和位置的理由（见附录H中的指南）。9.4.11PQ应包括至少三个验证周期，在同一研究中连续进行，要满足研究中的所有规定的验收准则。如果故障归因于与被验证过程有效性无关的因素，则可将其记录为与过程性能无关，而无需再次进行连续三次的成功鉴定。此类故障的示例包括但不限于电源故障、其它维修的缺失或外部监视设备故障。9.4.12在暴露于过程参数的公差上限后，应证明任何过程的残留物水平低于基于健康风险评估确定的规定限值（见5.4.5和7.4）。9.4.13在过程参数规定公差范围内的过程之后，应确认产品符合其规定的安全、质量和性能要求。9.5确认的评审和批准9.5.1本活动的目的是对确认数据进行评审并形成文件，以确认灭菌过程的可接受性以及批准过程规9.5.2应记录IQ、OQ和PQ期间收集或生成的信息，并评审其可接受性。应记录本次评审的结果（见4.1）。GB/TXXXXX-XXXX9.5.3应确认周期工艺文件（见第8章），包括参数及其公差[见6.2.3c）]。本文件应包括用于指定灭菌器负载的灭菌工艺符合规定的标准，并至少记录以下内容：a)可加工的产品族（如适用）；b)负载参数；c)灭菌负载的大小或其质量；d)任何调节产品状态的流程；e)无菌屏障系统的描述，包括其组件，以及其与VH2O2兼容性的验证和证明（见ISO11607系）；f)如何将医疗器械放置在装有多个医疗器械的包装箱内的说明（如适用）；g)定期测试（见10.5）；h)生物负载（如适用）；i)任何材料类型的排除或限制。10常规监视和控制10.1常规监视和控制的目的是证明经确认和规定的灭菌过程已实施到产品。10.2应通过测量提供证据，必要时由BI（见10.8）或CI（见10.9）补充，证明灭菌过程在规定公差范围内实施（见9.5.3）。10.3应对每个灭菌周期进行常规监视和记录。10.4应验证定期维护、当前校准状态和确认的证据。10.5设备的运行状态应通过定期检验以下因素获得的证据进行验证，这些因素包括（但不限于）：a)空气泄漏到灭菌室（如适用）；b)自动控制（例如，验证操作周期是否继续正常运行的试验）；c)灭菌过程（例如，验证灭菌过程是否是可重复的试验）。验证灭菌过程的可重复性；10.6记录的数据应包括6.2.3c）和9.5.3所述的周期参数。10.7所有记录应按照4.1要求保存。10.8如果BIs用于常规监视，则应符合8.5的要求。10.9如果CIs用于常规监视，则应符合8.6的要求。10.10如果PCDs用于常规监视和控制，则应符合8.8的要求。11产品的灭菌放行11.1应规定产品灭菌放行的流程。该流程应定义指定灭菌过程符合其规定的标准（见9.5.3）。11.2参数放行仅适用于定义过的、必要的、进行监视和控制的过程/周期参数。这些参数的监视应足以确保规定的灭菌效果。对于产品放行，参数必须在过程验证期间确定的规定公差范围内实施。应保留过程/周期参数的记录（见4.1）。11.3如果BIs或CIs用于监视灭菌过程（见8.5和8.6），这些指示物的结果应归入到灭菌产品放行的标准中。注：BIs和CIs广泛用于支持医疗机构的产品放行。11.4为确保无菌屏障系统的完整性不受影响（见ISO11607系列），应建立、实施和维护各流程。目视检查应包括验证从负载和无菌屏障系统中清除的所有可见液体过程残留物。GB/TXXXXX-XXXX11.5如果不满足9.5.3规定的标准，则该产品应视为不合格，并按照书面流程进行处理（见4.1）。12保持过程有效性12.1概述应证明系统的持续有效性，以确保在该系统下灭菌产品的状态（见7.2见7.6）。12.2重新校准应定期确认用于监视、控制、指示或记录的所有仪器（包括任何测试仪器）的校准状态（见4.2）。12.3设备维护12.3.1应按照书面流程规划和执行预防性维护。应规定每个计划维护任务流程及执行频率。应保留维护记录（见4.1）。12.3.2在规定的维护任务完成并做记录前，不能使用设备处理产品。12.3.3维护方案、维护流程和维护记录应由指定人员定期审核。审核结果应记录（见4.1）。12.4再鉴定12.4.1应按规定的时间点对规定的产品和设备的灭菌过程进行再鉴定。再鉴定的范围和频率应合理。注：可以考虑技术文件中关于再鉴定范围和频率的建议。12.4.2应规定再鉴定流程，并保留再鉴定记录（见4.1）。12.4.3应根据所记录的流程以及规定的验收准则审核再鉴定数据。如果不符合规定的验收准则（见4.1）应保留再鉴定数据的审核记录，以及在不符合规定的验收准则时所做的纠正和采取的纠正措施。12.5变更评估12.5.1应对可能影响灭菌过程实施的灭菌设备的任何变更进行评估。如果判定灭菌过程的有效性和安全性可能受到影响，应重复执行部分或全部IQ、OQ或PQ（见第9章）。应记录评估结果，包括所做出决定的理由（见4.1）。12.5.2若产品、产品包装或产品形式有所改变，应对灭菌过程的适用性进行评估。根据变更的性质，应进行部分过程定义（见第8章）或PQ（见9.4）。应记录评估结果，包括所做决定的理由（见4.1）。GB/TXXXXX-XXXX选择可证明灭菌效果的微生物时应考虑的因素A.1概述如5.3所述，灭菌效果研究将证明灭菌因子对具有特定抗力的活性微生物的致死作用。根据长期记载的文献证据，嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢被推荐为对VH2O2具有已知的高抗力的代表性微生物。但是，也可以选择其它微生物。因此，本附录介绍了在选择可以替代嗜热脂肪地芽孢杆菌芽孢的其它微生物时要考虑的因素，这些微生物用于证明灭菌因子的灭菌效果。表A.1给出了纳入此类研究的微生物示例。表A.1并非详尽无遗。A.2参考微生物的确定从灭菌效果证实中获得的数据确定一种合适的参考微生物，可在灭菌因子界定和过程定义研究（如适用）期间用作已知高抗力的代表性模型。注：通常选择细菌芽孢。A.3微生物的选择在选择用于证明灭菌因子灭菌效果的微生物时，应考虑以下因素：a)对灭菌因子具有已知高抗力的微生物，或根据科学文献提供的信息或对灭菌因子作用方式的了解，预期具有高抗力的微生物；b)对特征明确的灭菌过程有已知抗力的微生物；c)微生物类型（需氧和厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、细菌芽孢、分枝杆菌、真菌，包括芽孢形式、酵母菌、寄生虫和病毒）；d)微生物相对于过程中灭菌产品的微生物挑战的抗力；e)测试期间回收和培养微生物的能力；f)与所考虑的微生物相关的任何生物危害；g)存在于产品结构材料上和产品制造环境中的微生物；h)在测定待加工典型产品的生物负载量时被分离出的微生物，以及（如适用）由于之前在患者身上使用而可能存在于可重复使用的医疗器械上的微生物。记录所选微生物及其选择的理由（见4.1）。这些微生物可由公认培养物保藏编号或其它可追溯来源的标识指定。注1：A.3b）中给出的有关微生物的信息是为了与其它灭菌过程进行比较，以及确保特性明确的微生物纳入到研究注2：病毒或寄生虫的灭活[见A.3c）]是用于对含有动物源材料的产品进行灭菌的过程中尤其特别考虑的一个因素），注3：应理解测量的微生物抗力部分取决于其考虑到A.3e）中给出的有关微生物的信息时，应注意再培养可以更改从产品中分离出的微生物抗GB/TXXXXX-XXXX表A.1潜在微生物检验示例萎缩芽孢杆菌嗜热脂肪地芽孢杆菌产孢梭菌金黄色葡萄球菌霍乱沙门氏菌铜绿假单胞菌须癣毛癣菌（分生孢子）念珠菌属土分枝杆菌单纯疱疹微小隐孢子虫GB/TXXXXX-XXXX（规范性）方法1-基于自然状态下微生物种群灭活的过程定义（生物负载法）B.1概述这种方法需要了解自然产生的产品生物负载和潜在制造环境污染物的抗力和种群。根据7.1的要求，应根据ISO11737-1标准确定代表生产的生物负载，并定期评估其对灭菌过程的抗力。生物负载方法不适用于对可重复使用的医疗器械进行灭菌的医疗机构，因为此类器械的生物负载可能是易变且不一致的。在评估自然产物生物负载时，重要的是考虑制造过程所有步骤的潜在贡献，并将其记录在风险评估中。例如，评估/考虑制造过程中使用的水。ISO11137-2所述的方法是如何基于微生物种群在其自然状态下的灭活来实现过程定义的示例。B.2产品选择使用基于生物负载的方法，随时了解和控制产品生物负载的数量和类型过程定义的要求，且应对产品生物负载抗力有全面认知。使用这种方法要实施持续的生物负载监视计划。选择用于过程定义研究的产品应代表常规生产。或者，可以培养从生物负载或环境中获取并经过过程抗力筛选的分离株，使其形成为确定的种群，并将该种群接种到典型的产品样本上。B.3步骤B.3.1以预期的灭菌过程的预定增量将产品暴露于灭菌因子中。建立所需的增量准确性和精度，控制和监控灭菌因子的输送以满足规定的限值。B.3.2暴露于灭菌因子后，根据ISO11737-2对产品进行单独的无菌测试。B.3.3使用无菌试验中无菌生长的产品比例与灭菌因子暴露程度之间关系的数据，确定灭菌过程。有关数学方面的指导，请参见ISO11138-7。B.4保持过程有效性在规定的时间间隔，使用代表常规生产的产品来确认灭菌过程的持续适宜性（见12.4）。该方法要求持续监测微生物类型、种群和生物负载的抗力，并将其控制在确认时建立的既定水平。通常的做法是对每一批和/或每一批次灭菌进行生物负载或微生物限值检验。生物负载是规定过程的一个关键特征，在产品放行前，进行生物负载检验来证明生物负载在规定限值内。GB/TXXXXX-XXXX（规范性）方法2-基于参考微生物灭活和对生物负载的了解进行过程定义（BI/生物负载法）C.1概述这种方法被称为“BI/生物负载组合法”。使用基于生物负载的方法，随时了解和控制产品生物负载的数量和类型的过程定义要求，且应对产品生物负载抗力有全面认知。ISO11138-7给出了该方法的指导。当在恒定暴露条件下检验时，微生物可以表现出对数线性灭活动力学特征。然而，由于VH2O2过程很难随着时间的推移保持恒定浓度，因此在不同的过程阶段，杀灭率可能会有所不同。参见如5.3b）可获得对灭活动力学的了解。H202过程并不总是能观察到线性灭活动力学特征。除此之外，灭活动力学的性质受到产品的影响。对于线性和非线性动力学，处理范围可以保守地定义为是D.2.4或D.2.5中使用的两倍。C.2步骤C.2.1确定产品内最难实现灭菌的位置。C.2.2通过使用对VH2O2有已知抗力的微生物对灭菌过程创建挑战。该微生物挑战（BI）包括这些有已知D值的已知微生物种群。将BIs放入产品中，或通过在灭菌条件最难达到的位置（例如灭菌室、配合表面、润滑区域、与过氧化氢产生负面相互作用的材料）给产品接种这些微生物以建立BIs。如果微生物挑战的位置不是产品内最难灭菌的位置，则应建立其与最难灭菌位置的关系。应验证接种液或接种产品的计数（见ISO11138-7）。C.2.3以与常规生产产品相同的方式包装挑战，并将其纳入到灭菌负载内，或使用对灭菌过程中的微生物灭活提出更大挑战的配置。C.2.4在选择的条件下用灭菌因子处理灭菌负载，以使其杀灭能力低于常规使用的条件，这样并非所有参考微生物都被灭活。应实施三次同等水平的处理，以证明其可复现性。C.2.5在评估存活微生物之前，确定灭菌过程中的杀菌或抑菌作用已被适当中和。注：有关测定生长抑制的方法的信息，请参见附录B中的ISO11138-1:2017。C.2.6通过直接计数或通过最大可能数法估算，测定存活微生物数量。C.2.7计算参考微生物的灭活率。C.2.8通过了解生物负载（根据7.1确定）和参考微生物的灭活率，确定达到规定SAL所需的处理程度。在通过外推法计算SAL时，应根据ISO11138-7评估灭活线性。C.3保持过程有效性C.3.1在规定的时间间隔使用代表常规生产的产品确认灭菌过程的持续适当性（见12.4）。C.3.2该方法要求使用代表常规生产的产品持续监视和控制生物负载类型、菌量和抗力。定期进行生物负载测试是常见的做法。生物负载是规定过程的一个关键特征，进行生物负载测试是为了证明生物负载在规定范围内。GB/TXXXXX-XXXX（规范性）方法3-基于参考微生物灭活（过度杀灭法）的保守过程定义D.1概述这种过程定义法已被广泛采用，尤其是在医疗机构中加工的产品和一次性器械的工业灭菌的应用。过程定义的过度杀灭方法基于参考微生物灭活建立的，已被广泛使用，因此以这种方法鉴定的灭菌过程通常是保守的，并且使用超出达到10-6SAL所需处理量的处理方法。关于该方法的进一步指导见ISO11138-7。当在恒定暴露条件下测试时，微生物会表现出对数线性灭活动力学特征。然而，由于VH2O2过程很难随着时间的推移保持恒定浓度，因此杀灭率会随着过程阶段的不同而发生变化。从5.3b）可以了解灭活动力学。H202过程并不总是能观察到线性灭活动力学特征。除此之外，产品还会影响到灭活动力学的性质。对于线性和非线性动力学而言，处理程度可以保守地定义为是D.2.4或D.2.5中的两倍。保守（过度杀灭）过程定义可通过使用以下a）和b）中给出的任一方法进行确认。a)半周期法（见D.2.4）：总共连续三次实验致使一个挑战（见D.2.4.2）整体灭活，挑战的每个BI/PCD/接种产品的种群芽孢数不少于106个。灭菌周期的规定暴露应至少为该最小（半周期）暴露条件的两倍。当使用PCD时，应使用部分周期（小于半周期暴露条件）证明PCD和接种产品（或产品生物负载）的相对抗力。b)周期计算方法（见D.2.5）：可最低限度地使BI降低12-log的常规处理参数。在所有其它参数保持不变的情况下经过部分灭菌因子暴露后，可使用以下方法之一确定该过程的致死率：1)存活曲线法；2)部分阴性法。注：过氧化氢BI标准正在制定中[5]。D.2步骤D.2.1确定产品内最难达到灭菌条件的位置。D.2.2通过使用对VH2O2有已知高抗力的微生物对灭菌过程创建挑战。该微生物挑战（BI）包括这些有已知D值的已知微生物种群。将BIs放入产品中，或通过在灭菌条件最难达到的位置（例如内腔、配合表面、润滑区域、与过氧化氢产生负面相互作用的材料）给产品接种这些微生物以建立BIs。如果微生物挑战的位置不是产品内最难灭菌的位置，则应建立其与最难灭菌位置的关系。应验证接种溶液或接种产品的计数。回收效率的确定见ISO11737-1。注1：ISO11737-2给出了关于如何对产品进注2：与标签上注明的抗力相比，将BI置于产品内注3：产品设计并不总是使BI位于产品内最难灭与产品相比，PCD已证明对灭菌周期有相同或更高的微生物抗力，因此它可用于验证是否符合这些要求。D.2.3以与常规生产产品相同的方式包装挑战，并将其纳入灭菌负载。GB/TXXXXX-XXXXD.2.4半周期法D.2.4.1在设计的条件下，将灭菌负载暴露于VH2O2，以提供比规定灭菌周期更低的杀伤力。D.2.4.2确定在选定位置灭活至少1×106个微生物的处理范围。D.2.4.3如果按照D.2.4.2确认微生物灭活，则通过将暴露条件加倍至小于10-6的存活微生物的预测概率来测定灭菌过程的处理范围，同时考虑受灭菌因子影响的灭活动力学性质以及BI/接种产品上微生物的数量和抗力。D.2.5周期计算法采用部分阴性法或量子法执行周期计算法。相对于暴露的数量，观察到生长或非生长。符合ISO11138系列的一种常见参考方法是LimitedHolcomb-Spearman-KarberProcedure(LHSKP)。其它两种常用的统计方法Holcomb-Spearman-KarberProcedure(HSKP)和Stumbo-Murphy-CochranProcedure(SMCP)，它们可用在特定条件下（见ISO11138-7:2019，附录C）。通过此处所述方法确定的灭活率将用以确保：在试验过的这些过程参数条件下，BI或PCD至少减少12-log。整个灭菌周期应等于或超过该计算过程。a)LimitedHolcomb-Spearman-KarberProcedure(LHSKP)：如果连续暴露条件相差恒定时间间隔，并且在每个暴露时间间隔内暴露相同数量的重复次数，则可以使用此程序。ISO11138-1规定LHSKP中，每个时间间隔至少重复20次（见ISO11138-1:2017，表1和图A.4）。b)Holcomb-Spearman-KarberProcedure(HSKP)：该方法类似于LHSKP，但使用通用公式，它不需要使用相同的重复次数，也不需要使用恒定时间间隔。c)Stumbo-Murphy-CochranProcedure(SMCP):SMCP的公式要求在部分阴性的范围内得出一个结果，包括时间、生长负值单位数和重复次数，在部分阴性的范围内的一次暴露时间，以及每次重复的初始微生物数。为了使用SMCP获得更高的置信度，应计算D值作为部分阴性的范围内至少三次重复的平均值，以确认重复性。有关流程和工作示例的更多详细信息，请参见ISO11138-7:2019，C.11.3.4。D.2.6对于所采用的任何一种方法，确定在估算存活微生物之前已适当中和了VH2O2杀菌或抑菌作用。ISO11138-1:2017附录B可提供验证有效中和的信息。D.3保持过程有效性按照12.4，通过在规定的时间重复单次鉴定，确认灭菌过程的持续适当性。GB/TXXXXX-XXXX本文件应用指南注1：为了便于参考，本附录中的条款编号与和编号。在主标题下，副标题及其编号与主文件中的副注2：本附录中给出的指南并非用于评估是否接受方法，帮助获得对本文件的统一理解和实施E.1范围E.1.1未提供指南。E.1.2未提供指南。E.1.2.1未提供指南。E.1.2.2未提供指南。E.1.2.3未提供指南。E.1.2.4未提供指南。E.1.2.5VH2O2灭菌过程不能保证所含产品的灭菌效果。这并不一定阻止容器表面的灭菌。在这种情况下，容器表面被视为灭菌产品的一部分。区域EN868系列标准是用于满足ISO11607-1和ISO11607-2的方法之一。E.1.2.6未提供指南。E.2规范性引用文件没有提供指南。E.3术语和定义没有提供指南。E.4质量管理体系要素E.4.1国家和国际标准（例如ISO13485:2016、4.2.3和4.2.4）中规定了文件和记录的控制要求。在ISO13485中，文件要求是关于文件（包括规范和程序文件）及记录的生成和控制。国家和国际标准（例如ISO13485:2016、5.5和6.2）规定了责任和权力以及人力资源的要求。在ISO13485中，管理责任的要求是关于管理承诺、关注客户、质量政策、规划、责任、权力和沟通以及管理评审有关。对人员的资质、培训和经验水平的要求取决于所开展的活动。ISO9004中给出了作为整体质量管理体系一部分的通用培训指南。特殊资质和培训适用于以下职责的人员：微生物检测；化学分析和配制；设备安装；设备维护；物理PQ；常规灭菌器操作；校准；过程设计；制订设备规范。GB/TXXXXX-XXXX灭菌过程的开发、确认和常规控制可能涉及多个独立方，每一方都对某些要素负责。本文件不要求特定各方执行特定要素，但要求明确接受特定责任的一方，并将该责任定义记录在案。本文件记录的责任定义应在已确定各方的质量管理体系内，并可构成合同关系的一部分。表E.1列出了本文件的要素，作为例子给出了指定活动的负责方。应该注意的是由于设计和试验程序在一定程度上是迭代的，所列的各要素可能不会按顺序出现；要素的责任可能因情况而异。接受特定要素责任的组织必须将这些要素分配给经过适当培训和有资质的人员。特殊资质和培训适用于以下职责的人员：微生物检测；化学分析和配方；设备安装；设备维护；物理PQ；常规灭菌器操作；校准；过程设计；制订设备规范。灭菌过程的开发、确认和常规控制可能涉及多个独立方，每一方都对某些要素负责。本文件不要求特定各方执行特定要素，但要求明确接受特定责任的一方，并将该责任定义记录在案。本文件记录的责任定义应在已确定各方的质量管理体系内，并可构成合同关系的一部分。表E.1列出了本文件的要素，作为例子给出了指定活动的负责方。应该注意的是由于设计和试验程序在一定程度上是迭代的，所列的各要素可能不会按顺序出现；要素的责任可能因情况而异。接受特定要素责任的组织必须将这些要素分配给经过适当培训和有资质的人员。表E.1灭菌剂特征、灭菌过程开发、确认和常规控制要素GB/TXXXXX-XXXX为了说明各种可能的责任分配，下面列出了三个示例场景。这些情景并非所有场景。场景1-医疗保健机构：在该场景中，实施灭菌过程的是医疗设保健机构。所涉及的三方都遵守本文件：医疗保健机构、灭菌器制造商和医疗器械制造商。责任分配和承担这些责任的方式如下。质量管理体系要素：各方都有自己的质量管理体系。正式合同中规定了各方的责任范围。灭菌过程的操作、常规监视和控制都有适用的国家法规。灭菌因子特征：医疗机构已同意签订合同从灭菌器制造商处购买灭菌系统；该灭菌器制造商承担描述灭菌因子特征的责任，并将生成的数据存档。医疗机构有权获知这些数据，并且在决定购买之前，已经评审了灭菌器制造商提供的数据和已发表的科学文献数据。过程/设备特征：灭菌器制造商已描述了过程/设备特征，制定了设备规范，并获得了将产品投放市场所需的监管批准。医疗保健机构与灭菌器制造商一起评审设备规范，以确认具备操作灭菌设备所需的供给服务和基础设施。产品定义：医疗保健机构已确定其打算处理的医疗器械。医疗器械制造商提供的处理这些医疗器械的指引包括清洁和消毒以及灭菌的说明。医疗器械制造商已与灭菌器制造商合作进行过程定义研究，以证实所提供的过程说明。医疗保健机构评审了清洁过程的有效性数据，并确认这些数据适用于特定器械和灭菌过程。过程定义：灭菌器制造商和医疗器械制造商已合作确定特定医疗器械的灭菌过程，并将相关指引纳入各自的使用说明书中。已获得必要的监管批准。医疗保健机构评审文件并确认本身有能力遵循这些指引。确认：医疗保健机构与灭菌器制造商签订合同，以按照书面程序实施IQ和OQ。医疗保健机构评审并批准IQ、OQ方案和报告。医疗保健机构实施PQ，然后评审和批准整个确认活动。灭菌器制造商或医疗保健机构根据合同进行校准和维护。常规监视和控制：医疗保健机构按照其书面程序进行常规控制和监视。程序包括验证周期参数是否在规定限值内的方法。过程参数的监视通常由BIs或CIs支持，或同时由两者支持。灭菌产品放行：医疗保健机构按照其书面程序进行灭菌产品放行。保持过程有效性：医疗保健机构承担维持过程有效性的责任。它与灭菌器制造商签订合同，进行有计划的预防性检修和校准。它规定了重新鉴定的程序。医疗保健机构规定了定期重新评估清洁和消毒过程有效性的程序。场景2-使用内部设施的医疗器械制造商：在该场景中，实施灭菌过程的是一次性医疗器械制造商，它已安装了内部灭菌设施。各有关方是医疗器械制造商和灭菌器制造商。责任分配和承担这些责任的方式如下。质量管理体系要素：各方都有自己的质量管理体系。正式合同中规定了各方的责任范围。灭菌因子特征：灭菌器制造商已描述了灭菌因子特征，并将数据提供给医疗器械制造商。GB/TXXXXX-XXXX过程/设备特征：灭菌器制造商已制定了设备规范，包括设备控制系统，该系统能够编程以实施预定过程。产品定义：医疗器械制造商负责制定产品规范及产品制造。过程定义：医疗器械制造商定义了特定医疗器械的灭菌过程。医疗器械制造商开展了实验研究，以评估生物安全性和产品兼容性。确认：医疗器械制造商在常规使用的灭菌设备上进行确认，证明有能力实施规定的灭菌过程。常规控制和监视：由医疗器械制造商根据书面程序进行。灭菌产品放行：由医疗器械制造商按照书面程序进行。保持过程有效性：由医疗器械制造商根据书面程序进行。场景3-委托灭菌分包商的医疗器械制造商：在该场景中，实施灭菌过程的是一次性医疗器械制造商，它委托灭菌分包商实施灭菌过程。此外，医疗器械制造商委托合同实验室进行规定的测试，该测试作为产品放行过程的一部分。相关各方是医疗器械制造商、灭菌分包商和合同实验室。责任分配和承担这些责任的方式如下：质量管理体系要素：各方都有自己的质量管理体系。正式合同中规定了各方的责任范围。灭菌因子特征：灭菌分包商已从另外一个组织获得灭菌过程的许可，该组织阐述并制定了灭菌过程。过程开发方已描述了灭菌因子特征，并将生成的数据提供给灭菌分包商和医疗器械制造商。过程/设备特征：灭菌分包商已制定了设备规范，包括设备控制系统，该系统能够编程以实施预定过程。已与灭菌器制造商签订合同来制造和安装指定的设备。产品定义：医疗器械制造商负责制定产品规范及制造产品。过程定义：灭菌分包商与医疗器械制造商协商确定特定医疗器械的灭菌过程。医疗器械制造商开展了实验研究，以评估生物安全性和产品兼容性。确认：灭菌分包商按照书面程序实施IQ和OQ。然后，医疗器械制造商或灭菌分包商使用已安装的灭菌设备实施PQ，进而证明设备有能力实施规定的灭菌过程。医疗器械制造商评审并批准整个确认活动。合同实验室可以按照与医疗器械制造商商定的方法进行微生物检验。常规控制和监视：由灭菌分包商和合同实验室按照与医疗器械制造商商定的书面程序进行。灭菌产品放行：由医疗器械制造商根据灭菌分包商和合同实验室提供的记录以及书面程序进行。保持过程有效性：灭菌分包商按照书面程序进行设备维护和校准。医疗器械制造商在灭菌前保持产品质量，并负责重新鉴定；灭菌分包商必要时重复实施部分或全部的IQ或OQ。产品实现注1：在ISO13485中，产品实现的要求与决定产品生命周期的各因素有关，如客户要求、设计和开发、采购、生产国家和国际标准（例如ISO13485:2016，7.7）规定了采购要求。国家和国际标准（例如ISO13485:2016，7.5.3）中规定了识别和可追溯性要求。测量、分析和改进——不合格品的控制在ISO13485中，测量、分析和改进的要求涉及过程监视、不合格产品控制、数据分析和改进（包括纠正和预防措施）。国家和国际标准（例如ISO13485:2016、8.3和8.5.2）规定了不合格产品和纠正措施的控制程序。E.4.2国家和国际标准（例如ISO13485:2016，7.6）规定了监视和测量装置的校准要求。E.5灭菌因子特征描述GB/TXXXXX-XXXXE.5.1未提供指南。E.5.2灭菌剂的储存条件和保存期应符合制造商有关安全和环境要求和法规的信息。更多信息见G.2.E.5.3许多化学品和过程已表明具有杀菌能力。然而，并非所有都满足灭菌因子的标准。关于杀灭微生物效果研究的目的和方法是：提供灭菌因子和相关过程和设备的定义，为了杀灭微生物效果研究，建立和维持可重复的参数；该活动应记录在案；开发和确认微生物生长及其接种到暴露于灭菌因子的载体上的方法；这些流程包括从载体中回收和微生物计数，以及评估暴露载体的无菌部分；应考虑是否有必要中和灭菌因子残留物（见5.3e中的指南在浓度/效力、暴露时间/剂量或可能影响杀灭微生物活性的其它变量方面，使用高抗力微生物来阐述灭菌因子的杀灭微生物活性；确定微生物灭活动力学；使用高抗力微生物的灭活数据推断致死作用，以预测微生物暴露于规定的处理后的存活概率。针对5.3a）指南：如果未使用标准微生物嗜热脂肪地芽孢杆菌，则可使用定性研究来测试VH2O2对一系列微生物的作用。这些研究的目的有两个：证明不同类型的微生物在某种程度上对VH2O2的作用敏感；选择一种或多种高抗力微生物进行更多定量灭活研究。更多信息见主要参考文献。针对5.3b）指南：进行定量微生物灭活研究来证明，当灭菌因子以规定的方式使用时，能够可靠地产生可计算数量的存活微生物。这些研究通常涉及使用分级暴露于灭菌因子以产生先前确定的高抗力微生物的存活数据来定义灭活特征。为了定义微生物存活曲线的上部，通常使用直接计数法。对于发生微生物存活数量较少位置的曲线部分，采用负分数数据。在构建这种存活曲线时，由于样本数量的限制，存活微生物平均数量的实际估计值下限为0.01或10-2。通过外推法推断出可能提供存活微生物低于该限值的处理程度。例如，经验关系可以用方程式定义，或表示为将处理程度与存活微生物的数量和概率关联在一起的图表。这种关系也可以用数值表表示。在存活曲线为对数线性的情况下，即半对数纸上的结果记录生成一条直线，并且可以很容易地进行外推，当一条相对于X轴呈凹形的曲线与直线进行拟合时，能够对达到确定的微生物存活概率所需的处理程度做出保守的估计。在VH2O2过程中，灭菌因子通