对恶性综合症的再认识

对恶性综合症的再认识2018.06培训目的和要求掌握恶性综合症的概念、临床特征及DSM-5NMS诊断标准掌握NMS与紧张症、5-HT综合症的鉴别要点掌握NMS的治疗原则了解NMS的病理生理学机制及高危因素思考题1、NMS的定义？2、NMS的核心临床症状有哪些？3、NMS与5-HT综合症的鉴别要点有哪些？4、NMS的高危因素有哪些？5、简述NMS的治疗原则。近3年NMS相关文献（1）近3年NMS相关文献（2）近3年NMS相关文献（3）近3年NMS相关文献（4）近3年NMS相关文献（5）概述恶性综合征（Neurolepticmalignantsyndrome，NMS）是一种罕见的、但威胁生命的神经松弛剂（抗精神病药物）引起的特异质反应，其临床特征是发热、肌肉强直、意识状态改变及自主神经功能障碍（如大汗、心动过速、血压升高等）。NMS通常发生在抗精神病药开始治疗后不久或或增加剂量后。平均发生在抗精神病药物开始治疗后4～14天，90%出现在10天内，但也有发生在治疗多年以后。一旦症状开始出现，则在24～72进行性发展。来势凶险，漏诊、误诊率高，潜在性死亡率高。历史回顾（1）“恶性综合征（malignantsyndrome）”来自法文“syndromemalin”，起初表示一种致死性的疾病状态，常有多种病因所致，症状不具有特异性。1956年法国Ady医生报道1例使用氯丙嗪（2500mg/d）而发生高热、急性虚脱的病例，当时称之为“致死性高热症”；1962年法国Delay首先提出“神经阻滞剂恶性综合征”名称，简称“恶性综合征”；1965年，Delay和Deniker报道2例氟哌啶醇发生高热、脱水、出汗症状--抗精神病药所致恶性症状群。1968年才有英文名（Neurolepticmalignantsyndrome，NMS）。历史回顾（2）1976年Meltzer报道1例21岁精神分裂症患者应用奋乃静25mg后出现高热、肌强直、昏迷等后给予支持好转，呼吁临床医生注意这类患者与致死性紧张症区别，后者常与抗精神病药物无关。1980年Caroff综合分析了全球60例恶性综合征的报道认为：这些患者被严重漏诊，他估计使用Delay诊断标准在使用抗精神病药的患者中应有0.5%-1%的发生率。1986年全球报道300例。90年代以来我国的认识和报道也增多。误诊或漏诊一般而言，患者在使用抗精神病药后出现以下四大症状（“四联症”），即意识状态改变、肌强直、体温升高及自主神经功能紊乱后，即可诊断为NMS。近年来，非典型抗精神病药物的使用增多，典型NMS相对少见，不典型NMS相对增多，漏诊的多为非典型性表现者。☛肌肉紧张--药物副作用?☛意识障碍--病情加重或没有得到有效控制?☛植物神经紊乱--被忽视DSM-5：NMS诊断标准专家共识标准通过使用德尔菲法（Delphimethod），国际多学科专家小组针对NMS诊断标准的提议如下：1.症状出现前72小时内，曾暴露于多巴胺受体拮抗剂或停用多巴胺受体激动剂2.至少两次出现体温升高（口表,T≥100.4°F或38℃）3.肌强直4.精神状态改变，包括意识水平的下降或波动5.肌酸激酶升高（≥正常范围上限的4倍）6.交感神经系统功能不稳定，存在以下至少两项：

a.血压升高，收缩压和/或舒张压较基线升高≥25%

b.24小时内血压波动显著，收缩压波动≥25mmHg，和/或舒张压波动≥20mmHg

c.大量出汗

d.尿失禁7.代谢水平亢进，定义为心率较基线升高≥25%，呼吸频率较基线升高≥50%8.无其他潜在病因，包括感染、毒素暴露及代谢/神经系统病因。病理生理学一般认为，NMS由下丘脑及脑干调节系统多巴胺D2受体被阻断而诱发，表现为极端的广泛性全身性高代谢综合征。1999年，Gurrera提出假说，称交感神经系统活动过度亢进可解释NMS的很多特征；情绪或心理应激下，个体出现过度放大或极端的交感神经系统功能失调，可能是NMS的特质性易感因素，而DA受体拮抗可诱发这一易感状态，进而导致NMS。Mann及其同事则认为，抗精神病药拮抗D2受体所导致的DA能神经传递紊乱可导致NMS。他们提出，个体既往已存在的中枢多巴胺能低下是一种特质性易感因素，伴随急性、重复性暴露于应激所导致的多巴胺系统功能变化，进而诱发NMS。已知可致NMS的药物

Oruch,etal.NeuropsychiatricDiseaseandTreatment2017:13抗精神病药物与NMS现有证据显示，几乎所有市面上的抗精神病药均可导致NMS。相比于低效价及第二代抗精神病药（SGAs），高效价的第一代抗精神病药（FGAs）诱发NMS的风险似乎更高，但这一观点仍有待验证。一项纳入111例确诊或高度疑诊NMS病例的分析中，51%的病例与FGAs相关，45%的病例与SGAs相关。所有NMS患者中，高效价FGA中氟哌啶醇被视为“罪魁”的比例高达44%。WhichclassofantipsychoticsismorelikelytocauseNMS?尽管FGAs及SGAs的划分较为主观，但两类药物的药效动力学的确存在差异。SGAs对D2受体的亲和力相对较低，而对5-HT2A受体的拮抗效应则较强。5-HT2A/D2受体亲和力比值较高可能与药物EPS风险较低有关，而EPS似乎与NMS的发生存在某种关系：年代较久远的研究中，FGAs在至少95%的NMS病例中也引发了EPS。然而，SGAs诱发NMS的风险同样存在。目前，美国共有12种SGAs成分获批上市，其中至少9种有导致NMS的证据，包括阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮、齐拉西酮。一项纳入68例NMS的研究显示，62%的NMS发生于SGAs治疗的最初2周内，3人死亡。尽管本项研究提示，SGAs相关NMS的死亡率似乎低于FGAs，但前者的性质及严重度与后者相仿，且同样可能致命，不可掉以轻心。Second-GenerationAntipsychoticsandNeurolepticMalignantSyndromeM.BelvederiMurrietal.Second-GenerationAntipsychoticsandNeurolepticMalignantSyndrome.DrugsRD(2015)15:45–62Isamisulprideassociatedlesswithneurolepticmalignantsyndrome?Reviewandhypothesis.AnnalsofGeneralPsychiatry2010,9(Suppl1):S158MaterialsandmethodsAMedlinesearchwasconductedforarticlespublishedtillJuly2009relativetotheinductionofNMSbyatypicalantipsychoticsinnon-geriatricpatientswithschizophreniaorschizoaffectivedisorder.Weusedthekeywordsneurolepticmalignantsyndromeandthenamesofallfirst-lineatypicalantipsychotics,withtheexceptionofpaliperidone,whichhasbeenrecentlymarketed.ResultsThenumberofthereportedcasesofatypicalantipsychotic-inducedNMSinthedefinedpopulationwas24forrisperidone,18forolanzapine,7forquetiapine,9foraripiprazole,and5forziprasidone.Only2casesofamisulpride-inducedNMSwererevealed.ConclusionsAmisulpridemaybelessthantheotheratypicalantipsychoticsassociatedwithNMS,andthismaybeaccountedforbyitslackofserotoninergicaction.Amisulpridemaybeausefuloptionforre-startedantipsychoticmedicationinpatientsrecoveringfromNMS.关于D2受体部分激动剂阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪均可部分激动D2受体；相比于其他抗精神病药，理论上来说，这三种药物引发D2受体过度拮抗的风险相对较低。尽管一些医师寄希望于此类药物能够降低患者发生NMS的风险，但Murri等也报告了14例阿立哌唑相关NMS病例。此外，阿立哌唑相关NMS在临床表现上似乎异于其他SGAs相关NMS，包括较少出现高热、大量出汗及呼吸急促。依匹哌唑与卡利拉嗪在2015年下半年方获批上市，目前尚无足够证据确定两者引发NMS的倾向。值得注意的是，除了治疗精神病性障碍外，多巴胺受体阻断剂（

dopaminereceptor-blockingagent，DRBA）用于其他医疗用途时也可能诱发NMS，包括丙氯拉嗪及异丙嗪用于镇吐时，氟哌利多用于麻醉及镇吐时，甲氧氯普胺（胃复安）用于治疗胃轻瘫时，以及阿莫沙平用于抗抑郁等。高危因素（1）▲男女老少均可出现NMS，但年轻男性占大部分。▲NMS既往史：重新使用抗精神病药的NMS患者中，有17%-30%再次出现NMS。▲罹患器质性脑综合征及智力残疾。▲全身性高危因素：耗竭状态、脱水及营养不良。▲精神运动性激越。▲外周给药（相比于口服给药）。▲抗精神病药加量过快或突然改变剂量。▲

抗精神病药日总剂量过高。然而，NMS也常发生于正常治疗剂量范围内。高危因素（2）NMSincidenceacrossagegroupsNMS:Morecommoninmen发生率来自上世纪八十年代后期至1991年的16项研究的汇总数据显示，NMS的发生率约为0.2%，但当时仍是FGAs的天下。相对较新的数据显示，NMS在接受抗精神病药治疗的患者中的发病率为0.01%-0.02%。NMS的核心症状意识状态改变尽管不同患者的NMS病程差异很大，但精神状态改变往往是可观察到的重要的早期征象，表现为谵妄或意识水平的下降，从昏睡到昏迷。需要注意的是，NMS患者可能显得很警觉，实际上却茫然无措，对外界无应答，类似于紧张症性昏迷的表现。肌强直广泛性的肌强直也是NMS的一个核心特征，“铅管样强直”是其最为严重的形式。这一症状可能对抗帕金森药物治疗无应答，且可能伴有其他神经系统阳性体征，包括震颤、流涎、运动不能、肌张力异常、牙关紧闭、肌阵挛、构音障碍、吞咽困难等。上述现象可能伴随横纹肌溶解。发热高热或至少2次体温>38.0°自主神经功能紊乱☞大汗

（"sweatshock"）

☞心率加快

☞血压升高或不稳定

☞呼吸急促

☞尿失禁针对症状出现的先后顺序，Velamoor等发现，大部分病例均出现了四大临床表现（“四联症”）70%以上的病例遵循以下顺序：

★意识状态改变→肌强直→发热→自主神经功能紊乱。这种标志性的先后顺序或有助于临床的早期诊断及干预。NMS的出现时间：平均发生在抗精神病药物开始治疗后4～14天，90%出现在10天内。尽管比例很低（4%），但也有极个别患者的NMS发生在抗精神病药30天后或治疗多年以后。NMS的持续时间：一旦识别并及时停用相关药物，NMS通常呈自限性病程（除非出现并发症），停药平均7-10天后即可康复，几乎所有患者均可在30天内恢复。然而，抗精神病药长效针剂一旦诱发NMS，其持续时间约为口服剂型的2倍。排除及鉴别诊断NMS实际上是一种排除性诊断，诊断NMS前必须首先除外其他可能性，包括其他神经精神疾病、全身性疾病、药物所致高代谢状态（恶性高热、5-HT综合症、药物中毒、抗胆碱能综合症）等。具体而言，需要首先考虑的诊断如下：NMSdifferentialdiagnosis恶性综合症与紧张症的鉴别

IndPsychiatryJ.2014Jul-Dec;23(2):163–165.NMS与5-HT综合症的鉴别实验室及辅助检查目前并无具有NMS特异性的检测条目。75%的患者出现WBC↑（伴有或不伴有核左移）、代谢性酸中毒或缺氧95%的患者血CPK↑67%的患者存在肌红蛋白尿。肌强直、高热及缺血所导致的肌坏死可能引发肾功能衰竭腰穿及神经影像学检查结果通常无异常54%的患者EEG呈现非局灶性的广泛性减慢患者还可能出现血钠水平异常（低钠血症及高钠血症均有报告）、脱水、血铁水平下降、血儿茶酚胺水平升高、凝血障碍等，但结论并不一致。治疗及管理NMS的出现往往令精神科医生猝不及防。有研究者建议，NMS的治疗也应个体化，基于持续时长及严重度加以选择。很多情况下，NMS其实是一种自限性医源性疾病，停用抗精神病药及相关治疗已足以逆转症状。治疗原则（“S+4C”）停用致病的药物（Stopoffendingagent）提供强化的血液动力学和支持性护理（Provideintensivehemodynamicandsupportivecare，简称“4C”

）

◆纠正脱水（Correctdehydration）◆纠正高热（Correcthyperpyrexia）

◆纠正电解质失衡（Correctelectrolyteimbalance）

◆纠正横纹肌溶解相关的急性肾功能衰竭和其他器官功能障碍（Correctacuterenalfailureassociatedwithrhabdomyolysisandotherorgan）治疗措施首先停用相关抗精神病药。随后，支持性对症治疗成为NMS管理的关键组成部分。积极补液支持治疗，尤其是考虑到大部分NMS患者在急性期处于脱水状态。积极监测及纠正电解质紊乱也至关重要。碱化尿液（碳酸氢钠）有助于预防肾衰竭。对于极端高热患者，物理降温非常重要。临床中须密切监测躯体并发症，如循环呼吸衰竭、肾衰竭、吸入性肺炎及凝血功能障碍等。

目前，有关NMS药物治疗的随机对照研究尚缺乏，临床选药主要基于理论机制及大量的临床报告，采用未获FDA批准但拥有一定实践经验的药物：▲

苯二氮䓬类药物有助于缓解症状及加速恢复，尤其是相对不严重的病例。对于急性NMS患者而言，每4-6小时静脉给予劳拉西泮1-2mg是合理的一线选择，可在24-48小时内有效减轻强直症状及降低体温，并缓解缄默、不动等紧张症样症状。▲多巴胺能药物：例如，单用或与其他治疗手段联用时，溴隐亭及金刚烷胺可逆转NMS的帕金森样症状，减少康复所需时间，并使死亡率降低一半。金刚烷胺的推荐剂量为200-400mg/d，分次使用，口服或鼻饲均可。溴隐亭通常以2.5mg

bid或tid起始，必要时可加量至45mg/d；然而，溴隐亭可能恶化精神病性症状，并导致低血压及呕吐。另外，过早停用溴隐亭时，NMS症状可能复燃；因此，即便NMS已缓解，溴隐亭仍应继续使用10天。丹曲林是一种肌松剂，对于伴有严重高热及肌强直的NMS患者可能有用。丹曲林可以与苯二氮䓬或多巴胺激动剂联用，但不宜与钙通道阻滞剂联用，因为此举可能诱发心血管功能衰竭。一般情况下，丹曲林以1-2.5mg/kg起始，静脉给药，若首次给药后高热及强直症状改善，则每6小时追加1mg/kg。丹曲林的副作用包括呼吸功能及肝功能损害。与溴隐亭类似，为预防过早停药后的症状复燃，丹曲林应在NMS缓解后继续使用10天。▲ECT治疗一项纳入55例NMS患者的文献回顾显示，ECT经常在NMS的治疗中发挥奇效，且在此前药物治疗失败后也有效。对于需要即刻病情改善的严重NMS患者，以及致死性紧张症不能排除的情况下，ECT应作为首选。NMS患者通常需要6-10次ECT治疗，平均4.1次治疗后可产生治疗应答。使用ECT治疗NMS时，需密切监测肌肉损伤及高钾血症。另外，尽管情况可能相当危急，但此时仍应签署知情同意书。死亡率关于NMS的死亡率，早期报告高达30%，但近年来已显著下降（如0、10%、15%）。之所以出现这一改观，很大程度上在于临床对NMS的认识程度较前提高，患者得以更早被诊断，快速停药，接受完善的支持性干预及特效药物治疗。肌红蛋白尿及肾功能衰竭是死亡的强预测因素，出现上述表现的NMS患者死亡率约为50%。NMS患者的死因通常为心肺功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肾衰竭或弥漫性血管内凝血（DIC）。重启抗精神病药治疗的建议▲如前所述，发生NMS后若重新使用抗精神病药，患者再次出现NMS的风险可达30%。因此，患者之前的NMS是否准确，对于后续治疗意义重大，需尽可能加以明确。▲

临床中应充分权衡利弊，考虑其他药物治疗（例如氨磺必利）。▲

一旦决定再次使用抗精神病药，则需