镇痛药七年制2014

第一节概述

一、概念(concept)

疼痛(pain)

是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的、紧张不安的情绪反

应或心血管和呼吸方面的变化。疼痛既是机体的一种保护性反应

(机制)，提醒机体避开或处理伤害，也是临床诸多疾病的常见伴随症状。

二、镇痛药分类(classification)

阿片受体激动药(吗啡)

部分阿片受体激动药其他镇痛药

三、阿片类镇痛药

(opioidanalgesics)

是一类通过选择性激动

CNS

特定部位的阿片-R,发挥消除或减轻疼痛、同时缓解疼痛引起的不愉快情绪反应的药物。

具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。

特点:有明显的呼吸抑制、镇静和中枢欣快作用；长期使用易致耐受性、依赖性和成瘾性，造成用药者精神变态而出现药物滥用(drugabuse)

及停药戒断症状(withdrawalsigns).

这类药物又被称为麻醉性镇痛药

(narcoticanalgesics).

四、阿片类镇痛药的分类

（一）强激动药

1.

菲类化合物

吗啡、氢化吗啡、海洛因；

2.

二苯甲烷类药物:美沙酮；

3.

苯基哌啶类药物:哌替啶、芬太尼。（二）中等强度激动药

可待因、地芬诺酯、地芬诺辛。（三）混合性激动-拮抗药和部分激动药

喷他佐辛、纳布啡。（四）阿片受体拮抗剂

纳洛酮、纳曲酮。第二节常用阿片类镇痛药

About3thousandsago,thedocumentsfromancientEgypt,Greek,andRoman,recordedtheactionsofopiumfromopiumpoppy,PapaverSomniferum.Opioidanalgesicsimplythatthesedrugscanrelieveseverepainwithoutlossofothersensesandconsciousness.SertŭrnerfromGermanisolatedapureactivesubstancefromopiumin1806.Henamedthecompound‘Morphine’similarpronunciationtoMorpheus,theGreekgodofdreams.Sincethen,manyopioidcompoundshavebeenfoundandusedforclinicalpractice.In1970sopioidreceptorsandendogenousopioidpeptides(endorphin,enkephalin,dynorphin)werefoundinthebodies.

阿片(opium)

罂粟果浆汁的干燥物，含20

多种生物碱，分为:

菲类

(吗啡、可待因等)

异喹啉类(罂粟碱等)

吗啡(morphine)

一、来源及构效关系

二、体内过程口服(po)

后胃肠道吸收快，首关消除明显，生物利用度(F)

约25%;因其

首关消除明显，常皮下或肌内注射给药.

脂溶性低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。在肝内与葡糖醛酸结合，代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸，且具有药理活性，其

血浆浓度远远高于吗啡。

三、药理作用

激动阿片-R而发挥作用。

1.CNS

(1)

镇痛作用

特点:

强、广、选择性高，意识清楚，慢性钝痛>急性锐痛；最适用于其他镇痛药无效时的急性锐痛。

机制:

激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片-R

而发挥镇痛作用。

(2)

镇静、欣快作用改善由疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静作用；通过改善患者情绪，提高其对疼痛的耐受力。也可使用药者出现欣快症(euphoria).

机制:激动边缘系统和蓝斑核的阿片-R

产生镇静、欣快作用。(3)

抑制呼吸抑制强；治疗量就使呼吸频率减慢、潮气量降低、每分通气量减少；

呼吸频率减慢最显著。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因；对吗啡急性中毒所致呼吸抑制有显著疗效的药物是纳洛酮。机制:吗啡抑制呼吸的主要原因，

降低脑干呼吸中枢对血液CO2

张力的

敏感性。(4)

镇咳作用直接抑制延髓咳嗽中枢→咳嗽反射减弱或消失→镇咳作用。机制:可能通过激动延脑孤束核阿片-R产生镇咳作用。

（5）缩瞳作用

激动中脑盖前核的阿片-R→缩瞳作用;吗啡此作用不产生耐受性。吗啡中毒时瞳孔极度缩小，针尖样瞳孔为其中毒特征。

（6）恶心、呕吐激活延脑极后区阿片-R,兴奋脑干

催吐化学感受区，引起恶心或呕吐。

（7）降温作用作用于下丘脑体温调节中枢，通过改变调定点而引起体温下降。2.

外周作用

(1)心血管系统

①直立性低血压

扩张血管，外周阻力↓;

抑制压力感受器反射；促进组胺释放。

②抑制呼吸→

CO2积蓄、潴留

→脑血管扩张和阻力

→

脑血流

→

颅内压

.(2)消化系统

①便秘延缓肠内容物通过；

胃窦张力增加→胃排空速度减慢；

小肠静息张力增加→推进性蠕动减慢；

结肠张力增加→推进性蠕动减慢或消失；

中枢抑制→便意迟钝。

②抑制胆汁、胰液和肠液的分泌

③兴奋胆道Oddi

括约肌

Oddi

括约肌痉挛性收缩→胆道和胆囊排空受阻→胆道和胆囊压力

→胆绞痛。

(3)其他①输尿管、膀胱输尿管平滑肌及膀胱括约肌张力

→

尿潴留。

②支气管大剂量→支气管收缩→

诱发或加重哮喘。

四、作用机制

体内抗痛系统由阿片肽N

元、阿片肽及阿片-R

组成。阿片类镇痛药(吗啡)→

激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管灰质等部位的阿片-R(主要是μ-R)→

模拟内源性阿片肽对痛觉的调制功能→产生镇痛效应。

另外，药物激活中脑边缘系统和蓝斑核的阿片-R→

影响多巴胺能N

功能→减轻焦虑、不愉快等情绪及致欣快作用。

内源性阿片肽阿片类镇痛药激动阿片-R

Gi抑制AC促进K+

外流减少Ca2+

内流突触后膜超极化使突触前膜递质释放减少产生镇痛作用减弱或阻滞痛觉信号传递

亚型

效应痛呼吸心率血压瞳孔精神情绪μ

－－

欣快、成瘾

κ

±

±

±

镇静

δ

±

？欣快

阿片受体亚型药理作用比较

五、临床应用

1.镇痛

适用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症疼痛及心肌梗死引起的心前区剧痛等。胆绞痛和肾绞痛:加M-R阻断药。

2.

心源性哮喘、急性肺水肿

与强心苷、氨茶碱及利尿药合用。

机制(mechanism)

抑制呼吸中枢，缓解短促的呼吸；

扩张外周血管，减轻心脏负荷；

中枢镇静。

吗啡禁用于支气管哮喘是因为它抑制呼吸中枢并兴奋支气管平滑肌，使呼吸更加困难。

3.腹泻(diarrhoea)

适用于急、慢性消耗性腹泻，减轻症状。阿片酊或复方樟脑酊。

4.复合麻醉

麻醉前给药→镇静、止痛、抗焦虑。

六、不良反应

1.

一般不良反应头晕、嗜睡、恶心、便秘、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等。

2.

耐受性和成瘾性久用后一旦停药即产生戒断症状。蓝斑核与吗啡成瘾性及戒断症

状有直接联系。

3.

急性中毒

主要症状:

昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小；血压(bloodpressure,BP)

、紫绀、少尿、体温下降，甚至呼吸麻痹。抢救：人工呼吸，给氧；呼吸抑制→纳洛酮。

七、禁忌症分娩止痛及哺乳期妇女止痛；支气管哮喘；慢性呼吸道阻塞性疾病；肺源性心脏病；颅脑外伤及肝功能严重减退者；新生儿及婴儿。美沙酮

(methadone)又名美散酮或美散痛；阿米酮；菲那酮

1.μ-R

激动药，po

疗效确切；

2.

镇静作用单次给药作用弱，反复用药，作用显著；

3.

呼吸抑制、缩瞳、镇咳作用与吗啡相似；

4.

平滑肌兴奋作用：比吗啡轻；

5.

应用于创伤、手术、晚期癌症引起的剧痛；也可用于吗啡、海洛因成瘾的脱毒治疗，但不能根治。哌替啶或派替啶

(pethidine)

又称度冷丁或杜冷丁(dolantin);麦啶或麦佩里定(meperidine);利多尔(lydol);

地美露(demerol).1.

应用较广的镇痛药；

2.

镇痛、镇静、欣快及呼吸抑制作用与吗啡相似；但镇痛作用比吗啡弱(1/10~1/7),作用的持续时间比吗啡短；不宜用于创伤性疼痛；

3.

镇咳作用：吗啡有，哌替啶无；

4.

缩瞳作用：吗啡有，哌替啶无；

5.

提高胃肠道平滑肌和胆道括约肌张力吗啡强，哌替啶较弱；

6.

同吗啡一样，可引起体位性低血压；

7.

久用亦可成瘾；

临床上，哌替啶比吗啡应用多的原因是其成瘾性较吗啡轻；

8.

临床主要应用

镇痛，麻醉前给药、人工冬眠及心源性哮喘和肺水肿。哌替啶无止泻作用。芬太尼(fentanyl)商品名:多瑞吉

1.

主要激动μ-R,

属短效镇痛药；

2.

镇痛效力：比吗啡强80

倍；

3.

耐受性及成瘾性：发生较慢；

4.

作用强，作用出现快，维持时间短(2h),呼吸抑制作用轻；

5.

应用于创伤或手术后疼痛及其他原因引起的剧痛；还可与全麻药或局麻药合用，以减少麻醉药用量。可待因(codeine);甲基吗啡

1.

镇痛作用:吗啡的1/12~1/10;

2.

镇咳作用吗啡的¼;中枢性镇咳药；

3.

呼吸抑制、镇静、欣快作用及成瘾性:比吗啡弱；

4.

主要用于剧烈无痰干咳、镇痛，对中等程度的疼痛疗效优于解热镇痛药；与解热镇痛药合用有协同作用.喷他佐辛

(pentazocine)别名:戊唑星；镇痛新

1.

主要激动κ、δ-R,对μ-R

有轻微拮抗作用；

2.

镇痛效力：吗啡的1/3;

3.

镇静作用：比吗啡弱；

4.

呼吸抑制作用：吗啡的1/2;

5.

成瘾性很小，这是喷他佐辛最突出的优点；在药政管理上已列入非麻醉品的镇痛药；

6.

主要用于各种慢性疼痛。

作用维持药物时间(h)

作用(效应)

镇痛镇静呼吸抑制成瘾

吗啡

4~5

哌替啶

2~4

美沙酮

4~6

芬太尼

1~1.5

喷他佐辛

4~8+++++++++++++++~++++++++++++++++++++++++++±