脑胶质瘤放化疗进展

关于脑胶质瘤放化疗进展脑胶质瘤

绝大多数恶性起源于神经上皮组织最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46%发病率为3-10/10万。第2页,共36页，星期六，2024年，5月表1-1神经胶质瘤的WHO（1999）分类

星形细胞性肿瘤

弥漫星形细胞性肿瘤9400/31Ⅱ

纤维性9420/3Ⅱ

原浆性9410/3Ⅱ

肥胖细胞生9411/3Ⅱ

间变性星形细胞瘤9401/3Ⅲ

胶质母细胞瘤9440/3Ⅳ

巨细胞胶质母细胞瘤9441/3Ⅳ

胶质肉瘤9442/3Ⅳ

毛细胞型星形细胞瘤9421/1Ⅰ

多形性黄色星形细胞瘤9424/3Ⅱ

室管膜下巨细胞星形细胞瘤9384/1Ⅰ

少突胶质肿瘤

少突胶质瘤9450/3Ⅱ

间变性少突胶质瘤9451/32Ⅲ

混合性胶质瘤

少突星形细胞瘤9382/3Ⅱ

间变性少突星形细胞瘤9382/3Ⅲ

室管膜肿瘤

室管膜瘤9391/3Ⅱ

细胞型9391/3Ⅱ

乳头型9393/3Ⅱ

透明细胞型9391/3Ⅱ

伸展细胞型9391/3Ⅱ

间变性室管膜瘤9392/3Ⅲ

黏液乳头型室管膜瘤9394/1Ⅰ

室管膜下室管膜瘤9383/1Ⅰ

脉络丛肿瘤

脉络丛乳头状瘤9390/0Ⅰ

脉络丛癌9390/3Ⅲ

未定来源的胶质肿瘤

星形母细胞瘤9430/3Ⅱ～Ⅲ

大脑胶质瘤病9381/3Ⅲ

三脑室脊索样胶质瘤9441/1Ⅱ第3页,共36页，星期六，2024年，5月神经胶质瘤的Kernohan分类

表1-2星形细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级神经元-星形细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级室管膜瘤Ⅰ～Ⅳ级髓母细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级少突胶质瘤Ⅰ～Ⅳ级第4页,共36页，星期六，2024年，5月

偏良性的胶质瘤混合型少突-星形细胞瘤毛细胞型星形细胞瘤视神经胶质瘤室管膜下巨细胞型星形细胞瘤恶性胶质瘤原浆型星形细胞瘤间变性星形细胞瘤神经节胶质瘤间变性少突胶质细胞瘤黄色瘤型星形细胞瘤间变性混合性胶质瘤室管膜下瘤高度亚性的胶质瘤低度恶性的胶质瘤多形性胶质母细胞瘤纤维型（肥胖型）星形细胞瘤胶质肉瘤室管膜瘤大脑半球胶质瘤病少突胶质细胞瘤美国神经外科协会胶质瘤分类方法

第5页,共36页，星期六，2024年，5月（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞）特点：个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤等）瘤细胞增生迅速并产生占位效应，弥散浸润且浸润边界不清沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管抗放疗和化疗效应发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球第6页,共36页，星期六，2024年，5月胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗：

外科手术+经静脉或口服化疗+经颅放疗第7页,共36页，星期六，2024年，5月胶质瘤的预后

（2年生存率）低级别星形细胞瘤66%间变性星形细胞瘤45%多形性胶质母细胞瘤9%第8页,共36页，星期六，2024年，5月问题手术切除肿瘤：会激活处于G0期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级术后化疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的1/5，肿瘤局部的药物浓度更低术后放疗：脑组织放射耐受剂量约为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤第9页,共36页，星期六，2024年，5月局部放疗优于全脑放疗Reni等对147例胶母细胞瘤术后放射治疗的患者进行回顾性分析，一组为全脑44~50Gy照射后缩野加量至56~70Gy；另一组为局部扩大野照射后缩野照射61~70Gy;结果局部放疗组生存率优于全脑放疗组（P=0.046）。第10页,共36页，星期六，2024年，5月三维适形放疗及适形调强放疗是否能提高疗效？Chan等报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70Gy，80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次，5次/周）其中位生存期分别为13.9，12.9和11.7个月，2年生存率分别为25%，14.6%，12.9%，差异均无统计学意义。结果提示提高剂量并未使局部复发率下降。而Nakagawa等对38例多形胶母细胞瘤术后患者分别进行三维适形放射治疗90Gy与60~80Gy（中位68.5Gy），发现虽然高剂量组较低剂量组靶区内复发明显降低（31%vs84%），但2年生存率却有所下降（22%vs40%）。因此，目前在高分级胶质瘤中精确放疗技术主要应用与保护正常脑组织，如常规放疗后的补量照射，进一步的研究应寻找更佳的剂量、剂量分割以及正常组织的耐受性以求提高疗效。第11页,共36页，星期六，2024年，5月化疗1980年Walker等对脑胶质瘤术后进行随机分组研究，分别行单纯化疗（BCNU）、单纯放射治疗、放疗联合化疗（BCNU），结果表明，三组总生存率无统计学意义。2001年英国医学研究协会（MRC）对674例胶质母细胞瘤进行随机分组研究，进行单纯放疗、放疗联合化疗（PCV方案）比较，生存率无统计学意义。但有两项荟萃分析的结果表明，辅助化疗可使患者的生存率有所提高（1年生存率增加6%~10%）。Stewart对12项随机对照临床试验进行Meta分析，3000例胶质母细胞瘤术后患者，1年生存率，放化疗结合组高于单纯放疗组（46%对40%）。研究结果表明药物化疗确实可以延长胶质母细胞瘤患者的生存期。第12页,共36页，星期六，2024年，5月欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究所（NCIC）进行了一项多中心随机Ⅲ期临床试验（2005年报道），在新诊断GBM患者中比较单纯放疗和放疗联合替莫唑胺化疗的疗效，两组放疗总剂量均为60Gy/6周，联合组放疗期间加用TMZ同步化疗：75mg/（m2/d），共6周，放疗后进行TMZ辅助治疗150~200mg/（m2/d），共5d，28d为1个疗程，共6个疗程。联合放疗和替莫唑胺化疗时，不良反应在可接受的范围内，而且与单纯放疗相比，联合治疗可增加患者的中位生存期（14.6个月对12.1个月）（P＜0.0001）。且联合治疗组2年生存率显著高于单纯放疗组（26.5%对10.4%）（P＜0.001）。该项研究结果首次证明，放射治疗联合替莫唑胺化疗可使胶质母细胞瘤患者生存获益。第13页,共36页，星期六，2024年，5月15研究设计：一项回顾性多中心临床研究，用于确定肿瘤体积对于患者预后的重要性。1980年-1983年，共纳入510例恶性胶质瘤患者（80%为多形性胶质母细胞瘤），所有患者均进行放疗（17.2-60.2Gy）及化疗（卡莫斯汀等）。肿瘤体积通过CT测定，生存率通过log-rank检验。主要研究终点为总生存期。17WoodJR.GreenSB,ShapiroWR.theprognosticimportanceoftumoursizeinMalignantgliomas:acomputedtomographicstudybytheTumourCooperativeGroup.JClinOncol.1998;6:338-343.术后残留的肿瘤组织越少，患者生存期越长17第14页,共36页，星期六，2024年，5月18WalkerMD,StrikeTa,ShelineGE.AnAnalysisofdose-effetrelationshipintheradiotherapyofmalignantgliomas,Int.J.RadiationOncologyBiolPhys.1979:5:1725-173119PradocMDetal.Phaco|||Trialofacceleratedhyperfractionationwithorwithoutdifluromethylomithine(DFMO)versusstandardfractionatedradiotherapywithorwithoutDFMOfornewlydiagnosedpatientswithglioblastomamultiforme.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.Vol49,No.1,pp.71-77,2001.16手术+放疗延长GBM患者生存期18,19术后放疗与未放疗患者生存率曲线未接受放疗治疗，中位生存期为18周，接受60Gy治疗，中位生存期为42周。手术后接受放疗的患者，中位生存期明显优于未接受放疗的患者18放疗对患者生存获益提高有限，研究显示，与标准分割放疗相比，加速超分割放疗（1.6Gy/d,70.4Gy)并不能延长患者生存期（42周vs41周，P=0.75）19第15页,共36页，星期六，2024年，5月20MedicalResearchCouncilBrainTumourWorkingParty.Randomizedtrialofprocarbazine,lomustine,andvincristineintheadjuvanttreatmentofhigh-gradeastrocytoma:aMedicalResearchCounciltrial.JClinOncol.2001,Vol19,No2(Jan15):509-518.单独放疗组中位生存期为9.5月，放疗+PCV(PCBZ+CCNU+VCR)辅助化疗组中位生存期为10月，两组无显著差异（P=0.5）17研究设计：一项随机双盲临床研究，用于评估PCV辅助化疗治疗GBM的疗效。674例脑胶质瘤患者随机分为单独放疗组及放疗+PCV辅助化疗组。放疗总量为45-60Gy。PCV给药方案：甲基苄肼100mg/m2/d，疗程第1-10天用药，洛莫司汀100mg/m2/d，疗程第1天用药，长春新碱1.5mg/m2/d，疗程第1天用药。每6周为一治疗周期，疗程不超过12周。与单独放疗相比，术后放疗+

PCV辅助化疗并不能提高GBM患者生存率20第16页,共36页，星期六，2024年，5月21RheeDJetal.Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas.ClinNeurolNeurosurg.2009Nov;111(9):748-51.Epub2009Aug28.TMZ组中位生存期为18.2月，而NUBC组中位生存期为14.5月，两组差异显著（P=0.019）TMZ组2年生存率为29.3%优于NUBC组（14.8%）18NUBC=亚硝基脲类药物（卡莫司汀等）与放疗+NUBC相比，

放疗+泰道®(替莫唑胺)辅助化疗显著

改善新诊断GBM患者生存率21一项随机开放性临床研究，用于确定泰道®辅助化疗的疗效。119例新诊断GBM患者分别接受TMZ辅助化疗和NUBC辅助化疗。TMZ剂量方案，200mg/m2/d，疗程第1-5天用药，每28天为一个周期。NUBC给药方案：卡莫司汀200mg/m2/d，疗程第1天用药，每8周为一个疗程，共6个疗程；或PCV方案：洛莫司汀110mg/m2/d，疗程第1天用药，甲基苄肼60mg/m2/d，疗程第8-21天用药，长春新碱1.4mg/m2/d，疗程第1天用药。每6-8周为一个疗程，共6-8个周期。第17页,共36页，星期六，2024年，5月21RheeDJetal.Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas.ClinNeurolNeurosurg.2009Nov;111(9):748-51.Epub2009Aug28.19泰道辅助化疗组与亚硝脲类辅助化疗组患者3-4度血液学毒性发生情况毒性反应率（%）*****放疗+泰道®(替莫唑胺)辅助化疗不良反应发生率低于放疗+亚硝基脲类药物21与亚硝脲类药物相比，泰道®(替莫唑胺)

辅助化疗3-4度血液学毒性的患者比例明显更低第18页,共36页，星期六，2024年，5月20泰道®（替莫唑胺）治疗的总体疗效优于亚硝基脲类药物，临床显著的生存获益持续达24个月泰能®（替莫唑胺）组24个月的ABI（17%)明显高于局部治疗组（5%）和亚硝基脲类药物组（1%）泰道®(替莫唑胺)辅助化疗治疗

新诊断GBM患者的生存获益更多2222SpiegelB.M.Retal.ClinicalImpactofAdjuvantChemotherapyinGlioblastomaMultiforme.AMeta-Analysis.CNSDrugs2007:21(9):775-787.各治疗组与安慰组相比的绝对生存获益一项对1996-2006年间发表的16个随机、照研究进行的荟萃分析，用于评估不同化疗药物，如亚硝基脲类，局部治疗药物（卡莫司汀植入膜剂等）以及泰道对新诊断GBM的疗效。该研究共纳入2792例新诊断GBM患者。平均年龄49-59岁，平均随访时间42个月。第19页,共36页，星期六，2024年，5月泰道®(替莫唑胺)组绝对生存获益高于亚硝基脲类药物组（27%）和局部治疗组（35%），泰

道®(替莫唑胺)+局部治疗组绝对生存获益高达50%。22SpiegelB.M.Retal.ClinicalImpactofAdjuvantChemotherapyinGlioblastomaMultiforme.AMeta-Analysis.CNSDrugs2007:21(9):775-787.21绝对生存获益率（%）泰道®(替莫唑胺)治疗新诊断GBM

绝对生存获益高于局部治疗和亚硝基脲类药物22第20页,共36页，星期六，2024年，5月放疗+泰道®辅助化疗与泰道®同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM患者生存率曲线22与放疗+泰道®(替莫唑胺)辅助化疗

相比，泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+

辅助化疗显著提高新诊断GBM患者生存率2323SherDJelet.Theaddedvalueofconcurrently-adminsteredtemozomideversusadjuvanttrmozolomidealoneinnewly-diagnosedglioblastomaJNeurooncol.2008May:88(1):43-50一项开放性临床研究，用于比较泰道®同步放化疗+辅助化疗与放疗+泰道®辅助化疗治疗新诊断GBM的疗效。共纳入43名患者，放疗剂量为60Gy，泰道®同步放化疗阶段剂量为：75mg/m2/d，辅助化疗阶段剂量为150-200mg/m2/d，连续用药5天，每28天为一个疗程，多数患者持续治疗至疾病进展。与放疗+泰道®(替莫唑胺)辅助化疗相比，泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗显著延长患者中位生存期（25.5月vs15.6月）和2年生存率（51%vs36%，P<0.05）。第21页,共36页，星期六，2024年，5月第22页,共36页，星期六，2024年，5月泰道®(替莫唑胺)治疗新诊断GBM

EORTC26981Ⅲ期临床研究EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织23第23页,共36页，星期六，2024年，5月

研究设计（N=573）24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-96-年龄18~70岁-组织学证实新诊断GBM-多中心、对照-WHO体能状态<

2-无立体定向或近距离放疗总生存率无进展生存率安全性生活质量替莫唑胺同步放化疗辅助化疗随机单独放疗替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；随后150~200mg/m2/天，第1~5天，每28天重复06101418222630周放疗:每天30x200cGY，总剂量60GYEORTC=欧洲癌症研究和治疗组织24EORTC26981研究24第24页,共36页，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-96EORTC=欧洲癌症研究和治疗组织25EORTC26981研究24

入选标准：新诊断、经组织学证实为多形性胶质母细胞瘤年龄：18-70岁WHO机体状态评分≤2活检或手术切除肿瘤后6周内进入试验骨髓、肝肾功能良好无其他严重基础疾病亚组分组依据：年龄 肿瘤切除与活检机体状态评分（0-1分和2分） 医疗机构第25页,共36页，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-99627与单独放疗相比，

泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗

治疗新诊断GBM显著提高患者总生存率24单独放疗与TMZ同步放化疗患者生存率曲线泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM中位生存期14.6月，优于单独放疗组（12.1月），P<0.001。与单独放疗相比，泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM,死亡风险降低37%。第26页,共36页，星期六，2024年，5月2825StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.总生存率(%)

与单独放疗相比，

泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗

新诊断GBM持续提高患者生存率，5年生存率达9.8%25第27页,共36页，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-9626与单独放疗相比，

泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗

治疗新诊断GBM显著提高患者无进展生存期24泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗组中位无进展生存期长达6.9月，优于单独放疗组（5月），差异具有统计学意义。第28页,共36页，星期六，2024年，5月MGMT启动子甲基化患者总生存率MGMT启动子未甲基化患者总生存率29显著提高MGMT启动子甲基化患者的生存率显著提高MGMT启动子未甲基化患者的生存率泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗

治疗新诊断GBM，对不同MGMT

启动子甲基化状态的患者均有显著疗效25

25StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.第29页,共36页，星期六，2024年，5月30患者年龄2年3年4年5年<5050-6060-70总生存率（%）时间泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM不同年龄组患者总生存率2525StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM，60岁以上患者中位生存期达到10.9月，5年生存率达6.6%第30页,共36页，星期六，2024年，5月31泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗治疗新诊断GBM对>50岁，预后不良患者仍有显著治疗意义24,2524StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-9625StuppRetal.EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis.LancetOncol2009;10:459-66.C组患者为大于50岁，MMSE评分小于等于26分的患者，对于此类患者来说，预后通常不好Kaplan-Meier曲线表明：与单独放疗相比，泰道®（替莫唑胺）同步放化疗+辅助化疗对于预后不良的患者仍有显著疗效。第31页,共36页，星期六，2024年，5月24StuppRetal.RadiotherapyplusConcomitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma.NEnglJMed2005;352:987-996243224研究中TMZ治疗的3-4级血液学毒性反应发生率仅7%21，TMZ的骨髓抑制可预见（一般在开始几个周期的第21-28天），通常早1-2周内迅速恢复，未发现有累积的骨髓抑制最常见的非血液学不良反应为重度疲劳（TMZ同步放化疗+TMZ辅助化疗组与单独放疗组的发生率分别为33%和26%）24*入组至疾病进展后7天泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助

化疗治疗新诊断GBM额外毒性反应发生率低24第32页,共36页，星期六，2024年，5月3326StuppRetal.Health-relatedqualityoflifeinpatientswithglioblastoma:arandomisedcontrolledtrial..LancetOncol.2005Dec:6(12):937-44.泰道®(替莫唑胺)同步放化疗+辅助化疗保证患者生活质量26。一项临床调查研究，对于参加EORTC