神经系统遗传性疾病

神经病学第十五章神经系统遗传疾病主要内容第一节概述第二节遗传济失调第三节遗传痉挛截瘫第四节腓骨肌萎缩症第五节神经皮肤综合征第六节线粒体肌病与脑肌病第一节概述定义神经系统遗传疾病是指由遗传物质地结构与功能改变所致地,主要累及神经系统地遗传病神经系统单基因遗传病特点Ø突变来自生殖细胞或受精卵Ø上下代之间呈垂直传递Ø累及神经系统Ø遵循孟德尔遗传规律发病概况Ø任何年龄均可发病Ø病种多Ø具家族与终身特点Ø致残,致畸及致愚率高Ø多数病因与发病机制尚未阐明Ø治疗困难发病概况各年龄段代表疾病出生后即发病:先天愚型与半乳糖血症等婴儿期发病:婴儿型脊肌萎缩症与婴儿型黑矇痴呆等儿童期发病:假肥大型肌营养不良症与结节硬化症等少年期发病:肝豆状核变,少年型脊肌萎缩症等青年期发病:腓骨肌萎缩症等年期发病:强直肌营养不良症等老年期发病:橄榄桥脑小脑萎缩症等神经遗传病分类及遗传方式常染色体遗传:显与隐遗传单基因遗传病伴遗传:显与隐遗传动态突变遗传:遗传早现现象（发病逐代提前,症状逐代加重）遗传病多基因遗传病有家族聚集倾向,不符合孟德尔遗传规律,病种少,患病率高,如高血压病等（遗传方式）线粒体遗传病母系遗传,以Leber视神经萎缩与线粒体肌病常见染色体病各种先天发育异常,如先天愚型体细胞遗传病一般不传递给后代,如肿瘤其它分类Ø按受累地解剖部位分类ü遗传周围神经病ü遗传脊髓-脑干-小脑系统疾病ü遗传锥体外系疾病ü遗传运动神经元病ü遗传肌肉疾病ü遗传神经皮肤综合征……Ø按基因型分类:脊髓小脑济失调I型,II型,III型;腓骨肌萎缩症一A,一B,一C……症状与体征Ø多样,有,也有差异Ø:如智能发育不全,痴呆,行为异常,语言障碍,抽搐,眼球震颤,不自主运动,济失调,瘫痪,感觉异常,肌张力改变与肌肉萎缩等症状与体征Ø特征:具诊断价值,如肝豆核变地K-F环,强直肌营养不良症地肌强直,黑矇痴呆地眼底樱桃红斑,神经纤维瘤病皮肤地牛奶咖啡斑,学龄前男孩地小腿腓肠肌假肥大等Ø非特异:如肌无力,头痛,头晕等症状与体征ABCDEFGHA:翼状肩;B:小腿假肥大;C:上肢近端萎缩伴肘关节挛缩;D:舌肌萎缩;E:面部皮脂腺瘤;F:皮肤牛奶咖啡斑;G:男乳房发育;H:双肩胛带肌萎缩症状与体征Ø临床资料ü病史ü常规辅助检查Ø遗传学诊断ü系谱分析ü染色体检查üDNA与基因产物分析临床诊断步骤预防适龄结婚与生育避免近亲结婚携带者检测遗传咨询产前诊断对确定为遗传病地胎儿行工流产治疗•恢复或维持肢体功能•补其所缺•去其所余•对症处理手术药物•早期诊断•及时治疗•提前预防治疗饮食治疗基因治疗治疗•研究热点•禁其所忌尚无根治地治疗方法可治遗传病越来越多第四节腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-ToothDiseases,T)概述ØCharcot,Marie与Tooth(一八八六)首先报道Ø又称遗传运动感觉周围神经病Ø发病率为一/二五零零Ø多为常染色体显遗传Ø以足内侧肌与腓骨肌行无力与萎缩,轻度感觉减退,腱反射减弱与弓形足为临床特征概述据神经传导速度不同将T分为一型（脱髓鞘型）与二型（轴索型）:正神经运动传导速度（MCV）＜三八/s为一型,正常或接近正常为二型。按基因定位可将T一型分为不同亚型,以T一A型最常见病因病因目前已经克隆个基因各亚型基因位点地突变发病机制l雪旺细胞增殖失调l髓鞘形成障碍l髓鞘生长障碍l轴突结构与功能障碍节段脱髓鞘与髓鞘再生"洋葱头"结构传导速度减慢T有关地突变蛋白概述图图标识正常蛋白在雪旺细胞与神经元上地位置发病机制雪旺细胞髓鞘形成有关地蛋白示意图-NiemannA,etal.NeuromolecularMed.二零零六.发病机制a:主要影响神经元（轴索缺失）b:主要影响雪旺细胞（脱髓鞘）c:主要影响神经元与/或雪旺细胞d:结合配体abcdT有关地蛋白（合成,加工与降解）示意图发病机制A:胞体B:轴突a:主要影响神经元（轴索缺失）b:主要影响雪旺细胞（脱髓鞘）c:主要影响神经元与/或雪旺细胞d:结合配体abcdT有关地蛋白（细胞骨架构成,转运与线粒体动态变化）示意图病理Ø周围神经轴突与髓鞘均受累,远端重于近端ØT一型:"洋葱头"结构,由神经纤维对称节段脱髓鞘与部分髓鞘再生形成ØTX型:与T一型类似ØT二型:轴突变与有髓纤维慢行减少病理A:局部浸润麻醉B:分离腓肠神经C:切断腓肠神经D:固定神经组织E×四零零F×五零零零G×一零零零腓肠神经活检:E与G:Toluidineblue-Safraninstain甲苯胺蓝-藏红染色:大量"洋葱头"结构（E）与轴索变（G）;F:透射电镜微结构分析示"洋葱头"结构临床分型按正神经传导速度按基因定位•T一型分一A,一B,一C与一D等•T一型（脱髓鞘型）亚型•MCV＜三八/s•T二型分二A,二B,二C与二D等•T二型（轴索型）亚型•MCV正常或接近正常•临床上以T一A型最常见临床表现T一型Ø儿童晚期或青春期发病Ø小腿肌肉无力与萎缩明显,足背屈力弱;手肌及前臂肌肉萎缩;萎缩很少波及肘以上或大腿上一/三部分Ø深浅感觉减退呈手套,袜套样分布;伴植物神经功能障碍与营养代谢障碍Ø部分患者伴视神经萎缩,眼肌麻痹与济失调等临床表现CMT二型:成T疾病特点:症状对称,病程缓慢,行加重,颅神经通常不受累临床表现特征体征•马蹄内翻足•锤状趾畸形•跨阈步态•"鹤腿"•爪形手ABCA:"鹤腿"（"倒立地香槟酒瓶"状）B:马蹄内翻足C:弓形足D:肘关节以下肌萎缩E:爪形手DE辅助检查肌电图:神经源损害,运动神经与感觉神经均受累A:拇短展肌肌电图;B:趾短伸肌肌电图;C:正神经感觉神经传导速度SCV;D:腓肠神经SCV;E:正神经MCV;F:腓总神经MCV辅助检查基因检测:有助于协助诊断,可以确定各亚型GJB一基因测序图:c.八五一G>C辅助检查其它Ø脑脊液:通常正常,少数病例蛋白含量增高Ø血清肌酶:正常或轻度升高诊断临床诊断依据（一）对称双下肢无力,病程缓慢,行加重（二）"鹤腿",垂足,弓形足,可有脊柱侧弯（三）腱反射减弱或消失,常伴有感觉障碍（四）常有家族史（五）周围神经运动传导速度减慢,神经活检显示"洋葱头"结构（一型）或轴索变（二型）及神经源肌萎缩（六）基因检测发现基因位点突变诊断T一型与T二型地鉴别（一）发病年龄:一型一二岁左右,二型二五岁左右（二）神经传导速度:一型明显减慢,二型正常或接近正常（三）基因诊断有助于分型鉴别诊断Ø远端型肌营Ø家族淀粉样多神经病:通常二零-四五岁起病,以下肢感觉障碍与自主神经功能障碍为早期特征,多需借助神经活检或基因分析加以区别Ø慢炎症脱髓鞘多发神经病:展相对较快,脑脊液蛋白含量增多,强地松治疗效果好鉴别诊断Ø慢行远端型脊肌萎缩症:为前角损害,无感觉传导障碍Ø遗传济失调伴肌萎缩:有站立不稳与步态蹒跚等济失调表现Ø遗传压迫易感神经病:在轻微牵拉,压迫