抗寄生虫药和抗肿瘤药课件

第七篇抗寄生虫病药第四十二章抗疟药§42-1疟原虫的生活史与抗疟药的作用环节（一）有性生殖阶段：在雌性按蚊体内进行配子体子孢子（乙胺嘧啶）

抗寄生虫药和抗肿瘤药（二）无性生殖阶段：在人体内进行1、红细胞外期子孢子肝细胞裂殖体（1）速发型红细胞外期：潜伏期短（12~20日）（乙胺嘧啶）（2）迟发型红细胞外期：潜伏期长（6个月或以上），是间日疟复发的根源。（伯氨喹）

注意：恶性疟和三日疟原虫不存在迟发型子孢子，故不引起复发

抗寄生虫药和抗肿瘤药2、红细胞内期：出现临床症状（氯喹）裂殖体裂殖子红细胞滋养体裂殖子3、配子体期：传播的根源裂殖子雌、雄配子体（伯氨喹）抗寄生虫药和抗肿瘤药

§42-2常用抗疟药一、主要用于控制症状的抗疟药氯喹（chloroquine）1、体内过程（1）在红细胞中的浓度为血浆浓度的10~20倍（2）受感染的红细胞中浓度又比正常红细胞高约25倍（3）肝、脾、肾、肺等组织内的浓度是血浆浓度的200~700倍抗寄生虫药和抗肿瘤药2、药理作用与临床应用（1）抗疟作用：杀灭红细胞内期裂殖体，具有疗效高、起效快、作用持久等特点。临床主要用于控制疟疾的发作。（2）抗肠外阿米巴病（3）免疫抑制作用抗寄生虫药和抗肿瘤药3、不良反应常见头痛、头晕、耳鸣、胃肠道反应及皮疹等。大剂量长期应用可引起视力障碍。少数患者可致心律失常，严重者可致阿-斯综合征。抗寄生虫药和抗肿瘤药奎宁(quinine)1、作用和用途：杀灭红细胞内期裂殖体，但比氯喹作用弱而短暂。临床用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟。

2、不良反应（1）金鸡纳反应（2）心肌抑制作用：静脉给药速度过快时可致严重低血压和致死性心律失常。（3）特异质反应

抗寄生虫药和抗肿瘤药青蒿素（artemisinin）本品对红细胞内期滋养体有杀灭作用，易通过血脑屏障，临床主要用于脑型疟的治疗，不易耐药。缺点是复发率高。抗寄生虫药和抗肿瘤药二、主要用于控制复发和传播的抗疟药伯氨喹(primaquine)1、作用与用途：主要对间日疟红细胞外期迟发型子孢子和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播最有效的药物。

2、不良反应主要为特异质反应，表现为急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症，与患者G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏有关。抗寄生虫药和抗肿瘤药三、主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶(pyrimethamine)1、作用和用途可杀灭红细胞外期速发型子孢子，是目前用于病因性预防的首选药；对红细胞内期未成熟的裂殖体也有抑制作用，对已成熟的则无效，起效较慢，常需在用药后第二个无性生殖期才能显效；抗寄生虫药和抗肿瘤药

虽不能直接杀灭配子体，但含药血液随配子体被按蚊吸入后，能阻止疟原虫在蚊体内的有性繁殖，起控制传播的作用。作用原理为抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶。

2、不良反应：巨幼红细胞性贫血抗寄生虫药和抗肿瘤药第四十三章抗阿米巴药与抗滴虫药一、抗阿米巴药包囊小滋养体大滋养体抗寄生虫药和抗肿瘤药（一）抗肠内、肠外阿米巴病药甲硝唑（灭滴灵，metronidazole）

1、作用和用途（1）抗阿米巴作用：对肠内、外的阿米巴大、小滋养体均有强大杀灭作用，是治疗急、慢性阿米巴痢疾和阿米巴肝脓肿的首选药。但在结肠内浓度低，对包囊无效。（2）抗滴虫：夫妻同用可提高疗效（3）抗厌氧菌抗寄生虫药和抗肿瘤药2、不良反应（1）胃肠道反应（2）神经系统反应：头痛、头晕、肢体麻木、共济失调等（3）干扰乙醇代谢：若服药期间饮酒，可出现急性乙醛中毒（4）致畸、致癌（5）其他：过敏反应、白细胞减少、口腔金属味等。抗寄生虫药和抗肿瘤药（二）抗肠内阿米巴病药二氯尼特(diloxanide)

本品是目前最有效的杀包囊药，也可杀灭小滋养体。对无症状或仅有轻微症状的排包囊者有良好疗效，对慢性阿米巴痢疾也有效，对肠外阿米巴病无效。大剂量时可流产。抗寄生虫药和抗肿瘤药卤化喹啉类

1、常用药物喹碘方(chiniofon)

双碘喹啉(diiodohydroxyquinoline)

氯碘羟喹(clioquinol)2、作用和用途：能消灭肠腔内小滋养体而彻底清除肠腔内包囊而阻断传播，并能预防复发。用于治疗慢性阿米巴痢疾及无症状排包囊者，或与甲硝唑合用治疗急性阿米巴痢疾。抗寄生虫药和抗肿瘤药（三）抗肠外阿米巴病药氯喹（chloroquine）本品口服后肝组织中浓度比血浆浓度高数百倍，而肠道内浓度很低，对阿米巴痢疾无效，仅用于甲硝唑无效或禁忌的阿米巴肝脓肿患者。抗寄生虫药和抗肿瘤药第四十四章抗血吸虫药和抗丝虫药一、抗血吸虫药吡喹酮(praziquantel)1、作用和用途对各种血吸虫均有杀灭作用，对成虫杀灭作用强大、迅速，对童虫杀灭作用较弱。抗寄生虫药和抗肿瘤药

杀虫谱广，对其他吸虫如华支睾吸虫、肺吸虫、姜片虫，甚至对各种绦虫也有显著杀灭作用。具有高效、低毒、疗程短、口服有效等优点。抗虫机制是增加Ca2+通透性，使虫体产生痉挛性麻痹，失去吸附能力而迅速肝移，从而被吞噬细胞所消灭。

2、不良反应：较轻微，偶见心电图改变。孕妇禁用。抗寄生虫药和抗肿瘤药二、抗丝虫病药乙胺嗪（海群生，diethylcarbamazine）本品对班氏丝虫和马来丝虫的成虫和微丝蚴均有杀灭作用。使用该药后，微丝蚴产生肝移，并被网状内皮系统吞噬；对成虫作用相对较弱，须经几个疗程后才能彻底杀灭。不良反应较轻微。虫体死亡释放大量异性蛋白可引起过敏反应。抗寄生虫药和抗肿瘤药第四十五章抗肠蠕虫病药药物临床选用甲苯咪唑蛔、钩、蟯、鞭、绦虫等感染阿苯达唑蛔、钩、蟯、鞭、绦虫等感染噻嘧啶蛔、蟯、钩虫等感染左旋咪唑蛔、钩虫等感染哌嗪蛔、蟯虫感染氯硝柳胺绦虫感染抗寄生虫药和抗肿瘤药思考题

1、简述常用抗疟药的作用环节和临床用途。

2、简述甲硝唑的作用、用途和主要不良反应。抗寄生虫药和抗肿瘤药第四十六章抗恶性肿瘤药§46-1概述抗寄生虫药和抗肿瘤药

一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系

1、细胞周期细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称细胞增殖周期。按细胞内DNA含量变化具体分为以下4个时期：

G1期：DNA合成前期

S期：DNA合成期

G2期：DNA合成后期

M期：有丝分裂期抗寄生虫药和抗肿瘤药

肿瘤细胞主要有增殖细胞群和非增殖细胞群组成（1）增殖细胞群生长比率（GF）=增殖细胞数/全体细胞数增长快的肿瘤GF较大，对药物敏感，如急性白血病；增长缓慢的肿瘤GF较小，对药物不敏感，如多数实体瘤。抗寄生虫药和抗肿瘤药

（2）非增殖细胞群：包括静止期（G0期）细胞和无增殖能力细胞。

G0期细胞有增殖能力，但暂时不增殖，对药物不敏感，是肿瘤复发的根源。抗寄生虫药和抗肿瘤药2、细胞凋亡细胞凋亡是存在于细胞的自毁机制，这个过程使机体能够清除衰老和异常的细胞。许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞周期的S期，引起DNA损伤，发动细胞凋亡。抗寄生虫药和抗肿瘤药3、细胞增殖失控与端粒酶4、细胞分化5、侵袭和转移6、肿瘤抑制基因的失活7、原癌基因的激活抗寄生虫药和抗肿瘤药

二、抗恶性肿瘤药的分类（一）按药物对细胞增殖周期的作用分类

1、周期特异性药作用于S期：抗代谢药（影响核酸合成药），如甲氨蝶呤等作用于M期：抗肿瘤植物药，如长春新碱

2、周期非特异性药：如烷化剂和抗肿瘤抗生素抗寄生虫药和抗肿瘤药（二）按药物的化学结构和来源分1、烷化剂2、抗代谢药3、天然产物及其衍生物4、影响激素功能的抗肿瘤药5、其他抗肿瘤药抗寄生虫药和抗肿瘤药三、抗恶性肿瘤药的常见不良反应1、骨髓抑制2、胃肠道反应3、脱发4、免疫抑制5、致突变、致畸、致癌抗寄生虫药和抗肿瘤药

§46-2常用抗肿瘤药一、烷化剂本类药物化学性质活泼，其烷化基团易与细胞中DNA或蛋白质的功能基团（氨基、羧基、巯基、羟基、磷酸基等）起烷化反应，形成交叉联结或脱嘌呤作用，使DNA链断裂，或在DNA复制时出现碱基错配，导致DNA结构和功能损害，甚至细胞死亡。抗寄生虫药和抗肿瘤药环磷酰胺（cyclophosphamide,cytoxan,CTX）本身无抗肿瘤活性，经肝代谢生成醛磷酰胺，再在肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥才与DNA起烷化作用。另还具免疫抑制作用。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤疗效好。其不良反应除了抗恶性肿瘤药共同的不良反应外，对膀胱刺激性大，引起特有的出血性膀胱炎。抗寄生虫药和抗肿瘤药白消安（busulfan,myleran,马利兰）对慢性粒细胞性白血病疗效显著，对急性白血病无效。抗寄生虫药和抗肿瘤药卡莫司汀（carmustine,卡氮芥）脂溶性高，易通过血脑屏障，常用于脑瘤、颅内转移瘤的治疗。抗寄生虫药和抗肿瘤药铂类顺铂（cisplatin）在体内将氯解离后，二价铂与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能。属于周期非特异性药。主要用于睾丸癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌。胃肠道反应多见，剂量过大可致肾毒性及骨髓抑制。抗寄生虫药和抗肿瘤药卡铂（carboplatin，碳铂）为第二代铂类抗恶性肿瘤药，作用与顺铂相似，但水溶性较好，肾毒性较小。抗寄生虫药和抗肿瘤药二、抗代谢药甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)

本品的化学结构与叶酸相似，可抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸。对儿童急性淋巴细胞性白血病的疗效较好。抗寄生虫药和抗肿瘤药氟尿嘧啶(fluorouracil,5-Fu)

本品在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸甲基化转变为脱氧胸苷酸，从而影响DNA的合成。对消化道癌、乳腺癌疗效较好。抗寄生虫药和抗肿瘤药巯嘌呤(mercaptopurine,6-MP)

本品在体内转化为6-巯基嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，抑制DNA合成。主要用于儿童急性淋巴细胞性白血病和绒毛膜上皮癌。抗寄生虫药和抗肿瘤药阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)

本品在体内经脱氧胞嘧啶核苷激酶作用下，磷酸化为三磷酸阿糖胞苷，通过与三磷酸脱氧胞苷竞争，而抑制DNA多聚酶活性，阻止DNA合成；也可掺入到DNA和RNA中，干扰DNA复制和RNA的功能。阿糖胞苷还有强大的免疫抑制作用，对多种病毒也有抑制作用。临床主要用于治疗成人急性粒细胞性白血病或单核细胞白血病。抗寄生虫药和抗肿瘤药三、天然产物及其衍生物长春碱（vinblastine,VLB）长春新碱(vincristine,VCR)VCR的抗肿瘤作用较VLB强。两者的作用机制是与微管蛋白结合，抑制微管蛋白的聚合，影响微管的装配及纺锤丝的形成，使细胞有丝分裂停止于中期。属细胞周期特异性药，主要作用于M期细胞。抗寄生虫药和抗肿瘤药VLB对恶性淋巴瘤疗效显著，也用于急性白血病、绒毛膜上皮癌。VCR对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好，对恶性淋巴瘤也有效。

VCR的优点为对骨髓抑制不明显，但神经系统毒性较大，表现为指（趾）麻木、肌无力、面瘫等。VLB主要引起骨髓抑制，周围神经毒性不明显。抗寄生虫药和抗肿瘤药丝裂霉素（mitomycinC,MMC,自力霉素）属直接破坏DNA的抗生素，化学结构中有乙撑亚胺基团和氨甲酰酯基团，具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂。属细胞周期非特异性药，抗瘤谱广，主要用于治疗实体瘤。最严重的毒性是抑制骨髓，胃肠道反应也较常见。抗寄生虫药和抗肿瘤药柔红霉素（daunorubicin,DNR,正定霉素）作用和作用机制与多柔比星相似。主要用于急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病。其骨髓抑制和心脏毒性较大。抗寄生虫药和抗肿瘤药多柔比星（doxorubicin,阿霉素）能直接嵌入DNA分子，破坏DNA的模板功能，阻止转录过程，抑制DNA复制和RNA合成。属细胞周期非特异性药，对S期和M期作用最强。并有较强的免疫抑制作用。抗瘤谱广，主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及多种实体瘤如乳腺癌、肺癌、肝癌等。不良反应主要为骨髓抑制、胃肠反应、脱发以及心脏毒性。抗寄生虫药和抗肿瘤药四、影响激素功能的抗癌药物糖皮质激素类常用药有泼尼松、地塞米松等，属细胞周期非特异性药，能抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤疗效较好，对淋巴肉瘤也有效。但作用不持久，易产生耐药性。在联合给药方案中少量短期使用，可缓解肿瘤引起的发热等症状。抗寄生虫药和抗肿瘤药他莫昔芬（tamoxifen）本品是雌激素受体拮抗剂，能阻断雌激素对乳腺癌的促进作用，抑制乳腺癌细胞生长。用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌，疗效同雄激素。抗寄生虫药和抗肿瘤药雌激素可抑制下丘脑及垂体，减少促间质细胞激素的分泌，从而减少睾丸间质细胞和肾上腺皮质的雄激素分泌，也可直接对抗雄激素对前列腺癌组织生长的促进作用。抗寄生虫药和抗肿瘤药雄激素可抑制垂体促卵泡激素的分泌，可减少雌激素生成，对抗乳腺促进激素的作用，抑制乳腺癌生长。

抗寄生虫药和抗肿瘤药五、其他抗癌药门冬酰胺酶本品主要催化门冬酰胺分解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，从而干扰蛋白质合成，抑制细胞生长。只用于急性淋巴细胞白血病，需与其他药物合用。抗寄生虫药和抗肿瘤药§46-3应用与联合应用抗肿瘤药物的基本原则

1、以细胞增殖动力学出发进行设计

增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，可先用细胞周期非特异性药，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使实体瘤缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期，再用细胞周期特异性药物杀灭之。相反，对于快速生长的肿瘤如急性白血病，则先用细胞周期特异性药物杀灭S期或M期细胞，再用细胞周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。此法称为序贯疗法。抗寄生虫药和抗肿瘤药2、按抗恶性肿瘤药的作用机制不同作用机制的药物联合应用，一般都可增强疗效。

3、按抗恶性肿瘤药的毒性尽可能联合使用毒性不同的药物，以降低毒性反应，增强疗效。

4、按抗恶性肿瘤药的抗瘤谱抗寄生虫药和抗肿瘤药5、给药方法一般采用大剂量间隙疗法，比小剂量连续给药法的效果好。因为前者杀灭瘤细胞多，且间隙给药可诱导G0期细胞进入增殖期，减少肿瘤复发机会，还有利于机体造血系统及免疫功能的恢复，减少耐药性产生。停用抗肿瘤药期间，应用免疫功能调节剂，既可提高机体的免疫力，又可恢复骨髓的造血功能。抗寄生虫药和抗肿瘤药第四十七章影响免疫功能的药物§47-1免疫抑制药抗寄生虫药和抗肿瘤药环孢素（ciclosporin,CsA）

1、作用与用途本品选择性作用于T淋巴细胞活化初期，主要抑制T细胞产生细胞因子，如白细胞介素-2（IL-2）等，还可抑制T细胞生成干扰素。临床上主要用于器官移殖和自身免疫性疾病的治疗。

2、不良反应：肾毒性常见，也可损害肝功能，使转氨酶升高、黄疸等。抗寄生虫药和抗肿瘤药他克莫司（tacrolimus）本品为新一代高效免疫抑制剂，其免疫抑制作用机制与环孢素相似，抑制淋巴细胞活性比环孢素强10~100倍。主要抑制淋巴细胞产生IL-2，IL-3和IFN-γ。主要用于肝、肾移殖后的排斥反应和自身免疫性疾病。肝、肾毒性低。抗寄生虫药和抗肿瘤药§47-2免疫兴奋药卡介苗（bacillusCalmette-Guerin,BCG）本品为结核分枝杆菌的减毒活菌苗，原用于预防结核病。后来证实能提高细胞免疫和体液免疫功能，刺激多种免疫活性细胞如巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞的活性，为非特异性免疫增强剂。主要用于白血病、肺癌、恶性黑色素瘤及乳腺癌的辅助治疗。抗寄生虫药和抗肿瘤药胸腺素（thymosin）本品又称胸腺多肽，为小分子多肽。可促进T细胞分化成熟，即诱导前T细胞（淋巴干细胞）转变为T细胞，并进一步分化成熟为具有特殊功能的各亚群T细胞，同时增强白细胞、红细胞的免疫功能，并调节机体的免疫平衡。临床主要用于细胞免疫缺陷性疾病、某些自身免疫性疾病和晚期肿瘤的治疗。少数有过敏反应。抗寄生虫药和抗肿瘤药左旋咪唑（levamisole,LMS）本品对正常免疫功能者的抗体形成无影响，但能促进免疫功能低下者的抗体生成。可使受抑制的巨噬细胞和T细胞功能恢复正常，使细胞免疫功能正常化。它还能诱导IL-2的产生，增强免疫应答。临床主要用于免疫功能低下者，可作为恶性肿瘤化疗的辅助治疗，还可改善自身免疫性疾病的免疫功能。抗寄生虫药和抗肿瘤药§47-3细胞因子白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）

1、作用：IL-2是由T细胞和NK细胞产生的重要的细胞因子，具有广谱免疫增强作用。抗寄生虫药和抗肿瘤药

（1）促进T淋巴细胞增殖（2）诱导或增强NK细胞活性（3）诱导激活细胞毒性T淋巴细胞（LAK）的分化增殖（4）促进B淋巴细胞的分化、增殖和抗体分泌（5）诱导或增强巨噬细胞的活性抗寄生虫药和抗肿瘤药2、用途：用于慢性乙型肝炎、免疫缺陷病及恶性肿瘤的辅助治疗。

3、不良反应：主要有肾功能障碍、胃肠道反应、流感样症状及心血管反应。抗寄生虫药和抗肿瘤药干扰素（interferon,IFN）本品是一组多功能的细胞因子，目前已能用DNA重组技术生产。具有免疫调节作用、抗病毒和抗恶性肿瘤作用。常见不良反应有发热和白细胞减少等。抗寄生虫药和抗肿瘤药思考题

1、从细胞增殖动力学考虑，简述抗恶性肿瘤药的联合应用原则。

2、抗恶性肿瘤药物近期毒性中特有的毒性反应有哪些？请举例说明。

抗寄生虫药和抗肿瘤药

患者，男，5岁。20日前开始腹泻，为稀便带有粘液血性分泌物，体温39℃，在某医院诊断为“急性菌痢”。先后应用了多种抗菌药物：阿米卡星、氨苄西林、头孢他啶、环丙沙星等，症状不见好转反而加剧，持续高热，腹泻频繁，为粘液血性便。故转院。抗寄生虫药和抗肿瘤药

体检体温38℃，脉搏129次/分，血压110/70mmHg。大便常规：白细胞（+++），红细胞（++