2010IDSA-中性粒胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南

PAGEPAGE2IDSA指南中性粒细胞减少肿瘤患者抗菌药物应用临床实践指南：美国传染病学会2010年更新AlisonG.Freifeld,1EricJ.Bow,9KentA.Sepkowitz,2MichaelJ.Boeckh,4JamesI.Ito,5CraigA.Mullen,3IssamI.Raad,6KennethV.Rolston,6Jo-AnneH.Young,7andJohnR.Wingard81DepartmentofMedicine,UniversityofNebraskaMedicalCenter,Omaha,Nebraska;2DepartmentofMedicine,MemorialSloan-KetteringCancerCenter,NewYork;3DepartmentofPediatrics,UniversityofRochesterMedicalCenter,Rochester,NewYork;4VaccineandInfectiousDiseaseDivision,FredHutchinsonCancerResearch,Seattle,Washington;5DivisionofInfectiousDiseases,CityofHopeNationalMedicalCenter,Duarte,California;6DepartmentofInfectiousDiseases,InfectionControlandEmployeeHealth,TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,Texas;7DepartmentofMedicine,UniversityofMinnesota,Minneapolis,Minnesota;8DivisionofHematology/Oncology,UniversityofFlorida,Gainesville,Florida;and9DepartmentsofMedicalMicrobiologyandInternalMedicine,theUniversityofManitoba,andInfectionControlServices,CancerCareManitoba,Winnipeg,Manitoba,Canada本文更新和扩展了1997年首次发表，并于2002年第一次更新的美国传染病学会（InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA）发热和中性粒细胞减少指南。其目的是用于指导化疗引起的发热和中性粒细胞减少肿瘤患者的抗菌药物使用。抗菌药物研发技术、临床试验结果和大量临床经验的最新进展对指南更新提出了方法和建议。作为对以前2002年指南的更迭，我们对最有可能从抗细菌、抗真菌和抗病毒预防中获益的肿瘤患者人群制订了更为明确的定义。而且，根据表现出的症状和体征、潜在肿瘤、治疗类型和合并疾病，将中性粒细胞减少患者分为高危或低危感染已成为必不可少的治疗流程。推荐将危险分层作为发热和中性粒细胞减少患者的治疗起点。此外，尽管治疗流程仍在不断发展，但侵袭性真菌感染的早期检测还是引起了有关经验性或先发性抗真菌治疗合理使用方面的争论。立即经验性抗菌治疗的适应证没有变化。以发热和中性粒细胞减少为表现的所有患者都应迅速无误地接受针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原菌的抗菌治疗，这种作法仍然正确。最后，我们要指出的是，所有专家组成员均来自于美国和加拿大的各个机构；因此，这些指南是在北美实践背景下制订的。一些建议可能不适用于可用抗菌药物、主要病原菌及/或医疗相关经济状况存在差异的北美以外地区。不论场所如何，保持临床警觉和立即治疗都是治疗发热和/或感染中性粒细胞减少患者的通用方法Received29October2010;accepted17November2010.Correspondence:AlisonG.Freifeld,MD,ImmunocompromisedHostProgram,DeptofMedicine,UniversityofNebraskaMedicalCenter,-5400(afreifeld@).ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93©TheAuthor2011.PublishedbyOxfordUniversityPressonbehalfoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.Allrightsreserved.ForPermissions,pleasee-mail:journals.permissions@.1058-4838/2011/524-0001$37.00DOI:10.1093/cid/cir073概述化疗引起中性粒细胞减少期间出现的发热可能是严重潜在性感染存在的唯一征象，因为炎症的症状和体征通常表现得不再明显。医生必须清醒地知道，中性粒细胞减少期间发热患者的感染危险、诊断方法和所需的抗菌治疗。随着时间的推移，在过去四十年中，发热和中性粒细胞减少、感染预防、诊断及治疗流程也相应地随着临床证据和经验而被予以制订、指导和修改。美国传染病学会发热和中性粒细胞减少指南旨在为不断发展的流程提供合理的总结。下面是2010年指南更新的推荐总结。有关方法、背景和支持各个推荐的证据总结，详细描述见指南全文。发热和中性粒细胞减少患者评估及治疗指南推荐Ⅰ.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别推荐1.应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估（A-Ⅱ）。危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院或门诊）和抗菌治疗疗程（A-Ⅱ）。2.大多数专家把有预期较长（时间＞7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后中性粒细胞绝对值[ANC]≤100细胞/mm3）和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗（A-Ⅱ）。3.低危患者，包括预期较短（时间≤7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗（A-Ⅱ）。4.正式的危险分类可使用多国癌症支持治疗学会（MASCC）评分系统（B-Ⅰ）。ⅰ.高危患者MASCC评分＜21（B-Ⅰ）。所有按MASCC评分或临床标准确定为高危的患者，如果还未住院，应首选入院接受经验性抗菌治疗（B-Ⅰ）。ⅱ.低危患者MASCC评分≥21（B-Ⅰ）。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者（B-Ⅰ）。Ⅱ.初次评估期间应做的特殊检查和培养推荐5.实验室检查应包括含有白细胞分类和血小板数量的完整血细胞（CBC）计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定（A-Ⅲ）。6.推荐至少行两套血培养检查，如果存在中心静脉导管（CVC），一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查（A-Ⅲ）。对于体重＜40kg的患者，血培养量应限制在＜1%总血量（通常约为70mL/kg）（C-Ⅲ）。7.如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本（A-Ⅲ）。8.胸片检查适合于有呼吸道症状或体征的患者（A-Ⅲ）。Ⅲ.适合经验性抗菌治疗的中性粒细胞减少发热患者及其治疗场所推荐一般人群9.高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗；推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类药物，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-三唑巴坦治疗（A-Ⅰ）。也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗（B-Ⅲ）。10.不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌治疗方案的一部分（A-Ⅰ）。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。11.对于有下列抗菌素耐药微生物感染危险的患者，尤其是患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗（B-Ⅲ）。这些耐药微生物包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的革兰氏阴性细菌和产生碳青霉烯酶，包括肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）在内的微生物。危险因素包括以前发生过感染或有微生物定植及在流行高发医院接受治疗。MSRA：考虑早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素（B-Ⅲ）。VRE：考虑早期加用利奈唑胺或达托霉素（B-Ⅲ）。ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类（B-Ⅲ）。KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素（C-Ⅲ）。12.大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素，且应避免应用β-内酰胺类和碳青霉烯类（A-Ⅲ）。13.应对有新发症状或体征提示为感染的无发热中性粒细胞减少患者进行评估，并将其按高危患者予以对待（B-Ⅲ）。14.低危患者应在门诊或住院处接受初始口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗（A-Ⅰ）。ⅰ.口服经验性治疗推荐环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸（A-Ⅰ）。其他口服药物，包括左氧氟沙星，或单用环丙沙星，或环丙沙星联合克林霉素研究较少，但经常使用（B-Ⅲ）。ⅱ.接受氟喹诺酮预防的患者不应再使用氟喹诺酮类药物进行口服经验性治疗（A-Ⅲ）。.有持续性发热或感染恶化的症状体征者需再次住院或延长住院时间（A-Ⅲ）。Ⅳ.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法推荐15.更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行（A-Ⅱ）。16.极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物（A-Ⅰ）。17.已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗（A-Ⅰ）。18.如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用（A-Ⅱ）。19.中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物（A-Ⅲ）。20.初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法（A-Ⅰ）。ⅰ.如果患者病情稳定且胃肠道吸收良好，可以将抗菌药物由静脉应用改为口服用药（A-Ⅰ）。ⅱ.只要确保每天有适当的随访时间，符合低危标准的住院患者可转为门诊静脉或口服抗菌素治疗（B-Ⅲ）。如果发热持续或于门诊治疗48小时后再发，建议再次住院，按高危患者进行治疗（A-Ⅲ）。21.对有持续性发热、接受4－7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖（A-Ⅱ）。Ⅴ.经验性抗菌治疗疗程推荐22.对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥500细胞/mm3），如临床需要，用药时间可再延长（B-Ⅲ）。23.对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500细胞/mm3（B-Ⅱ）。24.另外，如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复（C-Ⅲ）。Ⅵ.抗菌药物预防给药的时机及用药种类推荐25.对预期持续时间较长及严重的中性粒细胞减少（ANC≤100细胞/mm3超过7天）高危患者，考虑氟喹诺酮类预防性用药（B-Ⅰ）。对左氧氟沙星和环丙沙星的评估最为全面，认为二者近乎等效，但左氧氟沙星更多地用于口腔黏膜炎相关的侵袭性草绿色链球菌感染危险增加的情形。推荐制订革兰氏阴性杆菌氟喹诺酮耐药进展的系统性监测对策（A-Ⅱ）。26.通常不推荐氟喹诺酮预防性用药中加用抗革兰氏阳性菌活性药物（A-Ⅰ）。27.对于预期中性粒细胞减少＜7天的低危患者，不推荐预防性抗菌用药（A-Ⅲ）。Ⅶ.经验性或先发性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类推荐高危28.对于应用抗菌素4－7天后仍有持续性或反复发热的患者，以及中性粒细胞减少总时间预期＞7天者，应考虑经验性抗真菌治疗及进行侵袭性真菌感染的调查（A-Ⅰ）。对于已经接受预防性抗真菌用药的患者，现有资料不足以推荐特别的经验性抗真菌药物，但可以考虑换用另外一种不同种类的抗真菌药物静脉给药（B-Ⅲ）。29.对于高危中性粒细胞减少的亚组患者，可先发性应用抗真菌治疗来替代经验性抗真菌治疗。应用广谱抗菌素治疗4－7天后仍发热但病情稳定，无真菌感染的临床或胸部、鼻窦CT征象，有侵袭性真菌感染血清学检测结果阴性证据，且未从身体任一部位检出真菌（例如念珠菌和曲霉菌）的患者，可以停用抗真菌药物（B-Ⅱ）。如果发现可能有侵袭性真菌感染的这些征象时，应考虑应用抗真菌治疗。低危30.低危患者的侵袭性真菌感染发生危险低，因此不推荐常规应用经验性抗真菌治疗（A-Ⅲ）。Ⅷ.预防性抗真菌用药的给药时机及用药种类推荐高危31.抗念珠菌感染预防给药推荐用于侵袭性念珠菌感染危险高的患者人群，例如异体造血干细胞移植（HSCT）受者、因急性白血病接受密集缓解-诱导或解救-诱导化疗患者（A-Ⅰ）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬净和卡泊芬净都是可选用药。32.对于≥13岁、正接受密集化疗、不预防用药侵袭性曲霉菌感染发生危险高的急性髓样白血病（AML）或骨髓异常增生综合征（MDS）选定患者，应考虑使用泊沙康唑作为抗侵袭性曲霉菌感染的预防用药（B-Ⅰ）。33.移植前异体或自体移植受者抗曲霉菌感染预防用药的有效性还未被证明。然而，对于以前发生过侵袭性曲霉菌感染（A-Ⅲ），预期中性粒细胞减少持续至少2周（C-Ⅲ），或就在HSCT前有较长时间的中性粒细胞减少（C-Ⅲ）患者，推荐应用抗霉菌活性药物。低危34.预防性抗真菌用药不推荐用于预期中性粒细胞减少＜7天的患者（A-Ⅲ）。Ⅸ.预防性抗病毒治疗的作用及病毒感染所需的抗病毒治疗推荐35.行异体HSCT或白血病诱导治疗的单纯疱疹病毒（HSV）血清学阳性患者应接受阿昔洛韦抗病毒预防（A-Ⅰ）。36.仅在提示有活动性病毒性疾病的临床或实验室证据时才行HSV或水痘带状疱疹病毒（VZV）感染的抗病毒治疗（C-Ⅲ）。37.呼吸道病毒检测（包括流感、副流感、腺病毒、呼吸道合胞病毒[RSV]和人类偏肺病毒）及胸部X线检查适用于有上呼吸道症状（例如鼻炎）和/或咳嗽的患者（B-Ⅲ）。38.推荐正接受治疗的所有肿瘤患者每年接种灭活流感疫苗（A-Ⅱ）。疫苗接种的最佳时机尚未确定，但血清学反应在化疗周期（上一次治疗后＞7天）或化疗开始前＞2周间可能为最佳（B-Ⅲ）。39.如果感染毒株敏感，对流感病毒感染应给予神经氨酸酶抑制剂治疗（A-Ⅱ）。在流感暴露或爆发情形下，有流感样疾病表现的中性粒细胞减少患者应接受经验性治疗（C-Ⅲ）。40.不应对有上呼吸道疾病的中性粒细胞减少患者的RSV感染进行常规治疗（B-Ⅲ）。Ⅹ.造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用推荐41.应考虑对发热和中性粒细胞减少预期危险≥20%的患者预防性使用粒细胞集落刺激因子（CSFs；也被称为造血生长因子）（A-Ⅱ）。42.CSFs一般不推荐用于确诊的发热和中性粒细胞减少治疗（B-Ⅱ）。Ⅺ.中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗推荐43.对同时取自CVC和静脉的标本所进行的定性血培养差异报警时间（DTP）＞120分钟提示有中心静脉置管相关血行感染（CLABSI）（A-Ⅱ）。44.对于由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、真菌或分枝杆菌所引起的CLABSI，除全身应用抗菌治疗至少14天外，建议拔除导管（A-Ⅱ）。拔除导管也推荐用于隧道感染或阀门皮下囊部位感染、脓毒性血栓形成、心内膜炎、伴有血液动力学不稳的脓毒症，或尽管经适当抗菌素治疗≥72小时应有持续血行感染时（A-Ⅱ）。45.对于已确诊的由凝固酶阴性葡萄球菌所引起的CLABSI，在使用全身治疗时可以保留导管，抗菌素封管治疗用与不用均可（B-Ⅲ）。46.复杂CLABSI即存在深部组织感染，心内膜炎，脓毒性血栓形成（A-Ⅱ），或接受适当抗菌治疗拔除导管后仍有持续性菌血症或真菌血症＞72小时的患者，推荐对其进行长期治疗（4－6周）（金黄色葡萄球菌A-Ⅱ，其他病原菌C-Ⅲ）。47.CVC置管过程中的手部卫生，提供最大无菌屏障预防措施和洗必泰皮肤消毒被推荐用于所有CVC插管操作中（A-Ⅰ）。Ⅻ.治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施推荐48.手部卫生是预防医院感染传染最为有效的措施（A-Ⅱ）。49.应为所有患者提供标准屏障预防措施，对有某些症状或体征的患者应进行特异性感染隔离（A-Ⅲ）。50.HSCT受者应放置于独立（例如单人）病室中（B-Ⅲ）。异体HSCT受者应置于>12次换气/小时和HEPA过滤的房间里（A-Ⅲ）。51.植物及干鲜花不允许带入中性粒细胞减少住院患者的病房内（B-Ⅲ）。52.应设立医院工作排除政策，以鼓励医护人员（HCWs）报告其疾病或暴露情况（A-Ⅱ）。简介本指南为有中性粒细胞减少及发热肿瘤患者的治疗提供了一般方法，并着重于抗菌药物的治疗。它是对2002年上一次修订的IDSA文件的更新[1]。发热：病因学及流行病学化疗引起的中性粒细胞减少常出现发热：10%－50%的实体瘤患者和＞80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个化疗周期时会发生与中性粒细胞减少有关的发热[2]。大多数患者无感染病因学证据。20%－30%的发热事件有临床确诊的感染发生；基于组织的感染常见部位包括肠道、肺和皮肤。所有患者中有10%－25%发生菌血症，其中大多数发生于长期或严重的中性粒细胞减少情形下（ANC＜100中性粒细胞/mm3)[3-5]。过去的四十年来，从发热性中性粒细胞减少患者中获取的血液分离物流行病学谱发生了大幅波动。在二十世纪六七十年代，细胞毒性化疗刚开始起步，这时以革兰氏阴性病原菌为主。之后的二十世纪八九十年代，由于塑料静脉留置导管的应用增多，使得革兰氏阳性菌群经此进入并定植[1，6]，从而使革兰氏阳性病原菌变得更为普遍（表1）[6-7]。目前，凝固酶阴性葡萄球菌是大多数中心最常见的血液分离菌株；肠杆菌科（例如肠杆菌属、大肠杆菌和克雷伯菌属）和非发酵革兰阴性杆菌（例如铜绿假单胞菌和寡养单胞菌属）较少被分离出来。耐药性革兰氏阴性菌属在发热性中性粒细胞减少患者中引起的感染数量不断增加[5，8－9]。在一些中心，已引起中性粒细胞减少人群的流行病学趋势转向以革兰氏阴性病原菌为主[5，8－10]。ESBL基因，主要来自克雷伯菌属和大肠杆菌，在β-内酰胺类抗菌素广泛耐药中起作用[11-12]。这些ESBL病原菌往往只对碳青霉烯类药物敏感，表1.中性粒细胞减少患者的常见细菌病原体常见革兰氏阳性病原菌凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株肠球菌属，包括万古霉素耐药菌株草绿色链球菌肺炎链球菌化脓性链球菌常见革兰氏阴性病原菌大肠杆菌克雷伯菌属肠杆菌属铜绿假单胞菌枸橼酸杆菌属不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌例如亚胺培南或美罗培南。已有产生碳青霉烯酶的克雷伯菌属和铜绿假单胞菌分离菌株引起碳青霉烯类耐药感染的报道[13]。识别这些耐药菌属需要对生物体特异性抗菌谱进行仔细判读[5－7]。此外，耐药革兰氏阳性病原菌，例如MRSA和VRE，已变得越来越普遍，在一些中心已成为最常见的耐药菌株，其发生率分别占到20%和50%稍多些[14-15]。肺炎链球菌和草绿色链球菌耐青霉素菌株虽少见，但可引起严重感染[16]。在中性粒细胞减少情形下，引起大多数血行感染的细菌病原菌见表1。中性粒细胞减少早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞减少经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障[5]，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少≥2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染，绝大多数中性粒细胞减少期间出现发热的患者，找不到感染部位，也无阳性培养结果。尽管如此，专家组还是推荐对每位发热和中性粒细胞减少患者在出现临床表现后（例如2小时内）立即应用经验性抗菌治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。在发热性中性粒细胞减少患者中，快速启动本文所述及的重症治疗路径可以大幅改善临床结局[17]。定义本指南中发热和中性粒细胞减少的定义是用于识别必需开始经验性抗菌治疗患者的一般标准。然而，这些定义并不是硬性的规定。患者的临床变异性要求，临床判断在识别处于中性粒细胞减少危险期需要抗菌治疗的患者中起着关键性作用，即使那些患者不满足这些特定的定义。发热发热是指单次口温测定≥38.3℃（101℉），或体温≥38.0℃（100.4腋温使用不令人满意，是因于其不能准确地反映核心体温。中性粒细胞减少期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。中性粒细胞减少中性粒细胞减少是指ANC＜500细胞/mm3，或以后48小时预期ANC减少至＜500细胞/mm3。术语“严重的”有时被用于描述ANC＜100细胞/mm3的中性粒细胞减少；需要用血涂片人工计数证实中性粒细胞减少的程度。术语“功能性中性粒细胞减少”是指患者有造血系统恶性肿瘤，这导致循环血中的中性粒细胞发生质量缺陷（吞噬及杀灭病原菌能力受损）。这些患者也应被认为有感染增加风险，尽管其中性粒细胞计数“正常”。实践指南的主要目的旨在帮助医师对有潜在严重感染症状和体征的中性粒细胞减少患者的适当治疗作出决策[18]。推荐来自于肿瘤治疗临床试验临床中经反复检验的临床实践方案；只要有可能，会在对近期科学出版物和同行评议信息资料仔细审核的基础上对推荐加以修改。当资料不充分，不足以作出循证推荐时，专家组会提出基于小组成员共识基础之上的指导，这些成员在治疗中性粒细胞减少患者中都有丰富的经验。例如，专家组成员建议，无发热但有新发症状和体征提示感染的中性粒细胞减少患者适合应用经验性抗菌治疗。在发热和中性粒细胞减少期间，没有特定的药物或联合用药，也没有特定的疗程，可以明确地推荐用于所有患者。尽管指南中所列出的推荐通常适用于大多数临床情况，但在一些情形下，会根据具体情况和当地的流行病学资料作出修改。对于大多数患者的治疗，专家组建议知晓免疫功能低下宿主感染知识的传染病专家参与。肿瘤患者接受常规治疗的机构应制定并实施抗生素管理计划，以确保适当合理地应用抗菌素，这也是至关重要的。当前指南的主要变化是对特定发热和中性粒细胞减少患者可能发生的严重感染并发症危险程度有了更为条理的考虑。识别发热和中性粒细胞减少期患者危险程度上的差异（低危和高危）可对有关评估、治疗、治疗场所及预防作出全面的建议。中性粒细胞减少患者的感染预防也是本指南的重点。此处有关细菌、病毒和真菌的预防建议反映出专家组对临床试验结果的解读。然而，随着新药和新给药方法的出现，预防方法将会发生变化。不管新的方法如何发展，预防的中心问题仍然未变：必需要在有效的感染预防和过度使用抗生素所致的抗生素耐药风险间取得平衡。最后，本指南包含有关CVCs置管治疗和中性粒细胞减少患者环境预防方面的新章节。下面是本指南所要解决的12个临床问题：Ⅰ.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别Ⅱ.初次评估期间应做的特殊检查和培养Ⅲ.适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所Ⅳ.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法Ⅴ.经验性抗菌治疗疗程Ⅵ.抗菌药物预防给药的时机及用药种类Ⅶ.经验性应用抗真菌治疗的作用及抗真菌用药种类Ⅷ.预防性或先发性抗真菌用药的给药时机及用药种类Ⅸ.预防性抗病毒治疗的作用及中性粒细胞减少患者呼吸道病毒的诊断与治疗Ⅹ.造血生长因子（G-CSF或GM-CSF）在发热和中性粒细胞减少治疗中的作用Ⅺ.中性粒细胞减少患者导管相关感染的诊断及治疗Ⅻ.治疗发热性中性粒细胞减少患者时应采取的环境保护措施方法学更新专家组组成IDSA标准和实践指南委员会再次召集原指南专家组的许多成员，及发热和中性粒细胞减少患者治疗方面的其他专家。专家组包括传染病学、肿瘤学和成人及儿童患者HSCT方面的专家。专家组成员被列为本文作者。过程概述在评估发热和中性粒细胞减少患者治疗方面的证据时，专家组使用证据水平和分级的综合权重作出推荐（表2）[19]。文献审核与分析2010年进行更新时，专家组完成了对2002年以后发表资料的审核与分析。在PubMed数据库上进行计算机文献检索。查找2002年至2009年7月间术语组合为“ANTIBIOTICS”和“FEVER”和“NEUTROPENIA”的英文文献。在文稿最后准备阶段也将2009年7月后所发表的资料考虑进来。查找仅限于人类研究和专门的研究设计及出版类型：临床试验、随机临床试验，或实践指南。指南及利益冲突专家组所有成员都必须遵守IDSA的利益冲突政策，要求公开可能构成实际、潜在或明显冲突的任何财务或其他利益信息。专家组成员要提供IDSA利益冲突披露声明，要说明与可能受指南颁布影响的药品开发公司间有无联系。所提供的信息包括职业、顾问、股权、酬金、研究资金、专家证词及公司咨询委员会成员。专家组就是否因冲突而限制个人的作用逐项作出决定。致谢部分列出了可能的利益冲突。未发现限制性冲突。基于证据的共识发展为完成指南工作，专家组召集电话会议＞10次（包括分组来电），并本人到场参会1次。电话会议目的是讨论问题、分配写作任务和推荐定稿。专家组全体成员参与指南草案的准备和审核。通过外部同行评审获得反馈意见。发布前，指南经IDSA标准和实践指南委员会和理事会审核和批准。修订日期每隔一年，专家组主席，联络顾问和标准和实践指南委员会主席会基于对当前文献的研究，确定是否需要对指南进行更新修订。如有必要，会再次召集整个专家组讨论可能的改变。在适当的时候，专家组会将修订的指南推荐给IDSA标准和实践指南委员会和理事会进行审核批准。表2推荐强度和证据质量分类/分级定义推荐强度A推荐使用或不使用的证据充足B推荐使用或不使用的证据中等C推荐使用或不使用的证据不足证据质量Ⅰ证据源于≥1个恰当的随机对照试验Ⅱ证据源于≥1个设计良好的非随机化对照试验；队列或病例对照研究（最好＞1个中心）；多时间序列；非对照试验引人注意的结果Ⅲ证据源于权威专家的临床经验，描述性研究，或专家委员会报告注：摘自［19］.转载经加拿大公共工程和政府服务部许可。发热和中性粒细胞减少患者评估与治疗指南推荐Ⅰ.危险评估的作用及发热和中性粒细胞减少高危和低危患者的识别推荐1.应对有发热表现者进行严重感染并发症的危险评估（A-Ⅱ）。危险评估可确定经验性抗菌治疗类型（口服或静脉给药）、治疗场所（住院或门诊）和抗菌治疗疗程（A-Ⅱ）。2.大多数专家把有预期较长（时间＞7天）及严重中性粒细胞减少（接受细胞毒性化疗后ANC≤100细胞/mm3）和/或明显的内科合并病，包括低血压、肺炎、新发腹痛，或神经系统变化者认定为高危患者。这类患者应首选入院接受经验性治疗（A-Ⅱ）。3.低危患者，包括预期较短（时间≤7天）的中性粒细胞减少，或无及少有合并病者，适合口服经验性治疗（A-Ⅱ）。4.正式的危险分类可使用MASCC评分系统（B-Ⅰ）。ⅰ.高危患者MASCC评分＜21（B-Ⅰ）。所有按MASCC评分或临床标准确定为高危的患者，如果还未住院，应首选入院接受经验性抗菌治疗（B-Ⅰ）。ⅱ.低危患者MASCC评分≥21（B-Ⅰ）。口服和/或门诊经验性抗菌治疗适用于仔细选择的低危患者（B-Ⅰ）。证据总结危险评估表现为发热和中性粒细胞减少的患者可有多种临床结果。大多数接受广谱经验性抗菌治疗，且能表现为发热和中性粒细胞减少的患者可有多种临床结果。大多数接受广谱经验性抗菌治疗，且能渡过这一阶段而无严重事件发生。少数患者会发生明显的感染或其他威胁生命的医疗事件。许多研究试图把有临床表现的患者分为高危和低危严重感染并发症者。此外，不断扩展的临床经验继续为临床判断提供信息。如前所述，依临床专家经验，文中术语“高危”意指严重感染危险增加的患者。通常，这类患者有持续严重的中性粒细胞减少，预期持续＞1周或病情不稳定（例如，有无法控制的疼痛、精神状态的改变，或低血压），或有明显的内科合并病，例如无法控制的癌症、慢性阻塞性肺病、功能状态不佳或高龄。高危患者也可通过潜在癌症（例如急性白血病）和/或所接受的化疗强度（例如急性白血病诱导化疗或HSCT）来加以识别。而且，选择从抗菌预防（参见章节Ⅵ）中获益最大的患者，依据的是这些来自临床试验的高危标准[20－41]。在发热和中性粒细胞减少情形下，大多数临床医师（包括专家组成员）使用并了解这一与临床有关的“高危”标准。低危患者临床定义为中性粒细胞减少预期持续＜7天，病情稳定且无内科合并病者。除这一临床定义外，MASCC已制订了危险评估计划和验证有效的评分方法，可用来识别有低危或高危并发症及死亡风险的发热和中性粒细胞减少患者[2，42－44]。MASCC评分也是确定需要长期住院，可能适合口服或每日1次静脉给药，和/或早期出院在门诊完成抗菌疗程患者的一种方法。文中据MASCC标准定义为危险增加的患者意指“按MASCC标准为高危。”类似的区别也适用于低危患者。MASCC评分系统是对包括患者年龄、病史、门诊或住院状态、急性临床体征、存在内科合并病及按“疾病负担”评价的发热和中性粒细胞减少严重程度在内的危险因素的加权求和。低危患者被定义为表3多国支持治疗学会癌症危险-指数评分特征权重无或轻微症状的发热性中性粒细胞减少负担a5无低血压（收缩压＞90mmHg）5无慢性阻塞性肺病b4既往无真菌感染的实体瘤或造血系统恶性肿瘤c4无需要胃肠外补液的脱水3中等症状的发热性中性粒细胞减少负担a3门诊状态3年龄＜60岁2注：最大评分值为26。摘自[43]。转载经美国临床肿瘤学会许可。a发热性中性粒细胞减少负担是指受发热性中性粒细胞减少阶段影响的患者一般临床状态。应按以下标准评估：无或轻微症状（5分）；中等症状（3分）；严重症状或垂死（0分）。3分和5分不累加。b慢性阻塞性肺病是指活动性慢性支气管炎、肺气肿、用力呼气量减少，有发热性中性粒细胞减少表现，需要氧疗和/或类固醇和/或支气管扩张剂治疗。C既往有真菌感染是指有确诊过的真菌感染，或疑为真菌感染接受过经验性治疗。累积分数≥12分（表3）。MASCC系统所面临的主要困难是其主要标准中有一项性质模糊不清：“发热性中性粒细胞减少负担”和与这一负担有关的症状。这可被解释为患者看上去“病成什么样子”的一种度量。然而，没有明确的这一疾病“负担”的标准化定义，统一应用MASCC工具可能会造成混乱[45]。在一项验证MASCC评估工具的研究中，441名开始分类为低危的发热性中性粒细胞减少成人患者，于中性粒细胞减少期间严重内科并发症的发生率仅为5%[42]。预计为低危的这一阶段患者中，189（43%）名适合口服药物治疗，但在住院观察至少24小时后，仅有79名患者（18%）满足出院接受门诊治疗的其他严格标准（病情稳定或有所改善，且有适宜的家庭环境和心理状态）。仅有3名患者因发热或其他原因需要再次入院，在仔细选择的门诊亚组中，无不良事件发生。专家组建议，基于已发表临床试验数据的临床判断标准或ASCC评估工具，都可用于发热和中性粒细胞减少患者的危险分层。危险评估会为经验性抗菌素的药物类型、适宜给药场所以及出院时间的治疗决策制定提供有益信息[42－44,46]。高危和低危的具体定义如下。高危患者：符合以下任一项标准（基于来自评估发热性中性粒细胞减少患者危险研究的临床试验标准）的患者被认为是发热和中性粒细胞减少期间严重并发症高危患者。此外，使用MSACC标准，MASCC评分＜21也可用于定义高危个体。高危患者应首选住院静脉应用经验性抗菌治疗。严重中性粒细胞减少（ANC≤100细胞/mm3）预期持续＞7天有任一种内科合并病，包括但并不限于：血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，妨碍吞咽或引起严重的腹泻胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐，或腹泻新发的神经系统或精神状态的改变、血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5×正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30mL/min)证据。需要着重指出的是，中性粒细胞减少时间并未包括于MASCC评估方案的危险标准之中；但是，专家组认为它是一项重要的决定因素。在最初为制订MASCC标准进行多变量分析时发现，中性粒细胞减少时间延长不是不良结局的重要危险因素[43]。尽管如此，审核MSACC标准用于美国一所癌症中心的大量患者时发现，MASCC定义的低危患者主要是“在门诊接受常规化疗、有最少内科合并病、且预期中性粒细胞减少≤7－10天”的实体瘤患者[41]。专家组同意，越来越多的临床经验提示有HSCT准备或诱导化疗预期可能发生长期中性粒细胞减少的AML患者应被看作高危患者，总是最初因发热和中性粒细胞减少而住院。接受自体HSCT或巩固治疗的白血病患者，也可能有较长的中性粒细胞减少期，但似乎其严重感染危险有所降低。如果这些患者MASCC评分预期为低危患者，给予相应的抗菌治疗可能是合理的。低危患者：低危患者是指中性粒细胞减少预期在7天内消失，且无活动性内科合并病，同时还有病情稳定及充足的肝肾功能。这些低危特点最常见于实体瘤患者，尽管不完全是这样。总之，不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。按MASCC标准，低危患者的MASCC分数≥21。Ⅱ.初次评估期间应做的特殊检查和培养推荐5.实验室检查应包括含有白细胞分类和血小板数量的CBC计数；血浆肌酐和尿素氮水平测定；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定（A-Ⅲ）。6.推荐至少行两套血培养检查，如果存在CVC，一套采集自存在CVC的管腔，另一套同时采集自外周静脉区；如果无CVC，应送检不同静脉穿刺处的两套血培养检查（A-Ⅲ）。对于体重＜40kg的患者，血培养量应限制在＜1%总血量（通常约为70mL/kg）（C-Ⅲ）。7.如有临床指征，应取得来自其他可疑感染部位的培养标本（A-Ⅲ）。8.胸片检查适合于有呼吸道症状或体征的患者（A-Ⅲ）。证据总结体格检查中性粒细胞减少患者中的炎症症状和体征往往减弱或消失。相应地，中性粒细胞减少患者中的皮肤和软组织细菌感染也可能缺少红、硬、热或形成脓疱；X线片上肺部感染可能无明显浸润；脑膜炎时，可有轻微或完全没有脑脊液细胞异常增多；尿路感染可能很少，甚至没有脓尿。发热常为严重潜在感染的唯一征象。详细的病史应包括出现新的特定部位症状、有关预防性应用抗菌素的信息、感染暴露风险、以前确诊的感染或病原菌定植和同时存在非感染原因的发热，例如输注血制品。潜在的合并病，例如糖尿病、慢性阻塞性肺病和/或近期的手术操作，应予以注意。发热性中性粒细胞减少患者的体格检查需要仔细地进行，以发现轻微的症状和体征，尤其是最常发现感染的部位：皮肤（尤其是以前进行过操作或置管的部位，例如导管出入部位或骨髓穿刺部位）、口咽部（包括牙周），消化道、肺和会阴部。其他诊断工具包括血液检测、微生物培养和X光检查。培养血培养总量是检测血行感染的一项重要决定因素[47]。因此，应取得至少两套血培养标本（一套标本由取自一处静脉穿刺或导管入路抽出的约20ml血液，分为装入需氧菌和厌氧菌血培养瓶内所组成）。对于体重＜40kg的儿科患者，建议按比例适当减少血培养标本量。一些中心限制抽血量不超过患者总血量的1%。由于总血量约为70mL/kg，因此总标本量限制为：10kg患者为7mL，40kg患者为28mL[48]。最近的两项回顾性研究发现，两套血培养能检出重病患者中80%－90%的血液病原菌，而≥3套标本则可取得＞96%的检出率[49－50]。在对中性粒细胞减少肿瘤患者进行发热初次评估时，建议从各CVC管腔（如果存在）及外周静脉中各取一套血培养标本。一些专家建议两套血培养都单独取自CVC，而不从外周静脉采集。然而，专家组并不赞成这一作法用于初次评估，因为没有同时进行外周血培养，就无法排除导管相关感染[51－53]。如果经验性抗菌治疗后发热仍持续，那么可以每间隔2天进行1次两套血培养检查（经导管或外周)。此外，除非患者病情发生变化，大多数专家不建议对持续发热连续每日进行血培养检查。应用经验性抗菌治疗开始退热后，对任何反复发热都应按可能新发感染进行血培养评估。应按症状和体征的提示进行下面所列部位的培养，但不应常规进行。便：应对腹泻患者的便标本进行艰难梭菌毒素测定。对大多数在美国医院中接受治疗的患者便标本进行细菌病原菌送检或虫卵及寄生虫检查价值有限，除非患者近期有流行性病区旅游或居住史。尿：尿标本培养用于提示有泌尿道感染症状或体征、插有尿管、或尿液分析结果异常时。脑脊液：脊髓液检查与培养用于疑有脑膜炎时。如果有血小板减少症，应在腰穿之前输注血小板。皮肤：皮肤病变处穿刺或活检疑有感染者应进行细胞学检查、革兰氏染色和培养[54]。呼吸道标本：如果患者有排痰性咳嗽，应送检痰标本行常规细菌培养。对于有胸部影像学检查可见的病因不明浸润患者，推荐经支气管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道标本。鼻腔冲洗或BAL标本推荐用于评估呼吸道病毒感染症状，尤其是爆发期间或冬季时节。应对送检标本行腺病毒、A型和B型流感病毒、RSV和副流感病毒的检测。放射学检查有呼吸道症状和体征的患者应行胸部X线检查，以排除肺炎。中性粒细胞减少期的肺炎可迅速进展，损伤呼吸道。因此，这类患者应住院接受治疗。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。其他实验室分析需要行CBC计数和血清肌酐及尿素氮测定，以计划支持治疗并监测可能发生的药物毒性反应。在强化抗菌治疗期间，应至少每3天进行这些检查。对于病程复杂，或疑有肝细胞损伤，或胆汁淤积病患者，建议至少每周监测血清转氨酶水平。血清炎症标记物研究表明，关于炎症标记物，例如C反应蛋白、白介素-6和白介素-8、原降钙素在中性粒细胞减少肿瘤患者中的应用结果并不一致[55－57]。现有资料不足以推荐这些检查常规用于指导抗菌素的应用决策。Ⅲ.适合中性粒细胞减少发热患者的经验性抗菌治疗及其治疗场所推荐总则9.高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗；推荐单用抗假单胞菌β内酰胺类，例如头孢吡肟，碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁），或哌拉西林-三唑巴坦治疗（A-Ⅰ）。也可在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）用作有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药时的治疗药物（B-Ⅲ）。10.不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为发热和中性粒细胞减少时标准初始抗菌药物的一部分（A-Ⅰ）。有特定临床指征，包括疑为导管相关感染、皮肤和软组织感染、肺炎、或血液动力学不稳定时，应考虑应用这些药物。11.对于有下列抗菌素耐药微生物感染危险的患者，尤其是患者病情不稳定或血培养结果阳性疑为耐药细菌感染时，可以考虑修改初始的经验性治疗（B-Ⅲ）。这些耐药微生物包括MRSA、VRE、产生ESBL的革兰氏阴性细菌和产生碳青霉烯酶，包括KPC在内的微生物。危险因素包括以前发生过感染或有微生物定植及在流行高发医院接受过治疗。MSRA：考虑早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素（B-Ⅲ）。VRE：考虑早期加用利奈唑胺或达托霉素（B-Ⅲ）。ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类（B-Ⅲ）。KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素（C-Ⅲ）。12.大多数青霉素过敏患者可耐受头孢菌素类，但有速发型超敏反应史者（例如荨麻疹和支气管痉挛）应予以联合用药，例如环丙沙星联合克林霉素，或氨曲南联合万古霉素，且应避免应用β-内酰胺类和碳青霉烯类（A-Ⅲ）。13.应对有新发症状或体征提示为感染的无发热中性粒细胞减少患者进行评估，并将其按高危患者予以对待（B-Ⅲ）。14.低危患者应首选在门诊或住院处接受口服或静脉经验性抗菌治疗；如果符合特定的临床标准，可将其改为门诊口服或静脉治疗（A-Ⅰ）。ⅰ.口服经验性治疗推荐环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸（A-Ⅰ）。其他口服药物，包括左氧氟沙星，或单用环丙沙星，或环丙沙星联合克林霉素研究较少，但经常使用（B-Ⅲ）。ⅱ.接受氟喹诺酮预防的患者不应再使用氟喹诺酮类药物进行口服经验性治疗（A-Ⅲ）。.有持续性发热或感染恶化的症状体征者需再次住院或延长住院时间（A-Ⅲ）。经验总结总则初始经验性抗菌治疗的目的是要预防细菌病原体所引起的严重并发症及死亡，直至有可用于指导更为准确选择抗菌药物的血培养结果出现。然而，最近的一项涉及＞2000名患者的前瞻性观察研究揭示，仅有23%的发热性中性粒细胞减少与菌血症有关[44]。革兰氏阳性、革兰氏阴性和多种细菌菌血症的发生频率分别约为57%、34%和9%。尽管革兰氏阳性微生物分离株比革兰氏阴性微生物分离株更为常见，但革兰氏阴性菌血症的死亡率较高（5%比18%）。在过去，覆盖铜绿假单胞菌药物在很大程度上是发热和中性粒细胞减少的推荐抗菌治疗选择，因为与这一感染有关的死亡率尤其高，覆盖铜绿假单胞菌仍是当下初始经验性抗菌治疗的重要组成部分[58-59]。而且，对于发热性中性粒细胞减少患者来讲，即使血培养仍旧阴性，经验性抗菌素还是被认为对于覆盖可能的隐性感染至关重要。尽管有几十项实施良好的临床试验，但对于中性粒细胞减少发热患者的初始治疗来讲，尚没有一项经验性治疗方案明显优于其他方案[60]。所有有效的经验性抗菌治疗（联合或单药）都有某些共同的基本特征，包括在缺少白细胞的情况下具有杀菌活性、抗假单胞菌活性和最小的毒性。近年来，抗菌素耐药病原菌发生率不断增加，大量耐药病原菌对中性粒细胞减少和其他住院患者的治疗构成了重要挑战[5－7，11,13－14,61－62]。常规经验性覆盖这一大范围细菌谱并不可行。相反，我们的目标是要覆盖可迅速引起某一患者严重或威胁生命感染的最可能的和最有毒力的病原菌。这可能需要包括多药联合和单一用药在内的多种抗菌治疗方案，但某一经验性抗菌药物的最终选定应基于患者的危险状况（低危或高危）；感染的局部症状或体征，例如肺部浸润或蜂窝织炎；尤其是引起中性粒细胞减少患者感染病原菌的流行病学趋势，特别要关注地区甚至个体患者的细菌定植和耐药模式。图1描述了高危及低危发热和中性粒细胞减少患者的治疗流程。一旦获得血培养和微生物药敏结果－通常在抽取血标本后几天内－它们可指导选择更为准确的抗菌药物。在大多数病例中，经验性抗菌素通常应持续至ANC接近恢复，或发现需要另一种抗生素覆盖的感染。高危患者的初始用抗菌素高危患者需要住院治疗，静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰氏阴性病原菌的广谱抗菌素治疗。单用抗假单胞菌β内酰胺类药物，例如头孢吡肟、碳青霉烯类（亚胺培南-西司他丁或美罗培南），或哌拉西林-三唑巴坦，每种药物与多药联合同样有效，被推荐用于一线治疗[11－12,20－21,60,63－92]。最近的一项荟萃分析发现，β内酰胺类单药治疗明显优于β内酰胺类联合氨基糖苷类之处在于，前者少有不良事件及并发症较少，不过二者的生存率类似[93]。许多中心发现，头孢他啶不再是用于发热和中性粒细胞减少的可靠经验性单药治疗，因为其抗革兰氏阴性微生物的能力降低，并且抗多种革兰氏阳性病原菌，例如链球菌的活性较差[61，94－96]。氨基糖苷类单药不应用于中性粒细胞减少期间的经验性覆盖或菌血症治疗，因为微生物对这类药物可很快发生耐药。头孢吡肟仍旧是用于发热性中性粒细胞减少经验性覆盖的适合单药治疗。然而，Yahav等[97]对涉及中性粒细胞减少患者的19项随机临床试验所作的荟萃分析发现，在这一患者群中，与其他β内酰胺类相比，头孢吡肟的使用与30天时的死亡率增加有关（风险比[RR]，1.41；95%置信区间[CI]1.08-1.84），这激起了对此类药物安全性的怀疑和争论。研究作者未能对这一明显的死亡危险增加提供可信的生物学解释，随后的分析就有关本研究所包括的试验资料提出了质疑[98－99]。在以前所发表的有关发热性中性粒细胞减少人群的前瞻随机性试验中，并未发现死亡率和头孢吡肟间存在关联[98]。然而，对于持续应用头孢吡肟的担心促使美国食品与药物管理局（FDA）进行了二次全面荟萃分析，该分析使用了有关发热和中性粒细胞减少（包括很多先前荟萃分析未纳入的研究）中所有涉及头孢吡肟研究的扩展数据集[336]。FDA研究，包括试验资料和与死亡率有关危险因素相对照的患者层面资料，发现与应用头孢吡肟有关的30天时死亡率无统计学意义（RR1.20；95%CI0.82-1.76）。鉴于此，专家组仍旧认为头孢吡肟是治疗发热和中性粒细胞减少经验性抗菌药物覆盖的可靠一线药物。革兰氏阴性细菌耐药菌属的不断增加，是发热性中性粒细胞减少患者感染的主要原因。ESBL基因在这些菌属，主要有克雷伯菌属和大肠杆菌的β内酰胺类抗菌素广泛耐药中起一定作用[11-12]。产生碳青霉烯酶的微生物，包括克雷伯菌属和铜绿假单胞菌，也可引起亚胺培南或美罗培南难治性感染[13]。产生KPCs的微生物对所有β内酰胺类抗菌素耐药，可能需要多黏菌素或替加环素治疗[100－图1.发热和中性粒细胞减少的初始治疗。＊支持推荐的资料有限。ANC，绝对中性粒细胞计数；CT，计算机断层扫描；MRI，磁共振成像。101]。识别这些耐药菌属需要对住院和微生物特定抗菌谱进行仔细解读。万古霉素不是发热和中性粒细胞减少经验性抗菌治疗标准的一部分。尽管革兰氏阳性微生物为发热和中性粒细胞减少期间菌血症的主要原因，但比较经验性治疗与用或不用万古霉素作为初始经验性治疗组成部分的随机研究并未显示出发热时间或总死亡率有明显的降低[60，62,93,102－103]。凝固酶阴性葡萄球菌是中性粒细胞减少患者中最为常见的菌血症病因，作为弱病原菌很少引起病情迅速恶化，因此在出现发热时，通常无需紧急应用万古霉素治疗这类感染[51]。如果抽取的第二套血培养标本培养结果阴性，那么单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌阳性一般被认为是污染所致。合理使用万古霉素的主要原因是其过度应用与肠球菌属和金黄色葡萄球菌属耐药之间存在流行病学联系[14，60,104－105]。然而，在一些特定情形下，需要在发热和中性粒细胞减少的初始经验性用药中加用万古霉素（或另一种有较强革兰氏阳性菌覆盖的药物）（表4）。值得注意的是，单药治疗，包括头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林三唑巴坦，都可很好地覆盖草绿色链球菌，足以治疗有口腔黏膜炎的发热性中性粒细胞减少患者，而无需加用万古霉素[106]。因病情原因将万古霉素或其他抗革兰氏阳性活性药物加入到初始治疗时，如果在患者中未发现敏感细菌，则应在2－3天后中断治疗。同万古霉素一样，新的革兰氏阳性药物，例如利奈唑胺、奎奴普丁-达福普汀、替加环素、特拉万星、或达托霉素，在常规经验性覆盖中的作用未被证实。与应用这些抗革兰氏阳性菌药物有关的一些危险因素包括：接受药物治疗的中性粒细胞减少患者中出现利奈唑胺耐药肠球菌属、应用利奈唑胺引起的骨髓抑制和奎奴普丁-达福普汀引起的严重关节痛[107－109]。因此，它们应仅用于特定的病原菌或HSCT受者因VRE定植出现发热时的经验性使用[15]。考虑到医院和社区场所存在MRSA的广泛传播，专家组认为，万古霉素作为经验性用药的流行病学依据越来越多。与凝固酶阴性葡萄球菌所引起的感染相比，金黄色葡萄球菌所致的严重感染更常与脓毒性休克有关[62]。有MRSA定植的中性粒细胞减少患者或许会从早期经验性万古霉素应用中获益（尤其是在有血液动力学不稳定或血培养中发现革兰氏阳性球菌时）。然而，万古霉素（或类似覆盖革兰氏阳性微生物的药物）未被认可作为常规经验性抗菌治疗的组成部分。表4发热和中性粒细胞减少经验性治疗中加用抗革兰氏阳性微生物活性药物的适应证血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据X线摄片检查确认的肺炎在最终鉴定和敏感性检测结果出来前，血培养革兰氏阳性细菌阳性临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎）任一部位的皮肤或软组织感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、或耐青霉素肺炎链球菌定植（见正文）严重黏膜炎，如果已预防应用氟喹诺酮类且经验性应用头孢他啶治疗由可能对β内酰胺类和氟喹诺酮类耐药的草绿色链球菌引起的菌血症，可能会导致休克和成人呼吸窘迫综合征[110－111]。胃肠道黏膜炎、使用头孢他啶、预防性应用环丙沙星或左氧氟沙星是中性粒细胞减少期间发生严重草绿色链球菌菌血症的重要危险因素[112]。10%－25%的草绿色链球菌有可能对青霉素耐药，多组链球菌对氟喹诺酮类药物的敏感性降低[93，113]。早期应用万古霉素治疗似乎可减少死亡率[94]。如果不能快速发现并迅速给予适当的抗菌素治疗，肺炎球菌也可引起暴发性感染；谨慎加用万古霉素治疗方案直至获取抗菌素敏感性结果，并相应地调整抗生素覆盖。粘滑口腔球菌也具有潜在致命性，但却是很少见于中性粒细胞减少患者血液中的一种革兰氏阳性病原菌[114－116]。发热和中性粒细胞减少患者的VRE血行感染治疗困难，尤其是在白血病患者和/或HSCT受者中，并且它还是死亡的一项独立危险因素[64，96－97,117－119]。VRE定植是以后发生侵袭性疾病的一项重要危险因素[15]。当对某一机构内的中性粒细胞减少患者选择初始经验性治疗方案时，必需将地区甚至个体患者的细菌定植和耐药考虑进来[112]。如前所述，环丙沙星单药治疗不是发热性中性粒细胞减少患者的适当治疗，因为其抗革兰氏阳性微生物，尤其是草绿色链球菌的活性较差[12，21,120－122]。但是，联合万古霉素或克林霉素是β内酰胺类过敏患者的一种适合替代[66]。考虑到治疗费用和毒性增加但受益并未增加，两种β内酰胺类药物的治疗效果不尽人意[123－124]。低危患者的初始抗菌素应用对于仔细选择的中性粒细胞减少期间并发症低危的发热性中性粒细胞减少成人患者，其初始治疗可使用口服广谱抗菌素[2，22－34,42－43,45,104]。一般而言，对于完全符合上文定义的中性粒细胞减少期间低危并发症标准的患者，可以考虑应用口服抗菌素治疗[42，44－45]。在两项大型安慰剂对照研究中，经验性联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸治疗的低危患者预后与静脉应用抗菌素治疗的患者相当。需要指出的是，由于两项研究中的患者都住院接受治疗，所以尚无检验门诊口服治疗可行性的试验[23，26]。环丙沙星不应单独给药，因为其对革兰氏阳性微生物的覆盖较差[12，21,114,120－122]。左氧氟沙星有较强的抗革兰氏阳性微生物活性，但其抗铜绿假单胞菌活性较环丙沙星差，这使其成为低危患者口服经验性治疗的潜在、有吸引力的药物[125]。最近的一项研究发现，执业肿瘤医师常应用左氧氟沙星单药治疗发热和中性粒细胞减少低危患者。然而，目前还没有评估其疗效的明确临床试验[125]。左氧氟沙星每日500mg的抗铜绿假单胞菌活性可能不足，但每日750mg应该足够，因为此时达到的抗菌药物浓度较高[126－128]。目前，尚无充分的资料支持左氧氟沙星或其他氟喹诺酮类单药治疗。尽管口服治疗有明显的优势，包括较低的费用、无需留置静脉通路、毒性较低及提高患者接受程度[35]，但很少有研究评估单独门诊条件下治疗患者的可行性。而大多数研究则对经验性抗菌治疗最初24小时内的住院患者进行观察，尽管在少数研究中有患者在首次给药6小时后出院[36－37]。在静脉治疗开始后的短暂住院期间，在排除暴发性感染，认定患者病情稳定，有低危并发症风险，完成家庭护理评估及可以确定首次培养标本状况后，应对口服或静脉应用抗菌药的门诊治疗加以考虑[42，45,66]。在一项大型系列研究中，门诊口服治疗的低危发热和中性粒细胞减少患者中有80%治疗成功，20%需要再次住院，主要是因为持续性发热。预测再住院的因素包括年龄＞70岁，黏膜炎＞2级、体力状况较差和开始出现发热时ANC＜100细胞/mm3[66]。如果给予门诊治疗，那么需要密切观察并保证每周7天，每天24小时都能得到及时恰当的医疗护理。病情加重的患者最好能在1小时内到达当地的医疗机构。反复发热或出现新的感染征象必需再次住院，按标准的静脉广谱抗菌素经验性用药惯例进行治疗。对于多数患者和一些医疗机构来讲，不建议门诊治疗的原因可能仅是出于实际考虑，例如到医院的距离较远，或缺少家庭照顾者，或没有交通工具。中性粒细胞计数恢复的患者较计数降低或无骨髓恢复迹象的患者更适合于门诊治疗。对患者行氟喹诺酮类预防后，应严格排除以后应用此药进行初始经验性治疗；这类患者在中性粒细胞减少期间如有发热，应接受β内酰胺类药物治疗。Ⅳ.发热和中性粒细胞减少期间更换抗菌药物的时机及更换方法推荐15.更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行（A-Ⅱ）。16.极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物（A-Ⅰ）。17.已证实的临床和/或微生物感染应接受适合于感染部位和对所分离出的微生物敏感的抗菌药物治疗（A-Ⅰ）。18.如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应予给药2天后停用（A-Ⅱ）。19.中性粒细胞减少性发热患者初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物（A-Ⅲ）。20.初始静脉或口服应用抗菌素治疗的低危住院患者，在病情稳定的情况下，可以简化其治疗方法（A-Ⅰ）。.如果患者病情稳定且胃肠道吸收良好，可以将抗菌药物由静脉应用改为口服用药（A-Ⅰ）。ⅳ.只要确保每天有适当的随访时间，符合低危标准的适合住院患者可转为门诊静脉或口服抗菌素治疗（B-Ⅲ）。如果发热持续或于门诊治疗48小时后再发，建议再次住院，按高危患者进行治疗（A-Ⅲ）。21.对有持续性发热、接受4－7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖（A-Ⅱ）。证据总结一旦开始发热的经验性抗菌素治疗，必需对所有中性粒细胞减少患者的治疗反应、副作用、继发感染的发生和耐药微生物的形成进行密切地监测。这包括每日的体格检查、新出现症状的系统检查、可疑部位的标本培养和/或针对性地影像学检查。随着经验性抗菌素的使用，造血系统恶性肿瘤患者，包括HSCT患者的退热中位时间大约为5天[63，129－130]，而对于有实体瘤的低危患者，其退热的中位时间为2天[35]。在评估开始经验性抗菌治疗后仍有发热的中性粒细胞减少患者时要牢记这点。病情稳定患者仅有持续性发热极少提示需要改换抗菌治疗用药。应在病情变化或培养结果的指导下加用特异性抗菌药物或改变初始治疗药物，而不是仅凭发热类型来决定。在中性粒细胞减少期间，关于何时和如何作出修改抗菌覆盖的充分决定，应根据危险分类（低危或高危）、确诊感染的热源和患者对初始治疗是否有效的临床判断。图2显示了开始经验性抗菌治疗2－4天时的患者治疗流程，这是对初始治疗作出修改最多的时间段。无法解释的发热患者对初始经验性治疗有效但却有无法解释的发热患者应继续初始治疗直至ANC恢复＞500细胞/mm3。如果开始静脉应用抗菌素，符合低危标准（表3）和能耐受口服药物的患者适合过渡到联合口服抗菌素治疗。正如上文所述（参见章节Ⅲ），在门诊抗菌治疗前所要解决的重要问题包括确定患者出院前在有所控制的临床环境下所应观察的时间；家庭环境的适宜性和安全性；临床随访的类型和频率；及再次住院的独立适应证。无症状且血液动力学稳定患者的持续性发热并非无指导性加用或更换抗生素的理由。具体而言，尚未证实在持续或再发性发热和中性粒细胞减少情图2.经验性抗菌治疗2－4天后再次评估。ANC，绝对中性粒细胞计数；CT，计算机断层扫描；IV，静脉注射；MRI，磁共振成像况下经验性加用万古霉素的优势。一项比较持续发热60－72小时后初始经验性哌拉西林-他唑巴坦治疗加用万古霉素与安慰剂的随机前瞻性研究表明，两组退热时间没有差异[131]。类似的，持续性发热有效的单药治疗，例如头孢吡肟和碳青霉烯类，也不大可能从经验性加用万古霉素中受益，并且这种作法效果不佳。如果在治疗开始时经验性加入万古霉素作为初始治疗的一部分，那么在血培养孵育48小时，证实无致病性革兰氏阳性微生物时应停止用药[132]。从一种经验性单药治疗换为另外一种单药治疗，或添加一种氨基糖苷类的治疗方案，通常也不常用，除非临床或微生物学资料提示需要扩大抗菌谱覆盖范围。如上所述，一个重要的例外是正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者。如果他们的发热和临床症状在48小时内无好转，应该再次住院重新评估，并应开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。尽管应用经验性抗菌治疗，但反复或持续发热＞3天，应立即进行全面的检查，包括一套新的血培养检查和按症状提示进行的其他诊断性检查，以查找感染源。暴发性感染，例如艰难梭菌相关的腹泻或导管相关的皮肤或血行感染并不少见。应利用现有的检查，通过分析便标本，包括酶免疫测定和二步法抗原检测艰难梭菌及其毒素，以对腹泻进行评估。但其他研究，例如便白细胞计数、便细菌致病菌培养，或虫卵及寄生虫检查，对于住院患者来讲并无必要。口服万古霉素或甲硝唑经验性治疗艰难梭菌可用于有腹部绞痛和腹泻症状的患者，直至取得诊断结果，或临床高度怀疑为艰难梭菌感染[133]。腹部CT检查对于评估有腹痛和/或腹泻的再发性中性粒细胞减少性发热患者的中性粒细胞减少性肠炎可能有所帮助[134－135]。胸部和鼻窦部CT检查推荐用于高危患者，以进一步评估隐匿的侵袭性真菌感染（参见章节Ⅷ）。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染源的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收。在许多情形下，找不到持续性发热的来源，但当ANC增至500细胞/mm3时，患者会自行退热。有持续性发热但无明显来源的血液动力学不稳定性中性粒细胞减少患者，应将其抗菌方案扩展至确保能足够覆盖耐药性革兰氏阴性和革兰氏阳性微生物以及厌氧菌。这可通过将初始用头孢菌素改为一种抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类，例如亚胺培南或美罗培南，也可以立即加用一种氨基糖苷类、环丙沙星或氨曲南和万古霉素来实现。对于中性粒细胞减少期间发生全身炎性反应综合征的患者来讲，应用氟康唑或一种新的抗真菌药物（如果氟康唑已预防性给予）来增加抗念珠菌覆盖时也要谨慎。应用广谱抗菌素治疗4－7天后仍有持续或反复发热的高危患者和预期中性粒细胞减少持续＞10天的患者适合于加用经验性抗霉菌治疗。这一推荐的详细讨论见章节Ⅷ。确诊感染发现临床或微生物学确诊的感染应用于指导初始经验性抗菌治疗。更改抗菌素应依据发现或可疑的病原菌（如果未培养出）和现有的抗菌素敏感性资料，包括当地的药物敏感性和耐药趋势。对特定的确诊感染予以更改抗菌治疗方案的讨论见下文，需要说明的是，当地的药物敏感性模式是作出最终决策的最关键因素。中性粒细胞减少患者的革兰氏阴性菌血行感染开始治疗时可首选β内酰胺类或碳青霉烯类联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类，以针对可能的多药耐药病原菌提供最初的广谱覆盖[136-137]。最近的一项研究表明，延误铜绿假单胞菌菌血症的适合抗菌素治疗≥2天与非中性粒细胞减少患者30天时的死亡率加倍有关[138]。一旦患者病情稳定并已知体外药敏感结果，抗菌素治疗可减为β内酰胺类单药治疗，这对于中性粒细胞减少期间的大多数单纯性菌血症来讲足够[20-21，68－69,74－92,139－140]。根据美国胸科学会的近期指南，中性粒细胞减少患者的肺炎一般应按医源性感染来治疗[141]。免疫抑制患者和已住院患者，或在之前90天内接受抗生素者，应被认作有多药耐药病原菌所致肺炎高危人群。初始广谱β内酰胺类或碳青霉烯类联合氨基糖苷类或抗铜绿假单胞菌的氟喹诺酮类治疗推荐用于此类患者。在重病肺炎病例中，当存在缺氧或广泛浸润，或疑有MRSA时，在治疗方案中添加万古霉素或利奈唑胺是合乎次序的治疗。尽管这种三联给药能广泛覆盖军团菌属、耐药革兰氏阴性病原菌和MRSA，但要强调的是，在对某一中性粒细胞减少患者肺炎的具体治疗方案作出决策前，必需考虑免疫功能低下程度、以前的抗生素应用史和感染史，及当地的抗生素耐药模式。医源性肺炎的初始治疗不充分或受限是死亡率过多和住院时间延长的一项重要危险因素[142]。可能时应对肺炎进行BAL和活检。经验性治疗的调整应在确认病原菌及其药物敏感性和病情进展指导下进行[141]。对于有革兰氏阳性血液分离株或皮肤和软组织感染患者，推荐在治疗方案中早期加入万古霉素（或利奈唑胺，或达托霉素）直至取得分离得到的微生物药物敏感性结果。利奈唑胺可引起骨髓抑制，进而损害ANC和血小板恢复，尤其当给药＞14天时[143-144]。接受达托霉素治疗的患者可见肌酸肌酶水平升高。应根据潜在或确定的病原菌来报告其他特定部位的确诊感染。高危患者的口腔溃疡或食道炎症状可能提示HSV或念珠菌性食道炎感染，因此经验性加用阿昔洛韦和/或氟康唑，或另一种抗真菌药物是恰当的。诊断性内镜检查很少引起菌血症[146]。如果ANC和血小板计数恢复后仍有检查指征时，可以进行内镜检查。发生严重的腹痛，通常是在右下腹，提示有中性粒细胞减少性肠炎（也称为“盲肠炎”）。可使用CT进行进一步的评估[147]。有中性粒细胞减少性肠炎的患者应接受超广谱治疗，尽管最有效的治疗目前还不清楚。由于中性粒细胞减少性肠炎主要由厌氧菌和革兰氏阴性微生物所引起，单用哌拉西林-他唑巴坦或一种碳青霉烯类，或一种抗铜绿假单胞菌头孢菌素联合甲硝唑是适当的抗生素治疗。支持抗菌治疗中常规加用万古霉素或一种抗真菌药物的证据较少[146]。应由外科医生评估这类患者，以防因无法控制的脓毒症、出血、或小肠缺血而需要切除小肠。Ⅴ.经验性抗菌治疗疗程推荐22.对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；适当的抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥500细胞/mm3），如临床需要，用药时间可再延长（B-Ⅲ）。23.对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过500细胞/mm3（B-Ⅱ）。24.另外，如果适当的疗程已经结束、已证实感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复（C-Ⅲ）。证据总结未确定病因发热的抗菌治疗持续时间传统方案是持续应用广谱抗生素直至患者无发热至少2天，中性粒细胞计数至少有1次＞500细胞/mm3，且表现出持续上升趋势。多年的经验证明这一治疗方法安全有效。其所依据的理由是，尽管需要抗生素来限制中性粒细胞减少期间的隐匿性感染，但足够数量的效应细胞回归是保护患者所必需的。影响这一基本治疗的变量包括预期的中性粒细胞减少时间和患者ANC如何快速可靠地恢复。预防性应用CSFs和患者骨髓功能的总体状况也是造血系统恢复的重要决定因素，这有助于决定何时安全停用抗生素。确诊感染对于已确诊的感染，抗生素治疗时间应适合有效清除确定感染。大多数细菌性血行感染、软组织感染和肺炎，需要10－14天的适当抗生素治疗。因此抗生素治疗可用至发热和中性粒细胞减少消失之后。一旦发热消失，抗菌谱应适当缩窄至针对性地治疗确定感染。在胃肠道功能没有明显损害时（例如恶心、呕吐、腹泻、吸收不良和口服摄入差），可应用一种口服抗生素方案完成整个疗程。有几项研究提示，如果抗生素疗程结束，但患者仍旧有中性粒细胞减少和无发热，重新应用氟喹诺酮类预防是安全的[67]。低危患者发生的无法解释原因的发热无确诊感染的低危患者中，持续抗生素治疗直至发热和中性粒细胞减少消失是标准治疗方案。对于已开始静脉抗生素治疗的患者，降序给药至口服环丙沙星联合阿莫西林-克拉维酸方案推荐用于治疗3天后发热消失，病情稳定，且无可识别的感染或培养结果阳性的低