遗传基因咨询常见问题科普回答

遗传基因咨询常见问题科普回答一．唐筛、无创、无创plus和羊穿的区别生孩子是每个家庭都会碰到的事情，可关于生孩子的遗传方面的检查很多人都不知道，今天给大家普及一下，希望每个人都能看看，绝对有用。很多病友在一些公众平台晒孩子，就有一些键盘侠开始各种瞎逼逼，例如：为什么不好好产检，太不负责，害了孩子。你肯定没做唐筛，要不然肯定能发现等等。目前中国人口出生缺陷率大概7‰，（对数字不是很敏感，应该是这个数据。）也就是说1000个孩子里就有几个有问题的，这些问题大概可以归为染色体病、单基因病，还有一些原因不明的。孕期最常见的遗传相关检查是唐筛和无创DNA，需要注意的是这两种都属于筛查而不是检测。其中唐筛只查13、18、21号染色体，而不是人类的46条染色体都筛查。无创DNA比唐筛的精确度更高，另外增加了性染色体的提示，但仅仅只是提示。另外还有个无创PLUS（目前大部分的妇幼里面都有，只是尚未完全普及），就是很多人觉得高大上的去香港做的胎儿染色体检查，广告里会跟你说可以筛查很多胎儿问题，造成很多人对他的误解，觉得做了这个就能百分百保证胎儿是健康的，其实只是在无创DNA的基础上又增加了一些常见的染色体病，这里划重点，无创PLUS还是只停留在染色体层面，并不能检查单基因病！！！并且它们都是一种面向大众的筛查手段，本身是有局限性的，有一定的概率是会出现误诊或者漏诊。下面再来说说羊穿，“羊穿”只是一个手术名称，是取胎儿DNA的一种手段，并不是一种检查，一般来说，在唐筛和无创高危，或者母亲年龄超过35岁高龄，容易出现染色体问题，或者产检的时候发现胎儿有异常才需要做羊穿（因为羊穿是一种有创的检查手段，并且有一定概率会导致胎儿流产，所以是否需要做羊穿，需要产前诊断评估）。另外还有两种提取胎儿DNA的手段，一个是绒穿，另外一个是脐穿。绒穿一般在孕12周进行，羊穿在16-22周，22周以后就只能做脐血穿刺了。如果有很明确的家族遗传病，想早点知道，万一有问题在孕早期引产比较容易就可以选择绒穿；如果一胎只是新发突变，二胎遗传概率很低，那就选择羊穿，相对比绒穿安全系数和成功率都要稍高一些；如果已经过了22周产检才发现胎儿有问题，那就只能选择脐穿了。羊穿所涉及到的检查最常见的就是染色体核型和芯片，这里再划重点，这两种检查也是只停留再染色体层面，单基因病查不出来！！！但是，比起唐筛和无创来说这个属于检查，也就是说如果你查了还生了唐氏儿，那你就可以正大光明告医院了，这就属于医疗事故。所以那些已经生育有单基因病孩子的妈妈不必自责，因为你当初即使做了羊穿也还是阻止不了这个孩子的出生。二．常见遗传类检测查的是什么？目前临床上运用比较多的检查大概分为两类，1.染色体的检查：主要有染色体核型和基因芯片（因为具体的检查方法不通有很多不同的叫法，CNV-seq，SNP-Array，CMA，拷贝数变异，CNV-LINK等）；2.单基因的检查：主要有各种基因包、全外、线粒体、三代测序和全基因组。其中后面两种大多运用在科研，临床一般不推荐。下面我用我自己的理解来给大家形象说明一下，我们人有22对常染色体+两条性染色体（女性XX,男性XY），这属于高中生物知识，如果连染色体是啥都不知道就自己度娘一下吧，这里不讲了。假如我们把人看作是一座山，46条染色体看成是山上种的树，一对苹果树，一对梨树，一对栗子树，一对桔子树等等，这些树都是成对规律生长的。（1）染色体核型检查可以理解为站在远处观察山上各种树木的大致情况，因为距离较远，所以检查的精度比较差，（一般10MB以上的染色体异常会在核型检查中发现）。主要是看有没有少了一棵树（比如45X，少了一条性染色体的特纳综合征），多了一棵树（比如21三体的唐氏综合征），苹果树的一个大枝条嫁接到了梨树上（就是染色体平衡易位，只要嫁接得当，并不影响树开花结果，所以一般平衡易位不致病），一棵树上的树枝断了，园丁重新接的时候接反了（染色体倒位），两棵树园丁为了园艺把枝条互相接起来形成一个环（环状染色体）等。（2）基因芯片检查可以理解成到树下去仔细的观察。常见的芯片检查的精度是500KB或者100KB。如苹果树少了一个树杈，这个树杈如果正好上面果子比较多就会影响这棵树的产量。如果正好上面本来就没有果子，那可能断了就断了也不影响，这里的果子就是起重要功能的基因。前面说的苹果树的一个大枝条嫁接到了梨树上，园丁水平不过关，嫁接的时候没接好，接上去的接头坏死了，这就是平衡易位正好在断掉重接的地方正好破坏了重要基因，也会有致病性，这个通过芯片也可以检查出来。（3）各种基因包，假如一颗树上有新绿色叶子，有黄叶子，有绿叶子等，基因包就是在其中和临床有相关（跟某一种疾病相关的基因，比如跟癫痫相关）的叶子里查是不是哪个叶子被虫咬坏了。（4）全外就是在所有颜色的叶子里查是不是哪个叶子被虫咬坏了。以上说明只适用于比较普通的情况，碰到特殊情况还需要增加一些特殊检查来补充，比如核型，一般只能看出10M以上的问题，芯片也有他的检查范围，太过小的也没办法检测出来，其他常见的补充检查有FISH,MLPA,QPCR等，这里就不多说了，太专业，如果真的碰到了就要找专业医生详细咨询了。需要特别说明的是基因包和全外，有一些人查了基因包没查到，补了全外查到了，原因就是除了黄色跟癫痫相关的叶子以外其他颜色的叶子也有可能会引起癫痫，只查黄色叶子就会有遗漏，所以建议经济能力允许的话尽量直接查全外。全外测序早期成本较高，所以才有了各种基因包，而现在随着二代测序的进一步发展，目前两个价格相差并不大。除非临床诊断特别特别明确可能就是某一种病，就可以考虑做基因包。还有一个特别说明的就是线粒体，我碰到不少病友，不管三七二十一，医生把所有检查都开了，其实线粒体是有一个专门的临床评估标准，只有评分4分以上，有一定的临床指征，查了全外没查出问题来的才需要查线粒体，要么就是线粒体指征非常强，可以考虑直接查线粒体基因组，多了解一些知识，也可以避免被有些医生乱开单浪费钱哦！（特别说明一下，如果有线粒体检查的必要，建议找嘉检做，他们有全球最大的线粒体相关的数据库。）另外再补充一点，遗传检测没有所谓的最全面，很多人有误解，我是不是查了全外就都查完了，全外并不是你字面理解的全就是全面，全外、芯片、核型相辅相成，不可以互相代替，都有他不同的作用。三．什么是遗传病，为什么没有家族遗传史孩子还会得遗传病？一说到“遗传病”三个字，很多人的第一反应是我们家祖祖辈辈都是健康的，怎么可能会有遗传病，平时工作我们碰到一些家属，一提到让查基因就很抵触，觉得自己家基因“优良”，怎么可能会有问题，那问题来了，有遗传病家族里的第一个病人从何而来呢？看完这篇文章大家要改变这个观念。首先遗传病指的是具有遗传性的疾病，而不是说必须要有家族史。具体怎么遗传的要从孟德尔遗传规律方面来解释，下面给大家做详细说明。（1）致病性的基因位于常染色体上，等位基因其中一个点位发生改变就会导致临床出现表型。常见于新发突变，也就是父母都没问题，孩子自己基因变异了。另外还有外显不全、印记遗传等。可能有人会问为什么会突变，是因为环境污染？电磁辐射？新房甲醛超标？其实不是。大家都知道生物进化论，而生物进化的本质就是基因突变，我们每个人其实都携带大量的突变，只不过绝大多数突变都是可容忍的，并不会致病，或者说是朝好的方向突变，而极个别的突变就是出现了致命的错误，这就造成了问题孩子的出生，这只是一个概率问题，所以说新发突变造成的单基因病的孩子真的就只能说是命不好。（正常人最少会携带有70个突变的基因，其中至少有2个是新发突变的）（2）大部分患者的点位是来自父母双方的，也就是夫妻双方正好都携带一个致病性的点位（部分的患者，可以是自己突变一个点位，再遗传来自父母的一个点位；或者有一个突变的点位和一段正好包含有这个基因的染色体缺失）在高中生物课本里面，这种遗传模式是以纯合为知识点进行教育的，实际上更常见的应该是复合杂合。也就是相同的基因，不同的点位突变。纯合患者常见于近亲婚配，也就是夫妻双方有亲缘关系（不一定是三代以内的，法律上规定三代以内不能婚配，只是为了降低这种概率。）因为有亲缘关系，他们的基因组序列可能会携带有相同的致病基因，所以他们的后代是患者的概率就会远高于正常人。另外一种是复合杂合，也就是相同的基因，不同的点位。这就是我们平时医生说的夫妻“基因不合”或者“孽缘”，茫茫人海中就正好碰到了一个这样的人。常染色体隐性遗传在每次生育的时候，都有25%的概率会出现一个有病的孩子。再生育如果还年轻可以考虑自然受孕，孕期做羊穿产前诊断，如果有问题就引产，如果年龄已经比较大了急着要孩子，经济能力也允许，就可以做三代试管，在植入前诊断。（3）致病性的的基因位于X染色体上，以隐性遗传模式存在，也就是女性携带而不会有临床表型，男性因为只有一条X染色体，所以携带就会成为患者。（特别说明下，报告当中的半合子突变就是因为男孩只有一条X染色体，所以叫半合子）这种情况就是我们所说的“传男不传女”。突变的点位常见于母亲携带，部分也可以是患者自己新发突变的。患者母亲可能是家族里第一个携带者，也可能是由患者外婆遗传给她的。理论上女性只会是携带者，而不是患者，但是因为X染色体失活机制，极端条件下女性也会出现临床表型，所以在明确致病性的点位后，再生育还是要做点位验证的，不能因为说是女孩就不做验证了。（4）致病性的基因位于X染色体上，等位基因其中之一发生突变就会产生临床表型，常见于新发突变。少部分可能是因为X染色体的随机失活的特性，遗传自有轻微的表型或者完全正常的母亲。。以上四种情况，是都可以解释为什么双方都没有家族遗传史却生了个这样的。在拿到基因报告后，第一步先看突变的来源是谁，然后看遗传模式是不是符合的。接下来看突变的形式，人群携带率，最后才是临床匹配是不是符合的。四．如何尽可能的去避免遗传病，产前诊断该做些什么？常常有妈妈问我，如果孩子查出来基因有问题，我们还能要孩子吗？没有不能生育的遗传病，就看要怎么去生。以目前的医学水平，没有任何办法可以百分百保证出生的孩子是健康的，每一胎生育都有独立风险，我们只能尽最大的努力在合理范围内尽量避免，一般有以下几种情况：一，针对已经有患儿出生的（1）上一胎有问题，并明确诊断是单基因新发突变的。（常见于常染色体显性遗传或者X连锁显性遗传）再生育需要做点位验证，一般建议于孕前去就近医院做产前诊断。因为部分医院可能不承认外院的检查结果，所以最好孕前就弄清楚，免得孕期顶着大肚子跑来跑去。羊穿做sanger测序，验证一胎致病的那个位点。因为每次生育都有独立风险，反正羊水已经抽了，个人建议顺便可以把染色体核型和芯片一起做了，因为在患者群里我见到过一胎基因突变，二胎染色体问题的情况。如果决定做这两项，就没必要做唐筛或者无创，已经包含在里面了。需要注意的知识点：既然是新发突变，是孩子自己突变的跟父母没关系，那为什么二胎还要验证这个位点呢？这是因为新发突变有可能并不是孩子自己突变的，而是父母的生殖嵌合伪装的。生殖嵌合的意思是在父母的生殖腺里面可能携带突变（也就是说卵子或者精子可能携带有这个突变），然而受制于取样，卵子每次最多促排能取十几个，检查收样本容量的问题没有太大的问题，为了这个检查取卵伤身也得不偿失。所以，我们不建议新发突变的患者父母去做生殖嵌合的验证，因为你的验证结果只是基于外周血或者是精子的检查，而外周血和生殖腺并不属于同一胚层，即使是阴性结果也不能百分百排除父母就肯定没有嵌合。所以我们建议新发突变的患者家属，再生育必须要做羊穿验证。附：我们曾碰到过两家，其中一家一胎新发突变，忽略了生殖嵌合的问题，二胎没有做产前诊断，结果二胎出现了同样的问题。另外一家一胎新发突变，生殖嵌合项目验证结果阴性，但是孕期羊穿发现双胎之一携带，做了减胎处理。（2）上一胎有问题，并明确诊断是遗传自夫妻双方或者一方的（常见于常染色体隐性遗传或者X连锁隐性遗传以及部分有外显不全和印记遗传的基因）再生育要做羊穿验证，因为每次生育都有遗传的可能性，遗传概率要看具体的遗传模式，经济条件允许的可以做三代试管。（3）上一胎有问题，并明确诊断是染色体问题致病的再生育做羊穿验证，检查项目是染色体核心和芯片这两项。（4）上一胎有问题，并明确诊断是线粒体环基因导致的因为线粒体环基因不遵守孟德尔遗传规律，所以再生育无法做针对性的检查，只能正常产检或者做四代试管（三亲胎儿，父亲的精子+母亲的卵子的细胞核+第三方卵子的细胞质）（5）上一胎有问题的，可做了能做的遗传检查没找到原因再生育胎就没任何特殊检查方式，跟正常怀孕一样进行正常的产检项目，说白了就是一场豪赌…………针对还没有生育过患儿的在产检过程中发现有异常的，比如：胎儿水肿、宫内生长受限、孕22周后出现的胎儿头围偏小、四维检查发现畸形的以及其他发育异常的，这些都需要特别关注。唐筛和无创是最基本的筛查手段，必要的时候需要羊穿做染色体检查，在出现这些问题的时候个人建议一定挂产科专家号进行详细咨询，因为身边有不少是因为产科医生经验少，没碰到过特殊情况所以忽略了。最后，可能有很多人会问，既然核型和芯片不能检查单基因病，为什么不给胎儿做全外检查呢？主要的考虑有4点风险问题，羊穿是一种有创的取样手段，存在小概率流产的风险，而基因突变比起中国的人口基数来说是极其小的一个概率，为了这个概率冒险是不值得的；价格问题一般做个胎儿全外市场价大概在8000块钱，加上羊穿的手术费以及其他费用会接近1万2左右，考虑到孕期时间的紧迫性，可能需要走加急流程，整个费用还要上升。如果你家没有任何家族遗传史，之前从来没了解过这些知识，医生如果给你开个胎儿全外你肯定会认为是过度检查；（3）胎儿缺少临床表型任何遗传检查都是必须基于临床表型，而不是基因查出来你有什么病你就有什么病。是首先你有什么病，再查出一个基因突变，结合遗传模式、突变性质、致病性等级以及临床表型是否吻合等各方面分析过以后。才能断定你家的这个基因突变是不是致病的。而胎儿的检查是隔着一层肚皮做的，各种检查结果都是有误差的，很多时候并不能明确胎儿是不是有相关的临床表型，就算查了基因，没办法去对比，除非是数据库已经明确报道过肯定会致病的位点。每个人大概有30亿个碱基对，目前的数据库并没有覆盖到所有的点位，并且还有很多的新基因并没有和临床表型确立相关性，所以胎儿全外的检查结果并不能完全排除风险。（4）可能存在的医患纠纷，对于家属来说，检查的结果必须要保证胎儿是健康的，但是就目前的技术而言，是达不到的。这个时候就很容易造成不必要的医患纠纷，在目前的这个大环境下，没有一家医院是愿意冒这个风险的。总的来说，我们就是生活在一个这么尴尬的年代，每年出生缺陷率其实都在下降，可还是没办法百分百避免，一切都是命……五．为什么不能近亲结婚？近亲结婚是否会隔代影响？很多人会问孩子的爷爷奶奶或者外公外婆近亲结婚会不会隔代有影响？我们家哪个哪个亲戚朋友就是近亲结婚，可人家生的孩子都很聪明健康啊？今天来给大家讲一下为什么不能近亲结婚。近亲的两个人，基因序列都来源于同一个祖先，那他们就会有很多同样的基因，假如他们的祖先携带有一个常染色体隐性遗传的致病基因（常染色体隐性遗传只是携带一个不会有表型，只有同时携带两个形成纯合子才会致病），那他的后代可能都会遗传到。先看上半部分蓝色区域，最上面两个人代表近亲结婚的两个人，他们都是常染色体隐性遗传携带者（a表示常染色体隐性遗传致病基因），他们的合子配对情况如图四种情况，有25%的概率aa配对的时候才会是患者，50%Aa配对就是跟父母一样的携带者，25%是完全正常的，这就是为什么人家近亲结婚生的孩子都是正常的，这是一个概率问题，并不是近亲结婚百分百有异常。当这四种情况结婚生子的时候跟一个绿色区域的正常人配对，绿色的这个人跟他们四个人并没有血缘关系，所以他携带这个常染色体隐性遗传致病基因的可能性非常非常小，无论怎么跟上面四个人配对，都不会再形成aa。所以，近亲结婚只会影响一代，不会隔代影响。六．什么情况下需要查基因？查基因有什么意义？我们平时生活中比较常见的普通癫痫，只要吃药控制好，可能一年也就发作个一两次，并没有影响到正常生活，智力运动完全正常，这种是没必须要遗传学检测的。需要做遗传学检测的情况大概有以下这些情况：特殊面容，多发畸形，先心病（法洛四联症，房缺，室缺），小头畸形（头围小于正常发育标准3个标准差），癫痫脑病（癫痫伴有明显的神经系统发育问题，这点首先要排除继发性因素，比如产程严重缺氧窒息，核磁显示有软化灶，外伤所致的局灶性发作等），不明原因的发育落后和智力障碍，家族遗传性疾病（家族有多个相同疾病的患者），遗传代谢病，严重的免疫缺陷疾病等等，碰到特殊情况还是需要详细咨询遗传科医生。查基因的意义在哪里？很多人都觉得基因病查出来也没办法治，别浪费那个钱了，还不如给孩子好好康复。我先讲讲我自己的故事吧：我家盾盾，2017年6月刚出生10几天就发现了癫痫发作，满月带去上海复旦儿童医院看病医生就建议查了癫痫基因包，可结果是阴性并没有找到原因。后来又去了北大，北大的医生说我们没查完，建议我们再查一次全外。我当时对这些还完全不了解，也是想着基因就算查了也没办法改变，已经根深蒂固地在他每一个细胞里了，而我老公说，还是查吧，给孩子和自己一个交代，全外结果显示FGF12基因突变。然后经别人介绍进了湖南省妇幼毛翛博士的基因咨询群，开始接触各种罕见病的基因诊断，也知道了怎么去查文献，后来自己翻了一些文献，发现文献里有相同基因孩子的治疗案例，又去北大复诊，经过姜玉武教授的建议，加了妥泰的量，自己回来又减了开浦兰，这时候离孩子第一次发病已经一年多了，经过一年多的绝望，居然奇迹般地控制住了，控制后孩子的发育慢慢比之前好了很多。在这之后，又在群里碰到了和我们一样基因又相同位点的患者，那个患者比我们年龄要大，因为一直没有正规治疗，孩子四岁多了还抬不起头，当他们知道我家治疗情况后也用了和我家一样的药，孩子也控制住了，精神好了很多，可毕竟耽误了太久，发育很难再跟上来了。第三个患者是我最近几个月刚碰到的，缘分很深，又是一样的基因一样的位点，我告诉了她我家用的药，又是相同的药控制了，很幸运地是她家宝宝才几个月，控制后发育只是比正常孩子稍慢一点，而我家因为折腾了一年多，发育比正常还是差了很多。还有一对姐妹，十几二十年了，瘫痪在床上，一直以来都被诊断为脑瘫，李大姐一家悉心照顾两个孩子这么多年，通过网络认识了我们，我们走科研帮她们家查了基因，结果是多巴胺肌张力障碍，后来毛博帮联系医生服用了美多芭，现在妹妹已经可以帮妈妈照顾姐姐了，可以自己拿玩手机开快手直播，可以自己做起来吃饭，可以给姐姐喂饭，可是姐姐因为病了太久恢复得很慢。还有一个让我印象深刻的家庭，孩子一直癫痫难以控制，很多年后才查了基因，结果是B12依赖症，也就是说如果当初早点查基因，长期大剂量服用B12，可以完全是一个正常人，可现在说什么都已经无法挽回了。讲了这么多故事，这也是我为什么选择了跨这么大领域做这份工作，想尽自己最大的努力去帮助这些特殊家庭，当初在别的群劝别人查基因，曾经被别人误会，说我们为了收科研样本故意吓患者家属，哪有谁那么倒霉，被误会，被挤兑都经历过了，现在选择平淡地去科普，至于别人能不能接受不能强求。第一：以上内容我并不是说大家都必须去查基因，绝大多数遗传引起的罕见病都是没有针对性治疗办法的，只有极少数幸运的情况基因结果出来后可以针对性治疗，或者对用药有一定的指导意义，对于癫痫患者来说有些常见基因可以提高调药的效率。我们永远不能确定这个幸运儿是不是自己，只有查了才能知道，但是最好不要一上来就抱着可以治疗的目的去查基因，那可能真的会很失望。第二：二胎产前诊断指导，这或许是查基因最大的意义所在。群里不少家庭都觉得一胎只是自己运气不好，或者觉得是生产的时候缺氧导致的，稀里糊涂地生了二胎，结果二胎又来一个，我碰到过最惨的是生了五个同样疾病的孩子。只有一胎问题查清楚了，二胎才能针对性地做产前诊断，最大程度去避免悲剧的再发生。群里几千个家庭，我碰到的连续生两个及以上的家庭也就30多家大概，这个概率貌似看上去并不是很高，可一旦碰上了，对你来说就是100%。第三：很多人不死心，就是想搞清楚为什么别人孩子都好好的，自己就这么倒霉碰到了，那查基因或许就可以给你一个答案，给自己和孩子一个交代。第四：从一定程度上可以避免不必要的奔波治疗，很多家庭没找到孩子致病原因，总是不死心到处打听医院，同样的检查做了又做，既折腾孩子和家人，还花了不必要的治疗费用，甚至病急乱投医。知道原因自己心里也有个底，知道没有特殊治疗办法，那就安心在家给孩子好好康复，别瞎跑乱花钱了。第五：可以避免一些家庭矛盾，这一点是个双面刀。很多家庭因为孩子是从妈妈肚子里出来的，孩子出来有问题，所有人都怪妈妈玩手机了，吃错东西了等等，如果能查出来是基因的问题妈妈就不会背这个锅。但是，因为遗传模式的问题，有一部分X连锁遗传模式确实是妈妈的基因造成的，遇到不讲理的家庭，会更加加重妈妈的负罪感，这一点在查基因之前一定要跟家里人商量清楚，基因问题谁都不能怪，我们谁在生孩子之前都不知道自己的基因有问题，这不是谁人为能控制的。第六：基因结果如果查出来是热点突变，数据库记录的样本容量够的话，可以对预后有个大概的预估，但是如果是罕见的情况，数据库也只有一两例，那就很难了，因为预后除了基因，还会受治疗，康复，喂养等等一系列因素影响，一两例记录并不能代表全部或者大部分。第七：还有一种特殊情况很有必要查基因，如果你生了两个孩子，女儿健康，儿子患病，那就有X连锁遗传的可能性，如果是这种情况，那你女儿有50%的概率跟你一样是携带者，等她长大成人生育也跟你一样存在风险。我们家属群有一个妈妈，自己有一个患病的弟弟，结婚前她并不知道自己是X连锁突变的携带者，那