4、肝癌的综合治疗进展-肿瘤内科

4、肝癌的综合治疗进展-肿瘤内科内容提要肝癌的流行及治疗现状肝癌的综合治疗肝癌是全球第六位最常见恶性肿瘤

－第二位最常见肿瘤相关性死亡原因Availablefrom://globocan.iarc.fr/GLOBOCAN

2012EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2012全球癌症发病率-肝癌居第六位全球癌症死亡率-肝癌居第三位肝癌肝癌肺癌乳腺癌直肠癌前列腺癌胃癌肝癌宫颈癌食管癌膀胱癌其他全球癌症发病率-肝癌居第六位全球癌症死亡率-肝癌居第二位肝癌肺癌乳腺癌直肠癌胰腺癌胃癌肝癌宫颈癌食管癌其他前列腺癌肝癌与GLOBOCAN2008肝癌数据发病率第六和死亡率第三相比，最新GLOBOCAN2012数据显示，肝癌在全球发病率已跻身前五位，同时死亡率也仅次于肺癌ElizabethTracey,etal.CancerInstituteNSWMonograph，2007五年生存率只有20%胆囊间皮瘤胰腺肝食管肺40%30%25%20%11%2%肝癌是预后最差的肿瘤之一HCC分期1早期2BCLCA中期3BCLCB晚期3BCLCC终末期3BCLCD自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月*历史最好报道HCC的自然病程及预后HCC的自然病程（未治疗者、历史数据）1.BruixJ,etal.Hepatology..2011Mar;53(3):1020-2.2.VillaE,etal.Hepatology2000;32:2333.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37中国是肝癌发病重灾区03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000发病率:25.67/100,000死亡率:23.68/100,000GLOBOCAN

2008EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2008中国肝癌现状严峻患病率和死亡率占亚洲近70%，居亚洲之首GLOBOCAN

2008EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2008中国vs.亚洲患病人数：402208vs.584440，68.8%死亡人数：372079vs.533725，69.7%中国/亚洲ChenWQ,etal.ChinJCancer.2013Apr;32(4):162-9.中国肝癌现状严峻：随年龄增长，发病率和死亡率呈上升趋势发病率死亡率城市男性城市女性农村男性农村女性死亡率（1/100,000）城市男性城市女性农村男性农村女性发病率（1/100,000）72个人口的癌症注册中心，总人数为85,470,522位，其中男性43,231,554位，女性42,238位，城市人口注册中心共31个，总人数为57,489,009位，农村人口注册中心41个，总人数为27,981,513位。统计结果显示，中国城市和农村的肝癌发病率和死亡率呈增长趋势，并在80-84岁时达峰值年龄（年）年龄（年）中国肝癌现状严峻男性患病和死亡人数高于女性中国男性vs.亚洲男性：患病人数：292966vs.

416589死亡人数：266830vs.

376006中国女性vs.亚洲女性：患病人数：109242vs.167851死亡人数：105249vs.157719GLOBOCAN

2008EstimatedcancerIncidence,Mortality,PrevalenceandDisability-adjustedlifeyears(DALYs)Worldwidein2008中国32家大型专科或综合医院调研结果反映出的问题（有效问卷2201份）缺乏有效的分期作为指导各种治疗方法的适应证不明确介入治疗应用广泛不重视全身治疗对局部治疗预后不佳的人群，如何处理复发转移成为亟待解决的问题局部＋全身

联合治疗？中国肝癌治疗存在的问题：治疗不规范小结全球肝癌流行现状严峻发病率高，死亡率高，且预后较差中国是肝癌发病重灾区，且治疗不规范患病率和死亡率占亚洲近70%，居亚洲之首年龄越大，发病率和死亡率越高，男性高于女性治疗缺乏有效的分期、不重视全身治疗、处理复发转移亟待解决内容提要肝癌的流行及治疗现状肝癌的综合治疗进展HCC治疗的发展史19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶切除肝移植1970~80s介入治疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995;82:1221990s2001发表首项术后化疗Meta分析Cancer.2001,91(12):2378免疫治疗90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1954年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖1963年ThomasStarzl等人完成了首例人肝移植放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果小肝癌切除化疗多项化疗RCT未显示生存获益2010s-至今局部联合系统治疗STARTSPACESTORM肝癌的治疗手术治疗非手术治疗放射治疗局部治疗化疗免疫疗法激素治疗分子靶向治疗系统治疗手术介入肝移植消融肝癌的局部治疗放射肝切除术：

肝癌最早的治疗方法，可提高生存获益手术技术的改进对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除等手术适应症的相对扩大巨大或多发肿瘤术中多模式的治疗术中联合消融（射频）等微创外科腹腔镜的应用肝切除术作为肝癌治疗的方法之一，可提高无肝硬化患者、有良好肝储备的肝硬化患者以及不适合肝移植患者长期生存时间原发性肝癌诊疗规范(2011年版)FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.HCC中期(B)多结节，

PST0射频消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼BCLC中肝切除术的适用范围2肝切除术近年来的进展1然而，术后易导致高复发率SharmaR,etal.JSurgOncol.2010;101(8):745-54.73.5%肝移植术：

作为补充治疗手段，可提高生存率肝移植指征的适当放宽（主要是肿瘤大小）

肝移植前的降期治疗

活体肝移植（LDLT）肝移植术用于无法手术切除、不能进行微波消融和TACE治疗以及肝功能不能耐受的患者1.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)2.SharmaR,GibbsJF.JSurgOncol.2010;101:745–54.3.FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.射频消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼BCLC中肝移植术的适用范围3肝移植术近年来的进展1,2关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰(Milan)标准，还有美国加州大学旧金山分校(UCSF)标准和匹兹堡(Pittsburgh)改良TNM标准注：米兰标准：单个肿瘤直径不超过5cm；多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤3cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯美国加州大学旧金山分校标准在米兰标准的基础上对肝移植适应证进行了扩大，包括：单个肿瘤直径不超过6.15cm；多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤4.5cm，总的肿瘤直径≤8cm；不伴有血管及淋巴结的侵犯匹兹堡改良TNM：只将在有大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三者中出现任一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、个数及分布作为排除的标准,，显著扩大了肝癌肝移植的适用范围同样，复发率高也不容小视DFS:无疾病生存期；LDLT:活体肝移植；DDLT：尸体肝移植；﹡P<0.05MelloulE,etal.SeminOncol.2012;39(4):510-21.注：以上结论部分为UCSF标准下得出，在超出米兰标准情况下，HCC患者肝移植后的复发率更高TACE：中期HCC标准治疗3年总体生存率：26

–29%持续客观有效率（3-6个月）：35

–39%巴塞罗那和香港两项研究：奠定TACE成为中期HCC标准治疗的基础1LoCM,etal.Hepatology.2002;35:1164-71.

中国抗癌协会2010年肝癌全国调研数据中国一项治疗HCC调查研究2：其他治疗方法包括：手术、全身药物、消融、放射治疗然而，TACE治疗却有其局限性与挑战只针对局部的治疗措施难以栓塞肿瘤的全部供血血管引起的肿瘤缺血会反馈刺激肿瘤血管的进一步生长治疗后VEGF水平的升高影响HCC预后远期疗效有限5年生存率欠佳达不到临床治愈局限性挑战消融治疗:

是一种微创的肝癌根治性治疗手段消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段射频消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼消融治疗的种类1射频消融(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇注射治疗(PEI)BCLC中消融治疗的适用范围21.原发性肝癌诊疗规范(2011年版)2.FornerA,etal.SeminLiverDis.2010;30:61-74.射频消融治疗肝癌原理肿瘤位于肝包膜下是复发的一个危险因素。对于经皮射频消融治疗而言，当肿瘤位于肝包膜下，为避免损伤临近的器官(膈肌、腹壁等)，以及损伤肝包膜至大出血，因此进针常常偏深，热凝常不能完全覆盖肿瘤边缘区域，致使治疗不彻底而容易复发1,21.NgKK,etal.SaudiMedJ.2007Sep;28(9):1330-8.2.文兆明.2011;15（11）:1929-1931.温热地带手术范围靶组织射频消融的总生存率与手术切除接近MinamiY,etal.IntJHepatol.2011;2011:104685.纳入1170例原发性肝癌患者，平均年龄68.3±8.6，消融后的随访结果显示，1、3、5、7、10年无局部肿瘤进展的远处复发率分别为25.6%，63.3%，74.8%，78.1%和80.8%100908001020304050607001234567891011发生率%消融治疗后的时间（年）3年远处复发率为：63.3%远处复发局部肿瘤进展ShuichiroShiina,etal.AmJGastroenterol.2012;107:569–577然而，仍然有很高的复发率放射治疗:

易导致肝细胞敏感性增加，损害严重原发性肝癌诊疗规范(2011年版)在放射治疗中，肝细胞对放射线敏感，放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾脏，大剂量照射会造成肝细胞的严重损害全肝放疗/局部放疗全肝移动条放疗/局部超分割放疗立体定向放疗/三维适形放疗放疗免疫、内放疗也先后用于临床放射治疗技术的发展：化疗免疫治疗激素治疗靶向治疗肝癌的系统治疗HCC治疗进入分子靶向时代，发病机制涉及多条信号通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathway信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展HCC分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路HanahanD,etal.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.靶点及靶向药物EGFR通路

TKI: 厄洛替尼

拉帕替尼

吉非替尼Ab: 西妥昔单抗VEGF通路

TKI: 索拉非尼Ab: 贝伐单抗RAF通路

TKI: 索拉非尼mTOR通路 RAD001 CCI-779HCC的靶向治疗：潜在靶点及靶向药物AktPI3KCELLSURVIVALCELLCYCLERapamycinmTORTranslation(5´TOP)TRANSLATION(Cap-Dependent)4E-BP1p70S6TSCEGFRVEGFRPDGFRp85p110PIP2PIP3PTENSorafenibIGFR-IIGFBP3RASRAFMEKERKPROLIFERATIONErlotinibSorafenibBevacizumabGROWTHFACTORS(EGF,VEGF,PDGF…)IGF-1/IGF-2CetuximabZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9.目前靶向药物在肝癌治疗中的进展：

索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期靶向药物临床研究状态结果例数OS（m）索拉非尼Ⅲ期阳性60210.7vs.7.9（对照组）Ⅲ期阳性2266.5vs.4.2（对照组）Sunitinib（舒尼替尼）Ⅲ期

一线研究阴性该试验因严重不良事件及疗效未达到预设终点于2011年宣布失败BrivanibBRISKPSⅢ期

二线研究阴性2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSBRISKFLⅢ期

一线研究阴性2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能显著延长OSBRISKTAⅢ期TACE后辅助治疗终止870BRISKAPSⅢ期

亚太二线研究终止252LinifanibⅢ期

一线研究进行中1100Everolimus（依维莫司）Ⅲ期

二线研究失败531靶向药物治疗HCC的Ⅲ期临床研究总结一线治疗III期临床研究结果SHARP研究1Oriental2Su

VS

So3Bri

VS

So4Lin

VS

So5SoPlaSoPlaSuSoBriSoLinSo患者数目，n29930315076530544577578514521OS，(月)10.77.96.54.27.910.29.59.99.19.8P值0.000580.0140.00100.3730So:索拉非尼；Pla:安慰剂；Su:舒尼替尼；Bri:Brivanib；Lin:linifanib

各项研究结果表明，索拉非尼治疗HCC有效且稳定性高LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359(4):378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.3.AdaptedfromChengAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,2011;Chicago,IL.4.AdaptedfromPhilipJetal.Presentedat:AASLDAnnualMeeting;Nov9-13,2012;Boston.5.ReproductionofunpublisheddatapresentedatAASLD,November12,2012.6.AdaptedfromJ.M.Llovetetal.Presentedat:EASLAnnualMeeting;Mar30-Apr3,2012;Berlin化疗：

单药治疗有效率低，联合治疗毒副反应大单药化疗作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Halmetal.AnnOncol2000聚乙二醇多柔比星160Pattetal.Cancer2004卡培他滨3711Yangetal.Cancer2000吉西他滨2818Gishetal.Jclin

oncol2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4vs4.0Leungetal.AmSocClin

Oncol2002T1380672110Yen,etal.AmJClinOncol.2008奥沙利铂360联合化疗作者,杂志,年化疗药物患者人数缓解率(%)Taiebetal.

Cancer2003吉西他滨+奥沙利铂2119Leeetal.

CancerChemother

Pharmacol2004顺铂+多柔比星3718.9Yeoetal.JNatlcancerInst2005PIAFvs多柔比星94/9420.9vs10.5*Boigeetal.BrJCancer.2007卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)506.8Uhmetal.CancerChemother

Pharmacol.2009奥沙利铂+多柔比星3215.6PIAF：顺铂+干扰素+多柔比星+5-FU*P=0.058

联合化疗的客观疗效较单药有明显提高，但毒副反应较大，且未证实有生存获益EASL-EORTCclinicalpracticeguidelines:managementofhepatocellularcarcinoma.JHepatol.2012;56(4):908-43.激素治疗：未证实获益支持他莫昔芬组他莫昔芬组对照组*支持对照组*安慰剂或无治疗NowakA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2004;(3):CD001024.

亚组研究他莫昔芬组n/N对照组*n/NPetoOddsRatioExp[(O-E)/V]Fixed.95%CIPetoOddsRatioExp[(O-E)/V]Fixed.95%CIChow2002120mg117/12060/651.29[1.04,1.60]Chow200260mg68/7460/651.08[0.84,1.38]Elba19946/1110/110.42[0.14,1.24]CLIP2002209/237211/2400.97[0.81,1.16]Riestra199826/4022/371.30[0.80,2.13]Liu200060/6158/580.14[0.00,7.10]Melia198720/2522/280.82[0.46,1.44]Martinez

Cereyo19948/2011/160.56[0.22,1.39]Barbare20020/2100/2100.0[0.0,0.0]Castells199535/5840/620.91[0.60,1.37]Coll199521/2923/321.00[0.65,1.53]Total(95%CI)1.05[0.94,1.16]支持他莫昔芬组支持对照组*安慰剂或无治疗总体效应检测：Z=0.86(P=0.39)异质性：Chi2=1214,df=9(P=0.21);I2=26%免疫疗法：还在探索中作者杂志，年入组患者治疗结果LaiLC,etal.Hepatology.1993n=71，不可切除HCC干扰素vs无抗肿瘤治疗明显生存获益（14.5周vs7.5周，P=0.0471）LlovetJM,etal.Hepatology.2000n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%,P=0.19）（2年生存率:38%vs12%,P=0.14)ReinischW,etal.JImmunother2002n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解LeeWC,etal.JImmunother2005n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40%

目前，在HCC治疗中常用的有干扰素和树突状细胞GigliaJL,etal.CancerControl.2010;17(2):120-129.ThomasMB,etal.AnnSurgOncol.2008;15(4):1008-1014.目前肿瘤治疗：从单一走向综合治疗ASCO每年举办一届多学科癌症管理培训课程

(MCMC)“肿瘤”这本杂志每年更新有关癌

症管理：多学科方法运用的内容肿瘤是一种全身性疾病，局部治疗方式并不能解决全部问题局部治疗局部治疗局部联合局部治疗，临床获益不明显与单用RFA相比，TACE+RFA并未带来明显获益36.648.859.971.355.869.781.184.672.784.810010017.617.617.614.4TACE联合RFA(n=46)29.74年29.73年52.42年61.74年74.13年74.12年88.82年84.53年74.04年14.44年14.43年14.42年0.5151001年总体生存率0.36574.31年无事件生存率0.93488.41年局部无进展生存率0.79711.41年肿瘤局部进展率P值单用RFA(n=43)ShibataT,etal.Radiology.2009;252(3):905-13.综合治疗:局部与系统治疗方式的联合汤钊猷.肿瘤.2009;29(1):1-3.2.HornbergJJ.Biosystems.2006Feb-Mar;83(2-3):81-90.3.MoriM,etal.IntJCancer.1996;68(6):739-43.4.MeyerW.AnnSurg.1931;93(1):35–39.WILLYMEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病4HornbergJJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用21996年2006年2009年1931年MoriM等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)3汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预1全身治疗局部治疗减少局部瘤负荷控制疾病进展联合治疗，获益显著系统治疗联合局部治疗，提高临床获益局部+系统的理念是目前肝癌治疗发展方向MasatoshiKudo,etal.Oncology2010;78(suppl1):154–166HCCBCLC分期0期D期极早期早期(A)手术切除肝移植TACE索拉非尼对症治疗消融术(RFA)姑息治疗根治治疗中期(B)晚期(C)终末期(D)A~C期正在进行中的研究TACE联合系统治疗SPACE/

START/

BRISK-TA系统治疗联合TACESILUS肝切除术后应用系统靶向药物辅助治疗STORMHCC肝功肝外扩散血管浸润数目大小治疗无有Child-Pugh

A/BChild-Pugh

B/CChild-Pugh

AChild-Pugh

C无有无有单个1~3≥4符合米兰标准年龄≤65岁超出米兰标准或年龄＞65岁＞3cm≤3cm随访消融切除消融切除TACETACE＋

消融TACEHAIC切除消融索拉非尼HAICTACE切除移植Child-Pugh

C患者TACE/消融姑息疗法索拉非尼索拉非尼

(TACE或HAIC无效，ChildA)日本肝病协会已将“局部+全身”治疗策略

纳入肝癌治疗路径MasatoshiKudo,etal.Oncology2010;78(suppl1):154靶向药物联合局部治疗索拉非尼与局部治疗联合“优势互补”*CTC:循环肿瘤细胞侧支循环

形成CTC*种植生长转移灶生长新发

癌灶潜在/残余病灶复发索拉非尼肿瘤复发转移局部治疗直接杀伤肿瘤细胞肿瘤增殖

血管生成两者治疗方式结合，有效控制疾病进展，延长患者生存索拉非尼用于切除术、RFA、PEI后辅助治疗全球多中心、前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验索拉非尼

400mgbid安慰剂Availabl