脂质体阿霉素的药代学研究及临床优势课件

多美素的药代学研究及临床应用目录多美素结构及其药代动力学研究多美素比照传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的主要争议与探讨目录多美素结构及其药代动力学研究多美素比照传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨优秀的药物输送系统〔DDS〕——脂质体脂质体具有类似生物膜的结构主要成分是磷脂，磷脂分子中磷酸基团具有亲水性，碳氢链具有非极性脂质体直径分布0.025~10um磷脂磷脂双分子层脂质体粒径90nm多柔比星聚乙二醇〔PEG〕磷脂双分子层阻止血浆蛋白调理素接近脂质体逃避体内单核细胞吞噬系统的捕获聚乙二醇化脂质体阿霉素结构聚乙二醇化修饰的意义AllenTM.Liposomes:opportunitiesindrugdelivery.Drugs.1997;54(suppl4):8-14GabizonA.Liposomalanthracyclines.HematolOncolClinNorthAm.1994,8:431-450MartinFJ.Pegylatedliposomaldoxorubicin:scientificrationaleandpreclinicalpharmacology.Oncology.1997;11(suppl11):11-20AmanteaMA,ForrestA,NorthfeltDW.etal.Populationpharmacokineticsandpharmacodynamicsofpegylated-liposomaldoxorubicininpatientswithAIDs-relatedKaposi’ssarcoma.ClinPharmacolTher.1997;61:301-311普通脂质体多柔比星聚乙二醇化脂质体（多美素）结构特点常规脂质体平均粒径180nm聚乙二醇表面修饰的脂质体平均粒径100nm药代特点被网状内皮系统摄取

血浆半衰期短在血液循环中稳定性差

不具有肿瘤组织靶向性不被网状内皮系统摄取

血浆半衰期长：>55小时

在血液循环中稳定性高，将近98%以脂质体包裹形式存在

具有肿瘤组织靶向性聚乙二醇化脂质体体内循环途径脂质体阿霉素在血浆中以脂质体形式存在，24h后出现曲线别离EPR效应：增强的滞留和储纳效应多美素®能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)正常血管内皮细胞间隙只有2-8nm肿瘤新生血管内皮筛孔400-500nm多美素®不容易进入心脏组织！静脉注射90

min后，脂质体阿霉素开始明显在肿瘤组织血管周边富集。Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)注射后90min未注射PLD刚注射PLD脂质体阿霉素®能向肿瘤组织靶向性富集

组织分布：肿瘤组织最高，其次为肝、肾、脾、心脏、肺等，在骨髓中分布最少脂质体阿霉素向肿瘤组织靶向性富集Hashizumeetal,AmJPath156,1363(2000)脂质体阿霉素与传统阿霉素药代不同——临床研究*Gabizonetal.CancerRes.1994:987-92.脂质体阿霉素

vs.多柔比星;N=7,单次注射,50mg/m2长循环，第一相的半衰期为1-3小时，第二相的半衰期为30-90小时。

较小的分布容积和较大的AUC，50mg/m2后的曲线下面积大约是同剂量游离药的300倍。肿瘤靶向性：33%的脂质体阿霉素在肿瘤部位聚集在人Kaposi’s肉瘤部位释放的盐酸多柔比星是相同剂量盐酸多柔比星的5.2－11.4倍。脂质体阿霉素在人体内的药-时曲线*多美素®药代动力学特点长循环靶向长循环，T1/2为70小时多美素平均粒径90nm，EPR效应93%～98%的多柔比星在血浆中以脂质体形式存在目录多美素结构及其药代动力学研究多美素比照传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨传统阿霉素影响临床使用的因素心脏毒性——终身累计剂量、不可逆的、致死性的骨髓抑制——影响化疗剂量、FN脱发——女性患者的化疗意愿恶心呕吐——影响依从性蒽环类药物的终身累计剂量蒽环类药物最大累积剂量阿霉素（ADM）450mg/m2（放射或合并用药，<350-400mg/m2）表阿霉素（EPI）900mg/m2（用过ADM，<500mg/m2）柔红霉素（DNR）600mg/m2去甲氧柔红霉素（IDA）93mg/m2阿克拉霉素（ACM）2000mg（用过ADM<800mg）米托蒽醌（MIT）160mg/m2（用过ADM等药物，<120mg/m2

）ExpertOpin.Pharmacother.2007;8:1039-1058.多美素不受终身累计剂量限制脂质体阿霉素的累积剂量超过2000mg/m2Mediancumulativedoxorubicindosewasmorethan2,220mg/m2forMCversus480mg/m2forAC(P＜.0001,HR,5.04).SevenpatientscontinuetoreceivePLDafteramedianof1680mg/m2(1180–2460mg/m2)1.GeraldBatistetal。JournalofClinicalOncology,Vol19,No5(March1),2001:pp1444-14542.AnnalsofOncology，Feb13，2007总体心脏毒性发生率为AmJCardiol2021;112:1980-1984；脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识〔2021〕2021年的一篇meta分析：1979-2021年的18项研究49017例癌症报告中22815例接受过传统蒽环类药物治疗的患者，随访的中位时间为9年对于可以获得长期生存的患者，需要更加关注蒽环药物远期心脏毒性新型蒽环类药物——聚乙二醇脂质体阿霉素，不失为一种更好的选择关注传统蒽环类药物的远期心脏毒性

累积剂量

接受过放射治疗年轻或老年患者

糖尿病患者

高血压患者

非常瘦或非常胖的患者合并症蒽环心脏毒性高危风险因素fivetosixfoldincreasedriskofcardiotoxicitycomparedwithpatientswithnoriskfactor.AmJCardiol2021;112:1980–1984脂质体阿霉素的心脏毒性脂质体阿霉素治疗的患者发生心脏事件的风险显著低于普通多柔比星组〔HR=3.16，P<0.001〕当累积剂量>450mg/m2时，脂质体阿霉素组的患者发生心脏事件的风险并未增加1.2021欧洲心脏毒性防治指南2.O’Brienetal.AnnOncol.2004;15:440-449.多美素降低其他不良反响AnnalsofOncology15:440–449,2004目录多美素结构及其药代动力学研究多美素比照传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨多美素®研发历程2004–建成脂质体药物研发实验室，完成处方研究

2005–进行中试生产

2006–建立符合GMP标准的生产车间2007–临床注册

2021–取得临床批件

2021–完成临床研究

2021–向SFDA提交注册申请2021–取得生产批件(2021.9)多美素做好药为中国8年研发历程氢化磷脂〔HSPC〕胆固醇〔CH〕做好药为中国多美素®处方组成多美素®处方组成做好药为中国多美素楷莱ItemsLot#1Lot#2Lot#3Lot#ALot#BLot#CmPEG-DSPE3.013.013.003.173.392.55HSPC9.509.389.519.999.658.63Cholesterol2.973.163.163.103.213.15EncapsulationEfficiency(%)99.4598.3498.3498.8398.7598.73TotalAmmoniumSulfate(mmol/L)5.484.824.994.924.815.36AmmoniumSulfateinAqueousCore(mmol/L)5.234.484.794.714.565.33处方组成：多美素VS.楷莱产品多美素®楷莱里葆多立幸热原影响临床用药安全，在动物实验中每千克给药剂量越大，说明其热原越低，安全性越好按家兔体重每1千克注射2.8ml按家兔体重每1千克注射1.1ml按家兔体重每1千克注射0.85ml按家兔体重每1千克注射1.1ml粒径

影响着脂质体药物的体内行为，正常组织血管内皮细胞间隙2nm-6nm，肿瘤区域毛细血管内皮细胞

间隙400-500nm。脂质体的粒径要求小于200nm，才能有效向肿瘤区富集。平均粒径为90nm，最大粒径不会超190nm平均粒径为90nm，最大粒径不会超过190nm平均粒径为300nm，最大粒径不会超过500nm90%粒径不得大于500nm残留溶剂残留溶剂的不同反映了制备工艺的优劣，制备工艺越高，残留溶剂种类越少乙醇乙醇、异丙醇乙醇、叔丁醇乙醇保质期36个月18个月24个月24个月顶尖工艺-多美素®具有更高的质控标准1.杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22〔4〕2.脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径＜200nm粒径＞200nm多美素®最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为90nm，最大粒径不大于190nm差异化优势一：先进工艺确保最正确粒径，实现靶向缓释粒径过大：脂质体易被体内单核巨噬细胞去除粒径过小：达不到靶向富集，降低毒副反响的目的传统制备工艺纳米微滤膜氮气加压平均粒90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于300nm，最大不超500nm的脂质体薄膜摇振法超声波震荡法反相蒸发法有机溶剂注射法清洁剂透析法

国内其他品牌采用的制备方法多美素®采用的方法滤膜挤出制备工艺多美素平均粒径90nm，最大粒径不超过190nm，分布均一热原热原反响冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等病症，高热时体温可达40℃，严重者甚至可休克。尤其是在老龄患者，免疫力降低者，肾功能不全、高血压者，在静脉滴注给药过程中更容易出现热原反响差异化优势二：热原控制最严格，降低热原引起的不良反响多美素的热原控制标准为2.8ml/kg，楷莱为1.1ml/kg，而其他国产品牌只有0.85ml/kg，多美素临床应用更平安输液反响2326例原因分析曹双全,河北医科大学附属哈励逊国际和平医院多美素与同类竞品的优势分析效期与质量多美素效期最长，为36个月，其他同类产品只有24个月单一残留溶剂差异化优势三：差异化优势四：进口原材料磷脂与PEG由德国进口差异化优势五：生物等效与临床等效1.多美素经严格的临床试验证实与原研产品疗效一致，其他同类产品未验证2.经临床研究验证，不良反响可耐受，疗效可实现临床满意多美素®生物等效试验研究设计采用随机、双盲、交叉对照研究设计试验药物受试药（A)：多美素；参比药（B)：楷莱研究目的1）药动学参数对比2）临床用药安全性及初步疗效评价受试患者26例铂类化疗失败的晚期乳腺癌、卵巢癌患者剂量50mg/m2给药方式用250ml5%葡萄糖注射液稀释后，静脉滴注1小时以上洗脱期28天临床试验

有效性

对乳腺癌和卵巢癌治疗效果显著，给药2次后，疾病控制率为91%药代

DOX-Lip、DOX-Free、DOX-OL两种产品具有相同的药代动力学行为

平安性在临床试验过程中没有出现楷莱未报道的不良反响，平安性良好，肿瘤受试者可耐受多美素®临床试验多美素vs.楷莱多美素®临床药代比照盐酸多柔比星总量在血中的药-时曲线游离盐酸多柔比星在血中的药-时曲线多美素vs.楷莱多柔比星醇在血中的药-时曲线多美素vs.楷莱不良反响发生率——骨髓抑制多美素®临床平安性评价多美素〔A〕vs.楷莱〔B)级别IIIIIIIVTotal(%)白细胞A5(21.7)8(34.7)1(4.35)1(4.35)65.22B9(34.6)6(23.1)3(11.5)069.23中性粒细胞A4(17.4)7(30.4)1(4.35)1(4.35)56.52B7(26.9)3(11.5)2(7.69)2(7.69)53.85血小板A01(4.5)004.35B3(11.5)1(3.85)1(3.85)019.23血红蛋白A4(17.4)5(21.7)1(4.35)043.48B10(38.5)5(19.2)1(3.85)061.54非血液不良反响发生率多美素〔A〕vs.楷莱〔B)(1):轻度;(2):中度;(3):重度ABSeverityM(1)M(2)S(3)Total%M(1)M(2)S(3)Total%呼吸道感染01014.3120311.5尿道感染10014.301013.85发烧0000001013.85口腔疱疹0000010013.85皮疹030313.000113.85皮肤色素11028.7300311.5滴注反应10014.3511027.69高玉环1朱军2宋玉琴2薛宏伟3金洁4侯明5邵宗鸿61河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科编号参研中心研究者入组病例结束治疗病例1北京大学肿瘤医院朱军30262青岛大学医学院附属医院薛宏伟14143山东大学齐鲁医院侯明884河北医科大学第四医院高玉环63465浙江省中医院周郁鸿116浙江大学医学院附属第一医院金洁14147大连医科大学附属一院118大连医科大学附属二院449天津医科大学总医院邵宗鸿43总计140117本次统计四个中心，94例病例的研究数据朱军临床研究结果85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%R±CDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%不良反应例数（94例）n%中性粒细胞计数降低7074.5%FN77.4%滴注反应44.3%黏膜炎33.2%骨髓抑制：41例〔43.6%〕出现了3/4级中性粒细胞计数降低，2例患者退出研究不良反响不良反应例次（490个周期）1级2级3级4级中性粒细胞计数降低367.3%7114.5%5010.2%193.9%FN81.6%滴注反应40.8%黏膜炎30.6%10.2%骨髓抑制：490个化疗周期中仅有20个化疗周期治疗延迟不良反响总结顶尖工艺多美素®先进的滤膜挤出制备工艺，粒径更均一全球最高的热原控制标准，是原研药品热原控制标准的2.54倍，是国内同类产品的3.3倍生物等效国内第一家与原研产品进行生物等效性试验的多柔比星脂质体多美素®与原研药品临床疗效相当，安全性良好质量最高最长保质期36个月进口原材料单一残留目录多美素结构及其药代动力学研究多美素比照传统阿霉素的临床优势多美素与竞品的差异化优势多美素在临床中的争议与探讨争议心脏毒性等不良反响：脂质体阿霉素<普通阿霉素！客观疗效脂质体阿霉素＝普通阿霉素？脂质体阿霉素与普通阿霉素换算？脂质体阿霉素与传统阿霉素药代差异肿瘤组织肝脏血浆皮肤鼠人瘤模型脂质体阿霉素在肿瘤中的浓度是阿霉素的14倍〔11vs0.8mg/kg〕肝脏、皮肤脂质体存在蓄积试验概况目标患者：95例，初治晚期或转移性软组织肉瘤患者化疗方案：PLD：50mg/m2,4周重复一次，共6周期；多柔比星：75mg/m2,3周重复一次，共6周期。EurJCancer,2001,37(7):870-7临床缓解率相当EurJCancer,2001,37(7):870临床疗效相似中位TTPPLD组：65天

多柔比星组：82天中位OSPLD组：320天

多柔比星组：246天EurJCancer,2001,37(7):870-7高玉环1朱军2宋玉琴2薛宏伟3金洁4侯明5邵宗鸿61河北医科大学第四医院血液内科2北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤内科3青岛大学医学院附属医院黄岛院区肿瘤综合治疗科4浙江大学医学院附属第一医院血液科5山东大学齐鲁医院血液科6天津医科大学总医院血液肿瘤科总体设计主要研究终点：总有效率〔ORR〕、无进展生存期〔PFS〕次要研究终点：评估CDOP±R方案的治疗毒性结果85例有疗效评估记录患者的ORR达85.9%按患者化疗方案分层分析方案CR/CRuPRPDn%n%n%CDOP（N=25）1456.0%416.0%728.0%RCDOP（N=60）4575.0%1016.7%58.3%R±CDOP（N=85）5969.4%1416.5%1214.1%发表年份2002200620152002作者MartinoR

等ZajaF等OkiY等CoiffierB等高玉环、朱军等病例数33例30例80例202例（202VS.197）85例年龄中位69（60-75）60-80岁中位62.5（18-80）方案（PLD剂量）CCOP（30mg/m2）R-CCOP（30mg/m2）R-CCOP（40mg/m2）R-CHOPVS.CHOP（ADM50mg/m2）R±CDOP（25mg/m2)疗效ORR64%76%86%82%VS.69%85.9%CR49%59%78%76%VS.63%69.4%EFS1年45%2年65.5%5年52%2年57%VS.38%OS1年55%2年68.5%5年70%2年70%VS.57%安全性中性粒细胞计数降低79%3/4级为64%89%3/4级为86%3/4级为39%——74.5%3/4级为43.6%FN6%---13%——7.4%黏膜炎3%3%-----——3.2%手足综合症0013%——0心脏毒性03%3-5级17%47%未出现与国外报道疗效比照小结多美素具有被动靶向性，延长半衰期多美素较传统阿霉素降低心脏毒性，不受剂量限制多美素提高患者依从性多美素与传统阿霉素换算系数为可能介于1/2-2/3之间还需更多研究予以验证目录多美素结构及其药代动力学研究多美素比照传统阿霉素的临床优势多美素在临床中的争议与探讨多美素在妇瘤及乳腺癌的推广2021年马斯平销售年会乳腺癌——基于客情的销售模式乳腺癌治疗现状乳腺癌化疗新辅助化疗辅助化疗复发化疗或挽救化疗1.降低临床分期2.提高保乳率3.选择敏感化疗方案4.pCR提高远期生存消灭微小残留，降低复发风险，提高远期生存平衡疗效与毒性，提高生活质量制约多美素在乳腺癌应用及上量的因素如何解决制约乳腺上量的关键PLD联合CPM序贯紫杉醇：pCR率有显著意义BreastCancerResTreat:2021乳腺pCRn(%)

[95%CI]乳腺和腋窝pCRn(%)

[95%CI]达到PCR16（32%）[19.5–46.7%]12(24%)[12.1–35.8%]未达到PCR34（68%）38（76%）备择假设〔HA〕认为假设本实验研究pCR≥18%，化疗方案将有显著意义临床试验：PCR结果汇总方案疗效参考文献PLD+紫杉醇3周方案PLD:35mg/m2

PTX:175mg/m2,ORR71%pCR8%H.Gogasetal.AnnalsofOncology13:1737–1742,2002PLD:15mg/m2,2w*4PTX:80mg/m2,1w*8ORR:74%pCR：18%Anti-CancerDrugs2008,19:733–737PLD+吉西他滨+多西他赛ORR74%pCR16%ArtioliGraziaetal.ANTICANCERRESEARCH30:3817-3822(2010)PLD+顺铂+氟尿嘧啶ORR75.5%pCR7%炎性乳癌pCR

33%Rosalba

Torrisietal.TheBreast20(2011):34-38PLD35mg/m2CTX600mg/m23*4序贯DOC100mg/m23*4pCR19%三阴性pCR43%HER-2阳性pCR30%Acta

Oncol.

2014Oct;53(10):1440-5PLD35mg/m2CTX600mg/m24w*4序贯PTX80mg/m212w乳腺pCR32%乳腺腋窝pCR24%保乳手术率26%-＞58.7%Breast

Cancer

ResTreat.

2015Jun;151(3):597-606老年、易发心脏毒性的高危乳腺癌证据支撑：新辅助治疗高pCR

方案设计n=180Ⅰ～Ⅲ期浸润性乳腺癌年龄28～76岁入组时间2002-2021年，随访到2021年PLD25-35mg/m2(n=8)主要研究终点：DFSinvivo30:159-164(2021)证据支撑：辅助治疗远期疗效与传统蒽环相当invivo30:159-164(2021)试验结果：不良反响最常见的不良反响为骨髓抑制，但3/4度发生率仅为7.2%手足综合症常见，发生率为27.8%，但3度仅为1.7%没有观察到心脏毒性invivo30:159-164(2021)方案疗效参考文献老年乳腺癌PLD：30mg/m2环磷酰胺：500mg/m23w*6消化道反应发生率低，脱发发生率低；一般毒性集中在1级、2级，无4级不良反应事件；治疗6个周期后LVEF值与基线值无显著差异。CriticalReviewsinOncology/Hematology67(2008)133–138HER-2阳性PLD35mg/m2+C600mg/m2q21d曲妥珠单抗2mg/kg12w心脏毒性18.6%—4.2%

第8周期LVEF下降(5.6%versus2.1%;P=0.0014).AnnOncol.

2012Jul;23(7):1780-8.doi:10.1093/annonc/mdr519三阴性乳腺癌评估PEG基础方案及NON-PEG基础方案比较RFS(HR=0.86,95%CI=0.43-1.73,p=0.678)OS(HR=0.86,95%CI=0.41-1.79,p=0.692)

低G3-4粒细胞降低

(25%vs.41.6%,;p=0.054)高手足综合症(16.3%vs.4.4%,;p=0.010).AnticancerRes.

2014Dec;34(12):7319-26证据支撑：PLD在乳腺癌辅助治疗中的研究参数CHOPCEOPP值人数(完成4疗程)180168-联合利妥昔单抗比例

(%)72.670.00.68亚急性心脏毒性(%)16.715.60.773/4级粒细胞下降(%)81.574.40.11发热性粒缺(%)27.417.20.0233/4级血小板下降01.10.17减量比例(%)26.223.30.54总体缓解率

(%)95.896.10.89完全缓解率

(%)68.570.00.69XueK,etal.ASH2021;abstr372多柔比星与表柔比星在心脏毒性发生率上无统计学差异多美素推广关键信息多美素是替换传统蒽环类药物的安心之选多美素推广关键信息3.复发转移性乳腺癌一线首选应用多美素单药或者多美素联合方案，对于紫杉/蒽环辅助化疗失败的患者：多美素突破累积剂量限制，既往使用过蒽环类药物依旧能够应用，不增加心脏毒性

多美素血液学毒性、脱发、恶心呕吐，提高患者生活质量药物细胞毒药物治疗内分泌治疗靶向药物治疗放疗首选方案联合方案（如果铂类敏感）卡铂/多西他赛

卡铂/吉西他滨卡铂/吉西他滨/贝伐珠单抗(2B类)卡铂/多柔比星脂质体（1类）卡铂/白蛋白结合型紫杉醇（患者已被证实紫杉类过敏）卡铂/紫杉醇（1类）

卡铂/紫杉醇周疗顺铂/吉西他滨贝伐珠单抗奥拉帕尼帕唑帕尼（铂耐药型）单药方案（如果铂类敏感）卡铂顺铂非铂类单药（如果铂类耐药）多西他赛

依托泊苷，口服

吉西他滨

多柔比星脂质体

多柔比星脂质体/贝伐珠单抗

紫杉醇每周方案±帕唑帕尼

紫杉醇每周方案/贝伐珠单抗托泊替康

托泊替康/贝伐珠单抗其他可能有效的方案单药方案：六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、多柔比星、异环磷酰胺、伊立替康、美法仑、奥沙利铂、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇（纳米紫杉醇）、培美曲塞、长春瑞滨芳香化酶抑制剂、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬帕唑帕尼、瑞卡帕布（铂敏感型）姑息性局部放疗NCCN卵巢上皮癌化疗原那么

〔2021.V1〕〔2021.V1〕NCCN临床实践指南：卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌病例1：患者治疗经过总览20032005200620072008200920102011201220132014多西他赛+伯尔定脂质体紫杉醇+铂尔定肝转移灶切除伊立替康+奈达铂吉西他滨+洛铂泰素+洛铂脂质体阿霉素+洛铂靶向治疗为中心的综合性治疗方案第二次复发第一次复发第三次复发未控稳定有效2021年11月28日CA125再次升高，阴道残端肿块大小无明显变化。改用TP〔泰素+洛铂〕化疗6疗程〔2021年12月至2021年7月〕，化疗过程中CA125升高，但阴道残端肿块无明显变化。绿色框为治疗窗口2021年8月-2021年5月改行AP方案〔脂质体阿霉素+洛铂〕化疗5疗程，期间重度骨髓抑制，化疗间期较长。绿色框为治疗窗口病例2：病例3：2015-2-10(衡水哈励逊医院)卵巢浆液性乳头状囊腺癌IIIC期手术+TP化疗6程，末次化疗时间2015-6-222015-9CA-125：9.6U/ml3个月复查2015-12CA-125：31.7U/ml定期复查2016-1-20CA-125：142.1U/ml超声：盆腔6.4×4.1cm混合性包块。腹部CT：肝多发低密度灶TP2016-2-15CA-125：95.86U/ml超声：残端上方可见4.1×2.4cm囊性包块TP2016-3-13CA-125:49.32U/ml超声：残端2.5cm×1.6cm低回声包块TP2016-4-9CA-125：44.59U/mlTP2016-5-5CA-125:34.48U/mlTP2016-5-28CA-125：33.01U/mlTP2016-7-3CA-125：78.39U/ml妇检：阴道残端上方3cm肿物，固定腹腔动脉、双髂内动脉灌注化疗栓塞术，术后给予PLD+注射用奥沙利伯2016-8-2CA-125：146U/mlPLD80mg2016-9-1PET/CT：盆腹腔内可见转移病灶。家属准备手术2016-9-5CA-125:106U/ml继续PLD80mg。思考：1、脂质体阿霉素应用最正确时机2、到底如何评判脂质体阿霉素的疗效CD:n=467CP:n=509基于CALYPSOⅢ期试验的亚组分析JClinOncol28:3323-3329基于CALYPSOⅢ期试验的亚组分析按照无治疗间隔TFI进行分层：TFI＞6个月〔总患者〕6个月＜TFI＜12个月12个月＜TFI＜24个月TFI＞24个月药物总有效率（CR+PR）%口服依托泊苷27%脂质体阿霉素26%多西他赛22%培美曲塞21%紫杉醇周疗21%托泊替康20%长春瑞滨20%吉西他滨19%复发铂耐药卵巢癌常用药物有效性2021年卵巢癌NCCN指南n=153铂类原发耐药或12个月内复发性卵巢癌患者n=76PLD：

40mg/

m2，d1,1h输注/4周方案n=77GEM：

1000mg/m2

，d1,8,15，30min输注/4周方案PLD组GEM组两组在病人分布和入组时疾病状态上能较好匹配，两组无显著性差异实验设计：脂质体阿霉素vs吉西他滨目的：比较PLD与吉西他滨治疗的有效性、耐受性FerrandinaG，JClinOncol2021;26:890-896PLD

VSGEM：疗效FerrandinaG，JClinOncol2021;26:890-896PLD较GEM显著延长患者生存期TTP:p=0.411OS:p<0.05PLD

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