制剂质量研究及质量标准制定指导原则

制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿)一、药物制剂质量研究由于制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵循药典相应制剂通则规定及制剂的特性要求。本原则主要对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。1．性状制剂的性状项下，应依次描述样品的外形和颜色，如片剂是什么颜色的压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的颜色，片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂内容物的颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。注射液一般应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，都要特别描述清楚，对注射液的颜色应根据颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍的1号的为“无色”，浅于2号的为“几乎无色”，浅于4号的为“微黄色”，浅于6号的为淡黄色，浅于8号的为“黄色”。贮藏过程如性状有变化，应予以说明。2．鉴别制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和与原料药相同的方法外，还应注意：①由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验。②有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等。③由于制剂中辅料的干扰，应分离除去。常用的方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下鉴别。④由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。采用气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也可以其保留时间作为鉴别。⑤对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。制剂的鉴别试验如采用原料药项下的鉴别时，其文字叙述应根据不同的剂型如何除去辅料进行描述。3．检查各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目，如口服固体制剂（以片剂、胶囊剂为主）应制订含量均匀度，溶出度，释放度，有关物质（或已知杂质）等检查。注射剂应制订pH值、颜色（或溶液的颜色），有关物质（或已知杂质）、注射用粉剂或冻干品的干燥失重或水分，大输液的重金属与不溶性微粒等检查。①含量均匀度含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。中国药典对含量均匀度应用的指导原则是：（ⅰ）主要适用于规格含量小于10mg（含10mg）的品种。（ⅱ）用于单个制剂（片、个或支）主药含量少，辅料较多且难混匀（主药含量在5％以下）的品种。（ⅲ）用于急救、毒剧药品或安全范围小的品种。（ⅳ）主要适用于口服固体制剂的品种。除另有规定外，测定时取样数量，和当含量测定与含量均匀度所用方法不同时的校正，以及测定结果的判断，均按现行版中国药典附录的规定。在研制新药时应将含量均匀度的测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S的值，如要复试的样品，还应计算出A+1.45S的值。②溶出度溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出度的程度以相当于标示量的百分率表示。它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法。中国药典对溶出度应用的指导原则是：（ⅰ）重点用于难溶性的药品品种，一般指在水中微溶或不溶的。（ⅱ）用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药品），对后一种情况应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。（ⅲ）检测方法的选择：转蓝法，以100转／分钟为主；桨法，以50转／分钟为主。溶出量一般为45分钟达70％，第三法用于规格小的品种。（ⅳ）溶出介质应以水、0.1mol／L盐酸、缓冲液（pH值3－8为主）；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），应有文献数据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。溶出度测定中首先应按规定对仪器进行校正，然后对研究的制剂溶出度测定进行方法学研究，如选择转速，介质。取样时间，取样点等。待以上条件确定后还应在该测定条件下的线性范围，溶液稳定性等进行考察：如是胶囊剂，空心胶囊的影响也应考察。在研究新药制剂时，不论主药是否易溶于水，或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺。主药易溶于水的品种，如制剂过程不改变溶解性能，溶出度项目不一定订入标准中。如是仿制药，应与被仿制的制剂进行溶出度比较。除另有规定外，测定时取样数量和对测定结果的判断均按现行版中国药典附录的规定进行。对研究的新药制剂应将测定方法，每份测定结果列出。测定中除按规定条件外，应注意介质的脱氧、温度控制，及取样位置等操作，在使用桨法时因为样品的位置不如转蓝法固定，使检查结果可能产生较大差异，必要时进行两种方法的比较。溶出度的均一性试验在规定取样点之前的点及小剂量制剂可能变异系数稍大，所以均一性试验应在规定取样点时测试。③崩解时限崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或滴丸剂及肠溶衣制剂的品种。崩解时限检查中飘浮的制剂应尽量改用溶出度测定法测定。对糖衣片的崩解时限宜提高要求。崩解时限检查时的记述应包括介质，是否加档板，具体崩解时间。（不能笼统不超过规定时限）。④释放度释放度系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度。用于控释与缓释制剂，按中国药典附录释放度第一法检查。用于肠溶制剂，按中国药典附录释放度第二法检查。释放度检查所用介质，原则与溶出度相同，但控缓释制剂至少应测定三个时间点的释放量。时间点的确定应以生物利用实验或有关文献资料为依据。除另有规定外，取样数量和对测定结果的判断均按现行版中国药典附录的规定。实验操作中注意事项与有关要求均同溶出度项下，研究新药的释放度应在实验条件下，有每片（粒）供试品在各个时间点的测定数值，作为缓释、控释口服固体制剂，释放度是必订的主要项目。⑤有关物质制剂在工艺过程与贮藏过程均应对有关物质进行考察。在有关物质的含义与检测方法均与原料药项下相同外，还应考察制剂过程有关物质的增加情况。在经过制剂加工工艺如果有关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药有关物质增加，则应在制剂质量标准中作出规定。如果经过以上各项考察原料与制剂都比较稳定，则有关物质检查在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。但有的原料药本身不够稳定，制剂过程虽无明显增加有关物质，但放置过程如同原料一样会有变化，则在制剂中检查有关物质就非常必要，如盐酸雷尼替丁及其制剂中有关物质的检查。制剂中有关物质检查方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰，并应设法排除干扰。⑥pH值是注射剂必须控制的项目。有的品种对不同pH值影响较大的，其范围应从严控制。⑦注射液中不溶性微粒检查。装量在100ml以上的供静脉滴注用注射液，在澄明度检查符合规定后，再检查不溶性微粒。方法与限度规定均按中国药典附录。⑧有的注射液必要时要检查异常毒性，过敏试验、降压物质、热原，细菌内毒等项，方法均按中国药典附录，但热原剂量（即家兔体重每1kg注射多少）要经实验探索，或参考国外药典及有关文献。⑨微生物限度检查在研究新药时对口服固体制剂均应作此项检查，应符合中国药典规定。⑩制剂工艺用了有毒的机溶剂，应检查有机溶剂残留量。方法研究同原料药项下。对于一类、二类供静脉注射的新药。“处方”中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。4．含量测定药品制剂的含量测定，要求采用的方法具专属性与准确性，由于制剂的含量限度较宽，可选用的方法较多。①同原料药测定方法当原料药的含量测定方法不受制剂辅料干扰，制剂亦可用此法。②紫外分光光度法此法操作简便，检测灵敏，适用性广，可用于各种制剂的含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度的测定，测定中常用吸收系数（E1％Icm）计算，其值宜在100以上。但在应用双波长分光光度法等计算分光光度法时，宜用对照品，以校正测定波长和吸收度差值，以减少不同仪器间的误差。为提高检测结果准确度，应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰，可另选测定波长或增订有关物质检查。测定中应避免使用有毒，价贵的有机溶剂。宜用水，各种缓冲液，稀酸，稀碱溶液作溶剂。③高效液相色谱法、气相色谱法复方制剂或需经复杂分离除去有关物质与辅料干扰的品种，或在鉴别，检查项未能有专属控制质量的品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法。方法选择和要求同原料药。④比色法或荧光分光光度法当制剂中主药含量很微或有关物质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏，专属，稳定的比色法或荧分光光度法。制剂质量研究中各项检测方法的验证，可参照中国药典有关附录。5．其他在质量标准中规定类别、规格、贮藏等项。二、制剂质量标准的制订根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中，项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。1．药品名称①中文名原料药名列于前，剂型名列于其后。如有说明剂型或用途等的用词，则列于原料药名之前。（ⅰ）原料药名要采用所用原料药的全称。（ⅱ）如因制剂工艺的原因，需要将所用原料药加酸或碱成盐后制成制剂，则所用的原料药名应视其含量限度、含量测定和规格项下所采用的表示形式而有所区别。（ⅲ）复方制剂命名可采用主药加剂型，在药名前加复方；或以几个药名简缩加剂型命名。②汉语拼音③英文名原料药名在前，剂型名在后；有形容词，写在名词之前；要注意剂型的单、复数。每个字的第一个字母要大写，其余为小写，但前置词一律小写。2．来源与含量限度①来源注射剂需写明简要来源，有时还应简述制法。单方制剂一般不列处方，对加有稳定剂或附加剂的，应注明。②含量限度化学药制剂的含量，一般均按照其原料药的分子式进行计算；有的品种，由于用药剂量或习惯原因，也有按无水物或按有效的盐基或有效物质进行计算。抗生素类制剂，一般均按其有效部分进行计算。关于含量限度的叙述（ⅰ）一般均按标示量计算（ⅱ）当标准中列有“处方”或未列“规格”时，则规定其百分浓度或每一单元制品中的含有量范围。（ⅲ）粉针剂按“装量差异”项下的平均装量计算，有的抗生素粉针还订有纯度要求。含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少，原料药的含量限度、制剂的测定方法和稳定性等综合因素制订，一般为标示量的95.0－105.0％。3．处方单方制剂的质量标准中一般不列“处方”，复方制剂中的每一有效组分，有时并不能完全由含量测定项下的方法予以控制，因此在质量标准中列“处方”，（同时略去“规格”）以利于保证制剂质量。如复方注射液，有不同的装量，不能用一个处方固定时，则不列“处方”，保留“规格”。处方中应列出与该制剂质量密切相关的每一组分，按总量为1000片（粒）或1000ml计算用量，主药量的数值用三位有效数字。4．制法凡中国药典制剂通则中未收载的剂型，而该品种的制法又需特别强调的；以及虽有制剂通则，但其制法不同于“通则”的，均应在列有“处方”的前提下规定简要的制法，以保证制剂质量，但叙述不宜过细。5．性状6．鉴别7．检查8．含量测定以上四项根据质量研究的结果，测定试制样品连续三批以上数据，并根据控制质量需要，逐项列入质量标准，并订出适当的限度。项目排列先后，均参照药典，以利规范化。9．类别同原料药项下10．规格制剂的规格是指片剂的每片、胶囊剂的每粒、注射剂的每支中含有主药的量，如按有效部份计算时，应与含量限度项下相呼应。制品规格在0.1g以下的用“mg”为单位，0.1g以上的用“g”为单位。一个制剂有数种规格时，从含量小到含量大，依次排列。11．贮藏由于注射液的安瓿，注射用粉剂的分装容器均为该制剂的组成部分，在贮藏项下可写为“密闭保存”等，不用“熔封”或“严封”。其他同原料药项下。12．检验用对照品同原料药项下。三．质量标准起草说明同原料药项下。制剂质量研究及质量标准制定指导原则起草说明药物制剂质量研究、质量标准制订的起草，主要参考中国药典（1995年版二部），国家药品标准工作手册（第三版），“中国药品检验标准操作规范”及ICH有关质量研究等资料，并结合多年来新药审评中出现质量研究及质量方面的问题，并结合在实验工作