抗菌药合理应用

1抗菌药物的合理应用

——优化抗生素治疗策略Optimalantibiotictherapystrategies

2磺胺类

(百浪多息)20世纪30年代,磺胺类药物的发现,开创了化学治疗的新纪元,使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。。抗菌药物的辉煌发展史杜马克（G.Domagk1895～1964）31928年弗莱明发明青霉素,1941年上市,标志着人类进入抗生素时代4青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！1944年链霉素问世,用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世,近年来新大环内酯类有新发展；60～70年代以来,

β-内酰胺及喹诺酮类开发和应用,抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。。抗菌药物“大爆发”56抗生素：万用灵药？随着时间的流逝,青霉素似乎变得不再那么强大产生耐药性、二重感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”7新出现或“卷土重来”的感染HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病…肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热…MRSA和MRSE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌…非典型性肺炎、马尔堡病毒…美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元

8抗菌药物的滥用及耐药问题中国是世界上滥用抗菌药物最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内耗量最大的药物:抗菌药占门诊处方量的24%以上，比例最大。住院患者79％应用了1种或1种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占14％。。

住院患者的大处方79％含有抗菌药回扣高，医生都抢着开！9102008年度上海与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额上海:超过总量的1/4（25.38％）其中抗生素占3/4以上，头孢菌素近一半。世界:以调脂药、抗精神失常药占多数头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2％销售额前10位药物上海:有4种抗生素（多为头孢类抗生素）且排名第一、二、四、五位世界:没有抗菌药11滥用误区＊抗菌药＝消炎退热药＊抗菌药预防所有感染＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种＊一种抗菌药物即可达到药效的却用2—3种＊口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射耐药性Resultofantibioticabuse滥用二重感染过敏反应感染未有效控制,反而加重我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。1213

细菌为什么会对抗药药物产生耐药性

细菌产生抗生物质人类提取这种抗生物质制成抗生素细菌被抗生素诱导产生灭火酶或改变代谢途径以求生存人类开发新抗生素细菌不断受到选择压力抗生素与细菌不断在新基础上相互作用

细菌自我保护自然界抗生现象

抗生素治疗细菌感染发挥抗菌作用细菌对所接触抗生素产生耐药性细菌不断发生基因突变发展耐药性细菌发展为高耐药菌与多重耐药菌14

细菌耐药机制1细菌产生灭活酶灭活抗生素2细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外4细菌改变靶位蛋白,如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合15图1细菌4种耐药机制示意图16细菌耐药的现状40年代纯化获得青霉素60年代研制成第一代头孢菌素各种

-内酰胺类抗生素广泛应用于临床真菌或机会菌特别是三代头孢的广泛应用,针对各种抗生素的耐药菌显著增多几十年来抗生素的进一步开发VREMRSAAmpCESBLs17PRSPMRSA（E）VRE

VRSAESBLs(超广谱

-内酰胺酶)

AmpC酶(高产头孢菌素酶)

金属酶90年代后面临的耐药性问题耐青霉素肺炎链球菌耐甲氧西林葡萄球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素金葡菌

多重耐药G-杆菌第三代头孢耐药G-杆菌

耐碳青酶烯类部分G-杆菌

18信号和警示△“抗生素时代”（1941-1975）已经结束！我们将回到“抗生素前时代”！△多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代”！（Post-antibioticera）19抗菌药物合理应用的必然性“第二个新时代”尚未到来，可能需20-30年；感染性疾病面临新局面:新出现的感染；已经控制的感染“死灰复燃”；细菌耐药；宿主的变化:老年人、免疫抑制宿主增加目前需要的是:

优化抗生素治疗20优化抗生素治疗策略目标

清除致病菌,恢复机体应有的功能,是抗菌治疗的首要目的防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药节约医疗费用21抗菌药物治疗性应用的基本原则

强调抗菌药物的应用指征尽早查明感染病原,根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物按药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订强调综合治疗,提高机体抵抗力强调个体化给药-优化抗生素治疗策略一、强调抗菌药物的应用指征次要指征:由部分真菌、结核杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等所致的感染下列情况不是应用指症：缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据以及病毒性感染者！！主要指征:细菌性感染2223二、尽早查明感染病原,根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物有条件的医院,抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及药敏结果而定。无条件者及危重患者可先给予抗菌药物经验治疗,获知细菌培养及药敏结果后,对疗效不佳的患者调整给药方案。。24三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药药效学:抗菌作用独特，对患者安全，最好还能增强机体免疫能力药动学:在感染部位药物浓度足够高“理想”品种25根据药动学特点选择抗菌药（PK）⑴根据药物吸收的程度和速率选药轻、中度感染:口服易吸收的抗菌药严重的感染:宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。26⑵根据药物的分布特点选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎青霉素G、SD.第三代头孢骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉西林胎儿循环氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）27⑶根据药物的排泄特点选药①泌尿道感染:主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；②胆道感染:胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。。28根据药效学特点选择抗菌药-PD抗菌活性主要参数:最低抑菌浓度（MICs;MinimalInhibitoryconcentrations)最低杀菌浓度（MBCs;MinimalBactericidalConcentrations)优点:评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性29A:Dilutiontest抗菌药浓度(μg/ml)64321684210.5NovisiblegrowthB:AgartestMIC=4μg/mlAgarplateMBC=32μg/ml30PAE(抗生素后效应):系指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。PAE成为设计给药方案新的参考依据之一首次接触效应(firstexposureeffect，FEE):即指细菌首次接触氨基苷类抗生素时，能被迅速杀死，当未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低。此为氨基甙类抗生素所独有的抗菌效应。根据抗菌活性及效应持续时间可将抗菌药分为三类:MIC.MBC的缺憾：不能说明杀菌活性的持续时间，也不能提供是否有抗生素接触后产生的持续抑制作用。。31Ⅰ类:“浓度依赖型”抗生素①代表药:氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B等。②定义:杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，达到最大的杀菌效应③特点:⑴有首次接触效应(firstexposureeffect)⑵有较长的抗生素后效应32④用药方案:通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性。。33Ⅱ类:“时间依赖型”抗生素①代表药:大环内酯类中的阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类及肽类抗真菌药等②定义:杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。当4×MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度.③特点:此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE．④用药方案:关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(％T＝超过MIC的时间＋药物的PAE时间)34Ⅲ类:其它“时间依赖型”抗生素①代表药:大部分β-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类等。②定义:同II类，此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小③特点:无首次接触效应，并具极短的PAE者。④用药方案:持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（％T>MIC至少在40％～50％时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）35在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性合理用药:①时间依赖性抗菌药:半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）>MIC的时间延长，达到最佳疗效；②浓度依赖性抗菌药:增加每次给药剂量，使Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。。36四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案,包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药37给药剂量按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）:重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）。较小剂量（治疗剂量范围低限）:单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度；上尿路感染或复杂尿路感染时。。38给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免:皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。。39给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者,应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。。40疗程抗菌药物疗程因感染不同而异一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时,特殊情况,妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈,并防止复发。。41联合应用联合用药的目的是发挥药物的协同作用,以增强疗效,扩大抗菌范围,延续或减少抗药性的产生,降低毒副作用。但不合理的联合用药,不仅不能达到上述目的,反而增加不良反应的发生率,所以联合用药必须有明确的指征。。42(1)联合用药的指征①病因不明的严重感染,用单一药物难于控制病情者,如败血症、亚急性细菌性心内膜炎等。②单一药物不能控制的严重混合感染,如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等。③长期使用一种抗菌药,细菌易产生耐药者如治疗结核病常用链霉素＋异烟肼。43④抗菌药物不易渗入感染病灶部位时如:青霉素＋SD治疗流行性脑脊髓膜炎青霉素＋克林霉素/喹诺酮类治疗骨髓炎。⑤单一抗菌药不能有效控制的感染如:青霉素和链霉素联合治疗肠球菌感染。。44⑥为了防止二重感染在使用广谱抗生素的同时常加用抗霉菌药物治疗，以减少二重感染的机会。⑦为了减少不良反应如:两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗深部真菌感染时，可使前者用量减少，从而减少毒性反应。。45(2)联合用药的注意事项①联合用药时应注意药物之间的理化性质、药效学,药动学之间的配伍禁忌与相互作用②联合用药仅适用于少数情况,且一般二药联合即可,无需三药或四药联合③联合用药应有明确的针对性,防止盲目的组合46联合用药应有明确的针对性,防止盲目的组合抗菌药物大致分为4大类:I类:繁殖期或速效杀菌剂，如β-内酰胺类。Ⅱ类:静止期或慢效杀菌剂，如氨基糖苷类Ⅲ类:速效抑菌剂，如四环素类、大环内酯类、氯霉素等Ⅳ类:慢效抑菌剂，如磺胺类。。47▲Ⅰ＋Ⅱ→协同作用（青＋庆）Ⅰ类引起细胞壁缺损,有利于Ⅱ类药物进入细菌细胞内作用于靶位。▲Ⅰ＋Ⅲ→拮抗作用（青＋红或青+氯）Ⅲ类因快速抑制细菌细胞内蛋白合成,使细菌处于静止状态,致使作用于细菌繁殖期的Ⅰ类药物杀菌作用减弱,而出现拮抗作用。。48注：1、抗菌谱一致的同一类药物，一般不作联用，如氨基糖苷类药物之间。2.作用机制（靶点）相似的药物不能合用，如氯霉素、大环内酯类、林可霉素类等出现竞争性拮抗（50S亚基）49耐药性抗菌作用致病作用机体抗菌药病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力体内过程防治作用与不良反应五、强调综合治疗提高机体抵抗力综合治疗措施注意饮食和休息；维持水、电解质和酸、碱平衡；改善微循环,补充血容量；治疗原发病和局部病变等。50六、强调个体化给药特殊生理状态

老年人新生儿儿童孕妇哺乳期特殊病理状态

肝功能不全肾功能不全

老人的病理生理特点肾功能减退,半衰期延长,血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低,胃、尿、胆汁中常有菌水量减少,药物在脂肪中浓度高白蛋白减少,游离药物多5152老人抗菌治疗宜用杀菌剂避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)剂量低、分次(成人的3/4)注意全身状态,心功能、水盐平衡53小儿的病理生理特点肝药酶系统不成熟,血浓度偏高肾发育不全,药物排泄减少胞外溶液量大,药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松,游离药物多54小儿抗菌治疗剂量宜低，按体表面积或体重折算避免应用毒性明显的药物: 氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、 喹诺酮避免肌注55我国每年约3万名儿童因不合理使用耳毒性药物致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药物！！！5657孕妇的病理生理血容积大,肾血流量大,分布容积大对药物毒性敏感药物通过胎盘,影响胎儿58 妊娠期妇女抗菌药物的用药分类（FDA）A类:对人类的胚胎发育无危险性；B类:动物实验对胚胎发育未增加危险，但尚无人类研究资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无危险性；C类:人类及动物均无足够资料；或动物实验对胚胎发育有不良作用，但人类研究无足够资料；D类:已证实对人类胚胎发育的危险，但药物的应用仍利大于弊；X类:对人类胚胎发育有害，且肯定弊大于利。。59

B类C类D类X类青霉素类克拉霉素链霉素（利巴韦林）头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类氯霉素四环素类克林霉素氟喹诺酮类磷霉素万古霉素甲硝唑异烟肼两性霉素B利福平

60妊娠期抗菌药物的选用ＴＭＰ、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平磺胺药、氯霉素四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药＋ＴＭＰ氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素

青霉素类、头胞菌素类、其他

—内酰胺类、磷霉素、林可霉素类最好不用任何药物！妊娠早期避免应用妊娠后期避免应用

妊娠全程避免应用权衡利弊谨慎应用

妊娠全程可应用61

哺乳期妇女抗菌药物的应用

通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1％；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高,青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何,均存在对乳儿潜在的影响,并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时,均宜暂停哺乳。。62慢性肝炎或肝硬化的患者:可用β-内酰胺类、多粘菌类、氨基糖苷类、磷霉素、万古霉素类；但林可霉素、红霉素、利福平、四环素等应慎用。。肝功能不良时应用抗菌药的原则

避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。如:氯霉素→肝损伤→药物浓度升高→造血系统毒性↑→新生儿及早产儿禁用。。63肾功能减退时应用抗菌药的原则尽量避免使用肾毒性药物尽量选用经肾排泄为主、低毒的品种应按肾功能减退程度减量肾功能正常轻度损害中度损害重度损害内生肌酐清除率（ml/min）90-12041-8010-40<10用药量12/3~1/21/2~1/51/5~1/1064肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B.异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等 氨基糖苷类、万古霉素不宜用者 四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用 **除多西环素外65各种致病菌抗菌药物选择举例——————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阳性球菌金黄色葡萄球菌耐酶青霉素:一代头孢菌素，红霉素（MSSA）苯唑西林新大环内酯类，林可霉素邻氯西林类，氨基糖苷类，碳青霉氟氯西林烯类（重症）金黄色葡萄球菌糖肽类抗生素:新糖肽类抗生素或新抗阳性（MRSA）万古霉素球菌抗菌药物联合以下一去甲万古霉素种抗菌药:利福平,呋西地酸替考拉宁莫西沙星，加替沙星肺炎链球菌（PSSP）青霉素，氨苄西林一代头孢菌素，红霉素新大环内酯类，新喹诺酮类肺炎链球菌（PISP）青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类，重症者用头孢阿莫西林/克拉维酸噻肟或头孢曲松头孢呋辛注射剂肺炎链球菌（PRSP）头孢噻肟头孢呋辛,阿莫西林/克拉维酸头孢曲松头孢妥仑匹酯,头孢噻肟或头孢曲松,新氟喹诺酮类万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁66各种致病菌抗菌药物选择举例2——————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药—————————————————————————————————革兰阴性球菌脑膜炎奈瑟球菌青霉素或氨苄西林头孢噻肟,头孢曲松联合氯霉素淋病奈瑟球菌头孢曲松口服三代头孢（头孢泊肟酯头孢妥仑匹酯),大观霉素新氟喹诺酮类—————————————————————————————————革兰阴性杆菌（肠杆菌科）大肠埃希菌一代,二代头孢菌素一代,二代头孢菌素（全身感染）三代头孢菌素（头孢他啶）替卡西林/克拉维酸四代头孢菌素（头孢吡肟）哌拉西林/他佐巴坦头孢哌酮/舒巴坦氨基糖苷类碳青霉素类（重症）肠杆菌（阴沟肠四代头孢菌素头孢吡肟美洛培南,亚胺培南/西司杆菌,产气肠杆菌）危重者碳青霉烯类他丁氨基糖苷类,氟喹诺酮类67附表1各类致病菌抗菌药物选择举例（续）——————————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物——————————————————————————————————————革兰阴性非发酵杆菌铜绿假单胞菌（1）头孢他啶单独或（1）环丙沙星,阿洛西林,美洛联合环丙沙星或西林或哌拉西林联合氨基联合氨基糖苷类糖苷类（2）碳青霉烯类（2）替卡西林/克拉维酸（3）哌拉西林/他佐巴坦（3）氨曲南/环丙沙星或氨基糖苷类（4）头孢哌酮/舒巴坦（5）头孢吡肟（四代）

——————————————————————————————————————非典型致病菌肺炎支原体新大环内酯类（阿奇霉素新氟喹诺酮类（左氧沙星,莫西肺炎衣原体克拉霉素）沙星,加替沙星,克那沙星）新大环内酯类（罗红霉素）多西环素军团菌红霉素单独或与利副平阿奇霉素,克拉霉素,多西环素联合或与新喹诺酮联合复方磺胺甲噁唑——————————————————————————————————————螺旋菌科幽门螺杆菌克拉霉素四环素,多西环素,新大环内酯类新喹诺酮类68附表1各类致病菌抗菌药物选择举例（续2）—————————————————————————————————感染致病菌抗菌药物选择可供更换的抗菌药物————————————————————————————————革兰阳性杆菌（需氧）炭疽杆菌青霉素，氨苄西林新氟喹诺酮类（左氧沙星，环丙沙星，氧氟沙星莫西沙星，加替沙星）革兰阳性杆菌（厌氧）艰难梭状芽孢杆菌甲硝唑，万古霉素替硝唑，去甲万古霉素头霉素类（头孢西丁，头孢替坦）——————————————————————————————————结核分枝杆菌四联化疗:抗结核基本药:异烟肼/利副平/乙胺异烟肼，利副平，链霉素丁酮/吡嗪酰胺对氨基水杨酸,乙胺丁醇二联化疗:吡嗪酰胺，利福喷汀异烟肼/利副平丙硫异烟肼三联化疗:二联化疗为基础可联合吡嗪异烟肼/利副平/吡嗪酰胺或另一个以上基本药可酰胺组成三联化疗69抗菌药物预防性应用的基本原则

内、儿科预防性应用1.

预防一种或两种特定病原菌2.

预防在一段时间内发生的感染可能有效3.

患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。4.

不宜常规预防性应用抗菌药的情况:普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。。70外科预防用药

一般不用药,特定情况可用药（污染机会多、重要脏器或异物植入术、高龄、免疫缺陷）清洁—污染手术

污染手术

清洁手术针对切口感染针对性规范用药

手术部位感染或术后全身感染

■■71外科预防用抗菌药物的选择及给药方法选药为预防术后切口感染，应针对金葡菌选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。给药方法:清洁手术，术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药。如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500

ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。。72青霉素类

1.主要抗革兰氏阳性菌的窄谱青霉素(注射用)青霉素G(口服用)青霉素V、菲奈西林(Phenethicillin)、普匹西林(Propicillin)2.耐青霉素酶的青霉素(注射用)甲氧西林(Methicillin)(口服用)苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)双氯西林(Dechloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)奈夫西林(Nafcillin)73

3.广谱青霉素

(原药型)氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxacillin)环西林(Ciclacillin)(酯型前药)匹氨西林(Pivampicillin)、酞氨西林(Talampicillin)巴氨西林(Bacampicillin)、菱氨西林(Lenampicillin)(胺型前药)赫他西林(Hetacillin)74

4.对绿脓杆菌有效的广谱青霉素

(原药型)羧苄西林(Carbenicillin)磺苄西林(Sulbenicillin)泰卡西林(Ticarcillin)天冬西林(Aspoxicillin)(酯型前药)羧印西林(Carindacillin)（酰脲型）呋苄西林(Furbenicillin)阿洛西林(Azlocillin)美洛西林(Mezlocillin)阿帕西林(Apalcillin)哌拉西林(Piperacillin)7576青霉素类使用注意事项肺炎链球菌对青霉素的敏感性仍然很高氨苄西林仍是治疗肠球菌感染的有效药物过敏反应青霉素钾的使用鞘内注射77

头孢菌素类78

第一代头孢菌素79

第一代头孢菌素特点1.抑制细菌细胞壁合成,具有杀菌作用2.与青霉素类相比,特别对产青霉素酶的金葡菌、痢疾杆菌有较强活性3.抗溶血性链球菌、肺炎链球菌、肠球菌属、流感嗜血杆菌的活性不如青霉素类4.对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、沙雷菌属无效80

第一代头孢菌素特点5.对青霉素酶稳定，易被广谱β-内酰胺酶分解6.品种个性:(1)头孢硫脒抗肠球菌属活性较常用的头孢菌素强(2)头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定为常用药物(3)头孢噻啶有一定肾毒性。81

第二代头孢菌素

1.头孢烯类化合物822.头霉素(7-甲氧基头孢菌素)类

注射用

(3种)

头孢西丁(cefoxitin)

头孢美唑(cefmetazole)

头孢替坦(cefoxitin)83

1.抗革兰阳性菌活性与第一代相似或稍弱。2.抗革兰阴性菌如流感嗜血杆菌、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属活性较第一代强。3.头孢孟多、头孢替安、头孢克洛对青霉素酶稳定,但可被广谱β-内酰胺酶分解；头孢呋辛对青霉素酶、广谱β-内酰胺酶都稳定。4.头霉素类衍生物头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦对产ESBLs菌、厌氧菌等有强大的作用。

第二代头孢菌素特点841.头孢烯类化合物第三代头孢菌素(10种)85第三代头孢菌素

(续)2.头霉素类化合物头孢米诺(cefiminox)头孢拉腙(Cefbupirazone)3.氧头孢烯类化合物拉氧头孢(latamoxef)氟氧头孢(flomoxef)86第三代头孢菌素特点1.抗金葡菌等革兰阳性菌活性不如第一、二代，但头孢唑喃、氟氧头孢除外。2.对革兰阴性菌作用优于第二代:①抗革兰阴性菌活性普遍增强。②抗菌谱扩展到对吲哚阳性变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属与拟杆菌属。③头孢他啶、头孢哌酮、头孢咪唑、头孢吡胺对绿脓假单胞菌有效，头孢他啶活性最强。。87第三代头孢菌素特点3.多数品种对广谱β-内酰胺酶稳定，但可被超广谱β-内酰胺酶分解。4.若干品种个性:(1)头孢地嗪兼具免疫调节作用(2)头孢哌酮、头孢曲松、头孢吡胺经胆汁排泄多(3)头孢噻肟、头孢曲松向脑脊液移行好(4)头孢曲松半衰期长，可一天一次给药(5)结构中含有四唑基的头孢可引起V-K缺乏（如头孢哌酮）（6）头霉素类和氧头孢烯类对产ESBLs菌有强大活性88第四代头孢菌素89第四代头孢菌素特点1.易穿过细菌外膜,扩散至周质,维持高浓度2.对青霉素结合蛋白(PBPs)亲合力高3.低β-内酰胺酶亲和性与诱导性4.抗菌谱广,抗G－菌作用与第三代头孢菌素相似增强,对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌都有较强活性,抗绿脓杆菌活性与头孢他啶匹敌,有明确的抗厌氧菌活性。90第四代头孢菌素特点5.与第三代头孢菌素相比增强了抗G＋菌活性,特别对链球菌属、肺炎链球菌等有很强活性头孢吡罗与头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用,头孢瑟利还有较强的抗MRSA活性。6.对染色体介导和部分质粒介导的AmpC酶稳定91各代头孢菌素的抗菌活性92各代头孢菌素对β-内酰胺酶稳定性丝氨酸β-内酰胺酶金属β-内酰胺酶93非典型β－内酰胺类

β－内酰胺酶抑制剂复合制剂单环类（氨曲南）碳青霉烯类（如亚胺培南）

94三种酶抑制剂的比较

抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶的产生作用他唑巴坦++++++++++++克拉维酸+++++++++++舒巴坦++++++++++95产ESBLs菌1983年首先在德国分离的臭鼻克雷伯氏菌中检出，是由质粒介导，系普通的b-内酰胺酶基因（TEM-1.TEM-2和SHV-1等）突变而来，目前已达400种以上，其他类型如；ESBLs还包括PER型酶、CTX-M型酶及K1.TOHO-1.MEN-1.VEB-1等型酶也相继有报道。以青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等为底物，呈多重耐药；主要产生菌：肠杆菌科细菌如肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、产气克雷伯菌、大肠埃希菌等；分离率为10~40%，易在院内暴发流行；ESBLs编码质粒常携带氨基糖苷类、磺胺类耐药基因，故呈多重耐药。。96产ESBLs菌药物选择碳青霉烯类氧头孢烯类头霉素类b-内酰胺酶抑制剂复合制剂氨基糖苷类氟喹诺酮类体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染,目前尚有争议。NCCLS规定,产ESBLs细菌即便体外表现对第三、四代头孢菌素敏感,也应视为耐药。有研究表明,如果体外试验敏感,头孢吡肟可有效治疗产ESBLs细菌所致感染97产AmpC酶菌特征主要产生菌:阴沟肠杆菌、枸橼酸菌属、沙雷氏菌属、铜绿假单胞菌、吲哚（+）变形杆菌属等；染色体上AmpC基因去阻遏活化，表达丝氨酸头孢菌素酶，属Bush-J-M分类1群，属Ambler（1980）分类“C”类；近年有染色体编码向质粒编码转移趋势，水解底物范围有扩大迹象；优先底物为头孢菌素类，对头孢菌素类的水解能力要强于青霉素类，其他作用底物包括氧头孢烯类、头霉素类以及单环类抗生素。对头孢菌素水解率不同酶抑制特性:不能被克拉维酸或EDTA抑制，但能被氯唑西林高效抑制。。98产AmpC酶细菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素非β-内酰胺类抗生素99

ESBLs酶AmpC酶基因位点质粒以染色体为主,部分在质粒主要产生菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌,枸橼酸杆菌属,肺炎克雷伯菌绿脓杆菌属,沙雷菌属等水解底物青霉素类++头孢菌素类++头霉素类—+氧头孢烯类—+药物选择碳青霉烯类++第四代头孢菌素++β-内酰胺酶抑制剂+—头霉素类+—氧头孢烯类+—氨基糖苷类++氟喹诺酮类++基因位点质粒以染色体为主,部分在质粒主要产生菌大肠埃希菌阴沟肠杆菌,枸橼酸杆菌属,肺炎克雷伯菌绿脓杆菌属,沙雷菌属等水解底物青霉素类++头孢菌素类++头霉素类—+氧头孢烯类—+药物选择碳青霉烯类++第四代头孢菌素++β-内酰胺酶抑制剂+—头霉素类+—氧头孢烯类+—氨基糖苷类++氟喹诺酮类++100碳青霉烯类抗生素亚胺培南/西司他丁帕尼培南/倍他米隆美罗培南比阿培南第一代第二代101

碳青霉烯类抗生素1.为超广谱B-内酰胺类抗生素，对G+菌、G-菌、需氧菌、厌氧菌均有强大的抗菌活性；2.对细菌产生的ß-内酰胺酶（包括ESBLs、AmpC酶）均非常稳定，但对嗜麦芽窄食单胞菌和铜绿假单胞菌产生的含锌B-内酰胺酶不稳定；3体内分布广，在许多常见感染部位均能达到有效浓度；4可广泛应用于各种严重细菌感染；5易产生菌群失调和二重感染（如真菌感染）；6主要品种:泰能---亚胺培南与西司他丁复合制剂卡贝宁—帕尼培南与倍他米隆复合制剂美罗培南--（美平，倍能）102大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素的分类

(1)

结构

分类代表性药物外文名

红霉素erythromycin

克拉霉素clarithromycin

14元环

红霉素类罗红霉素roxithromycin

氟红霉素flurithromycin

地红霉素dirithromycin

15元环

氮红霉素类阿奇霉素

azithromycin

103

大环内酯类抗生素的分类

(2)

结构分类代表性药物外文名

白霉素类吉他霉素kitaxamycin

罗他霉素rokitamycin

交沙霉素类交沙霉素josamycin

麦迪霉素类麦迪霉素midecamycin

16元环醋酸麦迪霉素miocamycin

螺旋霉素类螺旋霉素spiramycin

乙酰螺旋霉素acetyspiramycin

蔷薇霉素类罗沙米星rosamycin

104105

大环内酯类的抗微生物谱葡萄球菌属（MSSA,MSSE）链球菌属（肺炎链球菌,化脓性链球菌）军团菌属流感嗜血杆菌幽门螺杆菌百日咳杆菌棒状杆菌属卡他莫拉菌淋球菌脑膜炎球菌支原体属衣原体属消化球菌消化链球菌脆弱类杆菌产气荚膜杆菌弓形体虫螺旋体非结核分支杆菌立克次体106药代动力学特点1.组织分布广，组织和体液浓度高于血浓度:扁桃体、中耳、肺、痰液、胸腹水、骨组织等均可达到有效浓度。2.细胞内浓度高3.主要经胆道排泄4.对肝药酶细胞色素P450抑制作用红霉素因抑制肝药酶，可使茶碱、卡马西平、华法林等清除率降低；使地高辛还原减少，增加其生物利用度。。107注意事项该类药中14元环药物因抑制肝微粒体细胞色素P450酶,故对其它经肝代谢药物,如茶碱类、卡马西平、华法林等药物清除率降低。与上述药物合用时可能致其血药浓度升高,而产生相应不良反应或中毒症状。。108氨基糖苷类109氨基糖苷类抗生素共同特点1.水溶性好,性质稳定。2.抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧G-菌均具良好抗菌活性,某些药物对结核分支杆菌及其它分支杆菌属亦有作用。3.其作用机制主要为抑制细菌合成蛋白质。4.细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药。。110氨基糖苷类抗生素分类1、小单胞菌产生的药品：链霉素庆大霉素类卡那霉素类2.链霉菌产生的药品：西梭霉素类福提霉素111

常见氨基糖苷类的药代动力学抗生素IM.血药浓度达峰时间(h)t1/2(h)24小时尿排出（%）蛋白结合率（%）

正常无尿链霉素庆大霉素妥布霉素卡那霉素阿米卡星西索米星奈替米星0.5~1.50.75~1.00.33~0.750.75~1.00.75~2.00.75~1.00.5~1.02.0-3.01.7-2.32.0-2.82.1-2.42.2-2.52.0-2.32.250-11048-7256-6060-9056-15035-37338070-8080-9084-9081-9885-8780-9035<10<1004.00<10112氨基糖甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效,其抗菌谱广,抗菌活性强,然而由于其耳、肾毒性较大,限制了其在临床的广泛应用。近年来PK/PD研究与个体化给药方案和临床治疗药物监测研究的进步,开创了氨基糖甙类抗生素新的应用前景,只要合理设计给药方案,可以使氨基糖甙类抗生素较安全有效的应用于临床。。氨基糖苷类药物PK/PD研究113适应性耐药体外、动物及临床试验均显示当革兰阴性菌暴露于氨基糖苷类时,在给药后2小时发生显著的适应性耐药,6～16小时耐药性最高,24小时细菌的敏感性部分恢复,40小时左右完全恢复。人体摄取氨基糖苷类的饱和现象如在某一低浓度时耳蜗和肾近曲小管细胞摄取氨基糖苷类已达饱和,则此时提高药物浓度不会再增加氨基糖苷类的摄取。以上两点,为氨基糖苷类日剂量一次给药提供了进一步的理论依据。。114氨基糖苷类日剂量单次给药

1.提高抗菌活性氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下,单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax,使Cmax/MIC比值增大,从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。2.降低耐药性