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文档简介
背景介绍苯丙酮尿症是一种先天代谢疾病,它是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶缺乏而引起的。针对苯丙酮尿症,其筛查和诊断检测的主要标记物是血液中苯丙氨酸浓度水平。目前,针对血液中苯丙氨酸的检测方法主要有细菌抑制法、荧光法、毛细管电泳法、高效液相色谱法、串联质谱法、同位素稀释质谱法等。而同位素稀释质谱法能够很好的避免血液复杂的基质效应和前处理的影响,方法灵敏度高、准确性好,从而被广泛的应用。但同位素稀释质谱法所用的内标试剂,基本上被国外公司所垄断。合成稳定同位素标记苯丙氨酸内标试剂,应用于血液中苯丙氨酸含量准确定量检测意义重大。文章亮点1.
结合文献对于天然丰度苯丙氨酸的合成方法,设计出稳定同位素标记苯丙氨酸-D5合成路线;2.
所合成的苯丙氨酸-D5产物经核磁共振波谱、高效液相色谱和质谱等表征确认,化学纯度99.0%,同位素丰度99.5
atom%
D;3.可作为同位素内标用于新生儿苯丙酮尿症筛查,解决了新生儿苯丙酮尿症筛查所需关键内标试剂紧缺的现状。内容介绍1实验部分1.1
主要仪器与试剂1.2
实验方法1.2.1
苄醇-D5的制备1.2.2
溴化苄-D5的制备1.2.3
苯丙氨酸中间体-D5的制备1.2.4
苯丙氨酸-D5的制备1.3
产品结构表征苯丙氨酸-D5的1HNMR谱图如图2所示。谱图积分为4个氢(2个氨基氢未出峰),与天然丰度的苯丙氨酸结构相比,苯环上的氢原子被氘取代,在低场区域没有出现苯环峰,与苯丙氨酸-D5的结构吻合。2结果与讨论2.1
溴化苄-D5合成中溴化试剂的选择苄醇-D5溴化制备溴化苄-D5可以采用多种溴化试剂,如:Br2和PPh3、48%HBr溶液、NaBr和硫酸、六溴丙酮和PPh3等。六溴丙酮和PPh3体系价格昂贵,原料不易获得。48%HBr溶液、NaBr和硫酸等作为溴化试剂,反应温度较高,反应体系是强酸环境,容易引起苯环上氘同位素稀释。综合考虑选择条件温和、廉价易得的Br2和PPh3体系作为苄醇-D5的溴化试剂,制备溴化苄-D5,产率和丰度都获得不错的效果。2.2
苯丙氨酸中间体-D5的制备的影响因素苯丙氨酸中间体-D5的制备反应是整个反应中较为关键的步骤,对相转移催化剂种类、反应物物质的量比和反应温度等进行了探讨和优化,以期得到最佳的反应条件。2.2.1
相转移催化剂种类对苯丙氨酸中间体-D5产率的影响二苯基亚甲基氨基乙腈和溴化苄-D5反应生成苯丙氨酸中间体-D5是典型的两相反应,相转移催化剂的选择对反应产率影响较大,选择了不同的相转移催化剂进行反应,结果如表1所示。从表1可知,苄基三乙基氯化铵作为相转移催化剂效果最好,所以选择苄基三乙基氯化铵为反应的最优相转移催化剂。2.2.2
反应物物质的量比对苯丙氨酸中间体-D5产率的影响为了提高贵重氘标记原料溴化苄-D5的原子利用率,对溴化苄-D5、二苯基亚甲基氨基乙腈的物质的量比对反应产率的影响进行探索研究,结果如表2所示。2.2.3
反应温度对苯丙氨酸中间体-D5产率的影响为了研究反应温度对苯丙氨酸中间体-D5产率的影响,选择相转移催化剂为苄基三乙基溴化铵,反应时间12
h,反应物物质的量比n(二苯基亚甲基氨基乙腈):n(溴化苄-D5)=1∶0.9。反应温度对苯丙氨酸中间体-D5产率影响如表3所示。3结论本文以苯甲醛-D5为起始原料,经过还原、溴化、烷基化、水解等4步反应制备得到苯丙氨酸-D5。以投入的苯甲醛-D5的物质的量计算,苯丙氨酸-D5总产率为67.1%。所合成的苯丙氨酸-
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