线粒体遗传与线位体疾病教材

线粒体遗传与线粒体疾病厦门市妇幼保健院江雨医学遗传学基础+临床第一章绪论第二章人类基因第三章基因突变第四章基因突变效应第五章单基因疾病的遗传第十一章单基因遗传病第六章多基因疾病的遗传第十二章多基因遗传病第七章群体遗传第八章线粒体疾病的遗传第十三章线粒体疾病第九章人类染色体第十四章染色体病第十章染色体畸变第十五章免疫缺陷第十六章出生缺陷第十七章肿瘤第十八章遗传病的诊断第十九章遗传病的治疗第二十章遗传咨询三亲婴儿三亲婴儿目录线粒体DNA及其变异线粒体疾病的诊断及遗传咨询目录氧化磷酸化-OXPHOS线粒体与线粒体DNA线粒体DNA-37genes/16,569bpmtDNA与nDNA不同mtDNA与nDNA不同mtDNA遗传的瓶颈效应线粒体mtDNA遗传的瓶颈效应与阈值效应线粒体mtDNA的复制分离野生型与突变型mtDNA随机分配连续分裂过程中，异质性细胞中突变型与野生型比例发生漂变，向同质性方向发展线粒体mtDNA的异质性同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子一致异质性（heteroplasmy）:机体存在两种或以上mtDNA

不同组织

同一组织不同细胞

同一细胞

同一线粒体内

同一个体在不同的发育时间产生不同的mtDNA异质性水平：中枢神经系统、肌肉>血液

成人>儿童mtDNA变异类型mtDNA变异类型点突变大片段重组mtDNA数量减少mtDNA突变引起的疾病mtDNA突变Leber遗传性视神经病(LHON)氨基糖苷类诱发的耳聋线粒体脑病线粒体心肌病线粒体脑肌病其他帕金森PD衰老肿瘤糖尿病冠心病nDNA突变引起的疾病nDNA突变编码线粒体蛋白的基因缺陷线粒体蛋白转运的缺陷基因组间交流的缺损线粒体疾病的诊断遗传模式临床表型实验室检测串联质谱Sanger测序NGS酶学检测基因检测mtDNA疾病的遗传特点-母系遗传（maternalinheritance）经典线粒体疾病及遗传咨询

Leber遗传性视神经病（OMIM#535000）无征兆的视觉功能丧失Leber遗传性视神经病特征-OMIMOnset1-70yearsofage(95%byearly50's)Incompletepenetrance-approximately50%malesand10%femaleswithapathogenicmtDNAmutationdeveloptheopticneuropathy

Prevalenceof1in30,000inNorthernEurope

mtDNA结构16569bp11778G→A

Themajorityofpatients(~95%)have1of3mtDNApointmutations(G3460A

,G11778A

,orT14484C

)-OMIM

伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MYOCLONICEPILEPSYASSOCIATEDWITHRAGGED-REDFIBERS;MERRF）（OMIM#545000）

多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。破碎红纤维MTTK*MERRFA8344GmtDNA结构16569bpMERRF综合征ntDNA突变位点线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作，MITOCHONDRIALMYOPATHY,ENCEPHALOPATHY,LACTICACIDOSIS,ANDSTROKE-LIKEEPISODES，MELAS综合征（OMIM#540000）

40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。

mtDNA结构16569bpMTTL1*MELASA3243G

TheMTTL1c.3243A-Gtransitionisthemostcommonmutation

神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（NEUROPATHY,ATAXIA,ANDRETINITISPIGMENTOSA，NARPSYNDROME:OMIM#551500）

以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。KEARNS-SAYRESYNDROME,KSS（OMIM#530000）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CHRONICPROGRESSIVEEXTERNALOPHTHALMOPLEGIAWITHMYOPATHY,CPEO)

常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（PEO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于20岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。

CausedbymutationinthemitochondrialtRNA(leucine)-1gene(MTTL1,)

CausedbydeletionofmultiplegenesinthemitochondrialDNAmtDNA结构16569bpmtDNA结构16569bpNARP8993T→G神经源性肌软弱NARP综合征，共济失调并发色素性视膜炎Leigh综合征（OMIM#256000）<70%carrier70-90%NARP>90%Leigh氨基糖甙类毒性（OMIM#580000）

mtDNA结构16569bpmtDNA1555A→G

帕金森病(Parkinsondisease)肿瘤糖尿病冠心病衰老其他与线粒体有关的病变mtDNA突变类型主要基因突变疾病名称mtDNA重排(缺失和重复)慢性进行性外侧眼肌麻痹(CPEO)Keams-Sayre综合征(KSS)糖尿病(DM)伴耳聋mtDNA点突变编码蛋白质基因G11778A,T14484C,G3460ALeber's遗传性视神经病(LHON)G14459A,T14569ALeber's遗传性视神经病/肌张力障碍T8993G/C神经性肌无力，共济失调，视网膜色素变性T8993G/CLeigh's综合征tRNA基因A3243G,T3271C,A3252G线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)A8344G,T8356C肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)A3243G,T4274C慢性进行性外侧眼