线粒体遗传病教材

第六章

线粒体遗传病

（diseaseofmitochondrialinheritance）

1894年,Altmann发现动物细胞中线粒体。

1963年，M.Nass和S.Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有DNA。

1987年,Wallace等通过对线粒体DNA突变和Leber病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNA突变可以引起人类的疾病。目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA突变有关。

除成熟红细胞外，几乎每个人体细胞中都含有线粒体。它是一个敏感而多变的细胞器，是细胞物质氧化的主要场所和能量供应中心。线粒体是细胞核外唯一含有DNA分子的细胞器，人类线粒体DNA（mtDNA）被称为人类第25号染色体。一个细胞内通常有数百个线粒体，因此每个细胞有数千个mtDNA。1981年Anderson等人完成了人类线粒体DNA的全部核苷酸序列（剑桥序列）的测定。第一节线粒体DNA的结构特点与遗传特征

ComplexⅢComplexⅠComplexⅣmtDNA结构16569bpATPase8/6rRNAtRNA一、线粒体DNA的结构特点

mtDNA分子量小，结构简单，进化速度快，无组织特异性，具有特殊的结构特征、遗传特征和重要功能，而且细胞中含量丰富（几乎每个人体细胞中都含有数以百计的线粒体，一个线粒体内有2~10个拷贝的DNA），易于纯化，是研究基因结构和表达、调控的良好模型，在人类学、发育生物学、分子生物学、临床医学、法医学等领域受到广泛的重视，并取得令人瞩目的成就。

外环为重链（H）富含G

内环为轻链（L）富含C

12种多肽链12SrRNA16SrRNA14种tRNA

1种多肽链8种tRNA

mtDNA:双链环状的DNA分子、裸露不与组蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约5μm、含16569个碱基对。

mtDNA共有37个基因2种编码rRNA(12S和16S）基因22种编码tRNA基因13种编码蛋白质基因

mtDNA与nDNA不同:

(1)其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。

(2)线粒体内无DNA损伤修复系统，mtDNA易发生突变并容易得到保存。

(3)每个线粒体内含有2～10个拷贝的mtDNA分子。

(4)每个细胞可具有数千个mtDNA分子。

二、线粒体DNA的遗传学特征1.mtDNA半自主性2.mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同3.mtDNA为母系遗传4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离5.mtDNA具有阈值效应的特征6.mtDNA的突变率很高（一）mtDNA具有半自主性

线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。

线粒体DNA能够编码自己的mRNA、rRNA和tRNA，合成一部分自身所需的蛋白质，线粒体的这一功能称为线粒体的半自主性。线粒体中的大多数蛋白质是核基因编码的，在细胞质中合成。因此，线粒体的生长繁殖是核-质两套遗传系统共同控制的结果

mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体。

mtDNA基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。线粒体的半自主性Complex Subunits Nuclear mtDNAⅠ 41347Ⅱ 440Ⅲ11101Ⅳ 13 10 3ATPase1412 2

合计877013（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同甲硫氨酸异亮氨酸AUA甲硫氨酸甲硫氨酸AUG终止密码精氨酸AGA终止密码精氨酸AGG终止密码终止密码UGA终止密码精氨酸UGGmtDNAnDNACodon（三）mtDNA为母系遗传

母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。线粒体的母系遗传，O：卵子;S:精子;A、B、C子细胞;Z:受精卵（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离

一个人的卵母中大约含有105个线粒体，但当卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体数目可能会少于10个，最多不会超过100个。线粒体数目从105个锐减至少于100个的过程称为遗传瓶颈。如果通过瓶颈存活下来的一个线粒体恰巧携带一种突变基因，那么这个基因组就能够确保该线粒体类型在发育完成之后的个体中的数量。人的细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变体和正常mtDNA共存的细胞中，mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。

（五）mtDNA具有阈值效应的特性同质性是指同一组织或细胞中具有相同mtDNA的现象，异质性是指同一细胞或同一组织中具有不同mtDNA的现象。线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的mtDNA未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过mtDNA突变体向下代传递。

（六）mtDNA的突变率极高

mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。

mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。

mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。

mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。

第二节mtDNA突变与人类疾病

线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相关。一、线粒体遗传病的突变类型

1.碱基突变错义突变:

也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病和神经肌病。蛋白质生物合成基因突变:

mtDNA生物合成中的基因发生突变，到目前为止所了解的几乎所有突变都发生在编码tRNA的基因上。比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征。在这类突变中，当突变的mtDNA不超过85%时，不发病，一旦超过这一水平，就会表现出严重的临床症状。同时随年龄增长从不表现症状，逐渐加重，直至完全表现，比错义突变的疾病表现出更具系统性特征。许多神经肌肉性疾病及心脏、肾脏等病变与此类突变相关，典型疾病包括有线粒体脑肌病、线粒体肌病、肌阵挛性癫痫伴破损性红肌纤维病、感觉神经性耳聋等。2.缺失、插入突变

mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA拷贝数目突变

表现为mtDNA拷贝数大大低于正常，较少见，仅见于一些致死性婴儿呼吸障碍，乳酸酸中毒或肌肉、肝、肾衰竭的病例。二、人类线粒体遗传病目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。线粒体病的常见临床表现

神经系统表现

脑血管意外样症状癫痫发作眼肌麻痹肌阵挛眼神经病肌病抑制性精神病感觉性神经耳聋共济失调健忘外周性神经病血管性头痛脊髓病其他系统疾病表现

心脏传导系统缺陷范可尼近端神经元机能障碍视网膜色素变性肾小球病肝病小肠假性梗阻糖尿病个体矮小乳酸中毒全血减少心肌病

LeberT医生（一）Leber遗传性视神经病（OMIM#535000）

Leber遗传性视神经病(LHON)是由德国眼科医生TheodorLeber在1871年首次报道的。本病为母系遗传，存在性别差异，男女比例约为4∶1。发病年龄通常在20～30岁，平均27岁，有的病例最早在6岁发病，最迟在70多岁。主要症状为急性或亚急性的双眼视力减退视物模糊，多为双眼同时发病，有些病例双眼先后相差1～6个月发病。由于视神经的坏死，使得双眼的中央视力迅速丧失，但周围视力仍存在。患者可能还有周围神经退化、震颤、心脏传导阻滞和行动异常等表现。一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位精氨酸→组氨酸,使编码呼吸链NADH脱氢酶mtDNA第340位精氨酸被组氨酸取代，改变了mtDNA阀间构型，导致NADH脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。I12II123456III1234567Leber遗传性视神经病家系之一Leber遗传性视神经病家系之二Leber遗传性视神经病家系之三Leber遗传性视神经病家系之四（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（OMIM#551500）

以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。在线粒体ATPase6基因的第8993位点发生T至G的颠换，使ATPase第6亚单位的第156位上的亮氨酸改变为精氨酸。如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称Leigh综合征（Leighsyndrome，LS，OMIM#256000）。主要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞的退化。Leigh综合征患者

NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功能受损有关，目前发现该病的致病突变主要是mtDNA第8993位点（ATPase6基因）T→G或T→C，将Pase6亚基156位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影响ATP合酶的质子通道。mtDNA结构16569bpNARP8993T→G（三）MERRF综合征（OMIM#545000）

多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，—破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。MERRF综合征患者MTTK*MERRF8344GmtDNA结构16569bp（四）MELAS综合征（OMIM#540000）

40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。

在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。MELAS患者的特征性病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。

超过80%的突变率发生在tRNAleu(UUR)基因上的A3243G突变。MELAS患者脑部病变mtDNA结构16569bpMTTL1*MELAS3243G

（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM#580000）

1993年，Prezant等通过3个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycosideantibioticsinduceddeafness,AAID）家系的研究，首次报道mtDNA编码的12SrRNA基因1555位点A→G的突变。另一个导致听力丧失的纯质性突变是7445位点T→G的突变。

mtDNA结构16569bpDEAF1555位点A→G

7445位点T→G氨基糖甙类抗生素耳神经毒性（六）KSS（OMIM#530000）(CPEO)常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（PEO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于20岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。

KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。然而症状表明是一种线粒体病。

KSS患者的线粒体分析表明有mtDNA结构的改变，包括大片段缺失(＞1000bp)和DNA复制。

CPEO患者眼外肌慢性进行性瘫痪mtDNA结构16569bp第8648位第13460位

(七)其他与线粒体有关的病变帕金森病(Parkinsondisease)肿瘤糖尿病冠心病衰老帕金森病（Parkinsondisease，PD）又称震颤性麻痹，多在60岁以后发病。有震颤，动作迟缓、运动失调、言语不清等症状，少数患者还表现为痴呆。患者脑组织，特别是黑质中存在一段4977bp长的mtDNA缺失。本段缺失涉及多个编码线粒体蛋白质的基因，导致线粒体复合体Ⅰ中的4个亚单位功能失常，从而使神经元能量代谢障碍，引起脑黒质中多巴胺能神经元细胞的退行性病变。此类突变为异质性，正常人细胞中突变mtDNA只占0.3%，而帕金森病患者可达5%。表明mtDNA突变与帕金森病有关。