AbMole 焦距细胞焦亡、铁死亡与坏死性凋亡

AbMole|焦距细胞焦亡、铁死亡与坏死性凋亡大多数肿瘤对细胞凋亡具有先天抵抗力，所以诱导细胞死亡机制而非细胞凋亡已逐渐成为一种新的癌症治疗策略。最近，一些研究揭示了不同的细胞死亡机制和抗肿瘤免疫之间的相互影响。诱导细胞焦亡、铁死亡和坏死性凋亡与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合显示出协同增强的抗肿瘤活性，即使在ICI抗性肿瘤中也是如此。细胞焦亡、铁死亡和坏死性凋亡有何不同？其相应的ICI分别有哪些？今天AbMole和大家对此一探究竟。细胞焦亡和抗肿瘤免疫细胞焦亡是一种溶解和炎症类型的调节细胞的死亡，其特征为细胞肿胀、溶解和许多促炎因子的释放，包括IL-1β、IL-18、ATP和HMGB1。死亡细胞通过以下两种主要方法激活细胞焦亡：由caspase1/4/5/11调节的GSDMD（gasderminD）依赖性激活和由caspase3调节的GSDME依赖性激活。激活的半胱天冬酶切割GSDMD或GSDME的N和C端结构域之间的铰链区，释放具有致死活性的片段并导致细胞焦亡。由于焦亡的激活导致炎症介质的释放，如IL-1和IL-18，可能促癌细胞的死亡。一些研究人员将焦亡视为类似于意外坏死的另一种促癌机制细胞死亡。最近已证明细胞焦亡的外源性激活可引发强大的抗肿瘤活性，消化系统、呼吸系统、生殖系统和造血系统的肿瘤对细胞焦亡诱导很敏感。尽管有许多研究报道了焦亡在癌症中的作用，但焦亡与抗肿瘤免疫之间的关系仍在探索中。有研究发现仅在伴随诱导细胞焦亡的情况下，ICIs才能有效地杀死冷肿瘤细胞（即对ICI耐药的肿瘤）。同样，单独的焦亡诱导未能触发有效的肿瘤抑制，突出了使用焦亡诱导剂和ICIs的组合治疗冷肿瘤的重要性。铁死亡和抗肿瘤免疫铁死亡是一种新型的调节细胞死亡形式，其特征是铁依赖性的脂质ROS积累达到致死水平。对铁死亡的敏感性由许多基本分子决定。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(ACSL4)通过塑造细胞脂质组成来决定铁死亡的敏感性。从机制上讲，ACSL4富含长多不饱和ω6脂肪酸的细胞膜，这些脂肪酸容易受到铁死亡的影响。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是一种在其催化中心含有硒代半胱氨酸(Sec)的硒蛋白，需要有效还原过氧化磷脂。因此，低GPX4表达水平与对铁死亡的敏感性增加有关。类似地，胱氨酸-谷氨酸逆向转运蛋白（Xc-系统）的活性对于铁死亡的执行很重要。一些小化合物，如erastin，专门结合Xc-系统并阻碍胱氨酸的细胞流入，这进一步阻碍谷胱甘肽合成并增加对铁死亡的敏感性。最近的研究表明，控制自噬的关键基因的敲除或敲低通过降低细胞内亚铁水平来限制erastin诱导的铁死亡，也将铁死亡定义为一种自噬依赖性细胞死亡。许多研究表明，铁死亡与癌症的发生有关。肿瘤抑制因子p53与铁死亡的敏感性密切相关，基于不同癌症中广泛存在的p53突变，推测铁死亡是抵抗肿瘤发生的内在机制。由于最近报道HMGB1是与铁死亡相关的DAMP，因此铁死亡细胞触发有效免疫反应的机制可能与传统免疫原性细胞死亡（ICD）有一些相似之处。不幸的是，尽管其潜力巨大，但由于在作为ICD检测金标准的预防性肿瘤疫苗接种模型中缺乏证据，将铁死亡定义为ICD还为时过早。虽然这些发现表明铁死亡对抗肿瘤免疫具有协同作用，但一些理论差异需要进一步研究。坏死性凋亡和抗肿瘤免疫坏死性凋亡是一种发生在PRK3和RIPK1下游的程序性细胞死亡形式，它们组装成一个称为坏死体的低聚复合体。坏死细胞通过刽子手蛋白混合谱系激酶样(MLKL)进行快速膜透化，从而介导细胞内内容物的释放，包括免疫原性DAMP。虽然意外坏死被广泛认为是肿瘤用来为增殖和转移创造有利环境的自我牺牲策略，但据报道，其基因程序化的对应部分，即坏死性凋亡，在大多数病例中发挥肿瘤抑制作用。尽管肿瘤细胞坏死性凋亡似乎是肿瘤清除的有利因素，但一些经历坏死性凋亡的细胞无法解释坏死性凋亡诱导剂的整个抗肿瘤作用，表明坏死性凋亡与抗肿瘤免疫之间存在潜在联系。针对以上三种不同诱导细胞凋亡机制，研发相应的调节分子是漫长曲折的过程。一些相对应机制的试剂供大家参考。名称编号靶点诱导机制Ferrostatin-1M2698ROS铁死亡ErastinM2679VDAC2铁死亡SulfasalazineM2197SystemXc-铁死亡GlutamateM9529SystemXc-铁死亡StatinsM2283HMGCR铁死亡TrigonellineM4551Nrf2铁死亡CisplatinM2223GSH/

GSDME铁死亡/焦亡DoxorubicinM1969GSH/

GSDME2铁死亡/焦亡IronM9859Ferrous/

GSDME铁死亡/

坏死性凋亡SorafenibM3026SystemXc-铁死亡/

坏死性凋亡ArtesunateM1293ROS铁死亡/

坏死性凋亡ShikoninM4240RIPK1/

RIPK3坏死性凋亡ResibufogeninM4338RIPK3,

MLKL坏