高中生物科学家小故事诺贝尔生理学或医学奖获得者托马斯

诺贝尔生理学或医学奖获得者托马斯爱德华·唐纳尔·托马斯（EdwardDonnallThomas，1920年3月15日－2012年10月20日），美国医生。曾任西雅图华盛顿高校高校教授、西雅图弗雷德·哈金森癌症探讨中心临床探讨部主任。1990年，与约瑟夫·默里一起由于在“人体器官和细胞移植的探讨”的贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。1920年3月15日，托马斯诞生于美国德克萨斯州马特镇，父亲是一位全科医生，母亲是一位老师。托马斯在当地乡村长大，特别喜爱户外运动，闲暇之余常常打猎和捕鱼，他的学习成果并不特别优异，中学时全班仅有15名学生，他仍旧显得不太突出。1937年，托马斯考入德克萨斯高校，所学专业为化学和化学工程，此时他的成果仍旧特别一般，第一学期仅得B级；随着学习深化，课程难度越来越大，但这反而使托马斯感觉有了更大挑战，从这时起，他起先努力学习。1941年毕业时，他以优异成果获得学士学位，2年后又获得哈佛医学院医学硕士学位。为了支付教化费用，高校期间托马斯还打零工。幸运的是，他遇到一位新闻系女生多萝西·马丁（DorothyMartin），他们相识不久后就相恋并于1942年结婚。为了支持托马斯工作，婚后多萝西放弃了新闻方面的工作，转而进入医学院接受试验技术人员方面的培训。从今以后，两人起先在试验室和办公室一起工作，多萝西特别擅长写作，其接受的试验室技术和图书馆科学方面的系统培训对托马斯后来的胜利起到了无法估量的作用。获得硕士学位后，托马斯确定沿着父亲的踪迹学习医学，刚起先，他在德克萨斯高校加尔维斯顿医疗分部（GalvestonMedicalBranch）接受医学培训。6个月后，托马斯转入哈佛医学院学习，在这里他对贫血和白血病产生了深厚爱好。托马斯视察到一位患有急性粒细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）的幼儿服用抗叶酸药物后症状缓解，但治疗过程中的苦痛促使托马斯确定探究白血病治疗的新方法和探讨骨髓发育相关因子。1946年，托马斯获得医学博士学位。毕业后，托马斯首先进入波士顿的彼得·本特·布里格姆医院（PeterBentBrighamHospital）实习，重点探讨血液病。实习期间，托马斯还幸运地遇到默里，并与他成为了科研挚友。由于2年兵役（1948—1950年）的原因，托马斯的医学培训被短暂中断，退役后，他进入马萨诸塞科技学院以博士后学术探讨员身份钻研白血病的治疗方法。1951年，托马斯进入麻省理工学院进行博士后探讨工作，探讨酵母受辐射后释放的相关因子，以期从中找到促进骨髓生成的物质，缺憾的是并未取得太大进展。1953年，托马斯成为哈佛医学院的讲师。1955年夏，在福利比（JosephFerrebee）的邀请下，托马斯来到哥伦比亚高校附属玛丽伊莫金巴塞特医院，现巴塞特医学中心担当主任医师。第2年，托马斯还成为哥伦比亚高校内外科学院医学临床专业的副教授。在玛丽伊莫金巴塞特医院，托马斯、福利比以及同事起先了骨髓移植探讨。托马斯起先骨髓移植探讨主要基于两个缘由。一是器官移植的快速发展。尽管20世纪40年头初，科学界还普遍认为不同个体间器官移植不行能实现，但随着免疫学理论的发展和相关技术的进步，探讨人员对免疫耐受机制有了较深化的理解，探讨人员认为近交系小鼠或同卵双胞胎之间可进行器官移植而不产生严峻排斥反应。1954年12月23日，默里在同卵双胞胎间胜利执行了第一例肾移植手术，从而开创了器官移植的先河，这次突破为托马斯增加了极大的信念。二是骨髓移植的重要性。20世纪40年头末，探讨人员发觉小鼠在用铅屏蔽脾脏后可接受致死剂量的辐射，起先认为由于脾脏释放的体液刺激物的作用，但随后探讨发觉，相同品系小鼠骨髓注射也可发挥类似爱护作用。1955年，探讨人员进一步发觉接受骨髓注射的小鼠一方面具有对致死剂量辐射的爱护作用，另一方面还可接受相同供体小鼠的皮肤移植，这意味着受体小鼠产生了免疫耐受现象。这些进展一方面说明骨髓移植的可行性，另一方面也意味着移植骨髓可在受体动物体内发挥正常作用。玛丽伊莫金巴塞特医院的病房中住着大量晚期白血病患者，他们已经没有有效的治疗方案，这激发托马斯起先尝试新的途径。他认为依据小鼠方面的探讨结果，假如先对病人进行致死剂量的全身照耀从而破坏白血病细胞和正常骨髓，随后通过骨髓移植重建患者的健康骨髓，可达到治疗疾病的目的。为了更好地实现自己的想法，托马斯确定首先以狗为探讨对象进行动物试验，选择狗的缘由是狗的体积足够大，可便利进行外科操作和骨髓输入。为了尽早挽救患者生命，托马斯确定动物试验和临床试验同时进行。在试验中，部分经过骨髓移植后的狗可正常生活，并且拥有正常寿命，因此托马斯确信，只要获悉移植胜利背后的机制，人类骨髓移植也可达到同样预期目标。1956年底，托马斯对一对同卵双胞胎进行了第一次骨髓移植以治疗其中一名晚期白血病患者，随后又对5名患者进行了相同的治疗。6位病人都首先进行辐射和化疗，然后再运用来自同卵双胞胎骨髓进行静脉注射，尽管注射后6位病人都没有出现严峻副作用，但缺憾的是仅有一位病人最终检测到供体移植的骨髓，而且没有一位病人生存期超过100天。1957年，托马斯在《新英格兰医学杂志》上发表了人骨髓移植的第一篇论文，从而开启了骨髓移植的先河。1959年，托马斯小组又对两名晚期白血病患者进行了同卵双胞胎之间骨髓移植，两名患者快速复原造血功能，同时白血病消逝。尽管他们的白血病在6个月后复发，但这次进步使托马斯确信骨髓移植对病人的致死性辐射具有爱护作用，而且对晚期白血病缓解具有肯定疗效。然而，异体骨髓移植结果并未达到人们预期，其他探讨者对核反应堆受害者进行的骨髓移植试验大多失败，并且移植胜利的患者也未显示出明显的疾病改善效果，因此很多科学家和临床医生认为骨髓移植不再值得接着探讨而纷纷离开。20世纪60年头初，骨髓移植被看作一种无奈之举，是白血病治疗到最终的一种可怕方案。一方面病人需忍受移植造成的严峻并发症，另一方面生存率也无法令人满足。但托马斯对骨髓移植充溢了极大信念，这种信念源自两个方面：一方面他的同事默里在肾移植方面不断取得进展，另一方面以狗为试验材料的移植试验取得肯定的可喜结果。尽管大部分狗移植后出现死亡，但少数狗可存活下来，并与正常狗没有太大寿命上的差异，这使托马斯确信骨髓移植具有肯定平安性。托马斯在探讨中发觉狗的骨髓移植中出现与临床病人类似的三个问题，即感染、排斥和移植物对抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）。排斥是指骨髓接受者对植入骨髓的攻击使移植失效，而GVHD是指输入骨髓本身携带的免疫细胞对骨髓接受者体内器官和组织的攻击，最终导致患者器官衰竭而死。对小鼠的探讨表明,氨甲喋呤(methotrexate)可有效缓解移植过程中出现的GVHD，而托马斯进一步用狗的试验表明，氨甲喋呤在削减骨髓移植过程中GVHD的发生中有显著效果。1963年，在华盛顿高校医学院第一任院长、闻名内分泌学家威廉姆斯的邀请下，托马斯来到西雅图。当时，医学院成立不久，威廉姆斯邀请多领域的探讨人员加入以使医学院快速成长。托马斯在西雅图公共卫医院组建了一个小的探讨小组，重点目标在于解决移植过程中的免疫排斥和GVDH问题。20世纪60年头，科学家起先了解到器官移植胜利与否的关键在于组织配型，法国科学家多赛发觉的人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）系统为指导器官移植发挥了重要作用。在此基础上，托马斯胜利鉴定出狗的组织配型系统DL-A（和HLA类似），20世纪60年头中期，托马斯探讨小组对组织匹配胜利的狗之间进行骨髓移植，结果大部分接受骨髓移植的狗可长期生存，这些成果极大地增加了托马斯的信念。1967年，托马斯起先考虑重新回到临床探讨，为了使治疗效果更为志向，托马斯组建了一个包括护理等在内的治疗小组，并且获得了美国国立癌症探讨所的资助。1969年3月，托马斯团队在一对配型胜利但不是同卵双胞胎的兄弟之间进行了骨髓移植以治疗晚期白血病，为了完成这次手术，托马斯制定了具体的操作程序，包括要求小组成员捐献血小板、运用慢性粒细胞白血病患者作为粒细胞捐献者和开发静脉导管养分等。20世纪70年头，托马斯小组起先了全面骨髓移植临床应用，但在实际工作中遇到一系列难题。如患者高剂量辐射只能在一家距离较远的原军事设施地下掩体中进行，而且辐射完毕后患者还须要用救援车快速转移到医院无菌病房。为了达到最优治疗效果，托马斯制定了严格的骨髓移植程序：白血病患者首先接受大剂量辐射治疗以同时达到杀死癌细胞和减弱免疫系统的目的，从而使机体削减对移植物的排斥；随后患者获得组织匹配的骨髓注入；接下来接着运用氨甲喋呤、6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤等药物抑制免疫系统。当病人出现GVHD时，托马斯就将人淋巴细胞接种到马体内以制备抗单核细胞抗体进行治疗。尽管早期大部分骨髓移植后病人死于白血病的进一步恶化或移植并发症，但可喜的是仍有一部分病人完全缓解。到1975年时统计治愈率还特别低，仅12%，但随着临床阅历的积累和操作程序的完善，骨髓移植对白血病的治疗效果也在逐步提升，甚至还有白血病患者完全痊愈，20世纪70年头末胜利率已提升到50%。随着大量白血病患者骨髓移植手术的胜利，由内科医生和护士组成的托马斯小组形成了一个稳定且集中的团体，但不久后他们就面临一个更大的难题。1972年，由于联邦政府的财政缘由，医院面临关闭的危急，为此托马斯将试验室搬到普罗维登斯医院；1975年，又搬到弗雷德哈钦森癌症探讨中心，托马斯担当医学肿瘤学探讨部第一任主任，后担当临床探讨部主任。在这里，托马斯开展了更大范围的骨髓移植临床试验。20世纪70年头早期，骨髓移植主要在亲属(兄弟姐妹)间进行，由于同代之间HLA配型胜利几率只有1/4，这种供体和受体之间的狭窄选择大大阻碍了骨髓移植的实施。20世纪70年头后期，随着对HLA理解的深化和抗原鉴定技术的改善，托马斯起先考虑在非血缘关系间进行骨髓移植。此时一位晚期白血病患者，由于未找到合适的HLA配型亲属而迟迟无法进行骨髓移植，巧合的是，托马斯探讨所一位技术员恰好和该名患者HLA配型相同并自愿捐献骨髓。随后移植被胜利实施，尽管患者2年后复发白血病，但至少证明非亲属间骨髓移植的可行性。这次胜利也促使托马斯起先考虑建立全国骨髓捐献库的可行性，通过储备大量正常个体骨髓以有利于筛选到与患者HLA配型相同的骨髓。随后，美国国家骨髓捐献安排确立，该安排已收集到大约1000万份的组织特异性供体骨髓，到2004年完成了为2万多名无血缘关系的患者供应配型相同的骨髓。很多国家也先后确立了相像安排，由于骨髓运输简便，建立的骨髓库还可用于世界范围内的配型筛选，从而大大增加了骨髓移植胜利的几率。1990年，托马斯和默里被共同授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们“在用于治疗人类疾病的器官和细胞移植方法的发觉”。随着骨髓移植技术的完善和标准化，该方法已渐渐成为白血病和其他血液系统肿瘤的公认疗法，骨髓移植和相关的造血干细胞移植已将一些血液系统肿瘤生存率上升到90%左右。全世界每年完成大约6万例骨髓移植，从20世纪50年头托马斯的第一例骨髓移植起先，至今全世界已完成超过100万例的骨髓移植。今日，骨髓移植应用范围得到了极大拓展，对很多疾病包括再生障碍性贫血、镰刀形贫血、重症联合免疫缺陷、胡尔勒综合征和维斯科特—奥尔德里奇综合征等都有治疗作用。骨髓移植除了在治疗方面的重要性外，还对血液学、免疫学和肿瘤学等学科产生了广泛影响。通过转移少量骨髓细胞就可最终重建患者整个淋巴造血系统，这对造血过程的理解具有重要意义，同时也极大地促进科学界找寻造血干细胞和限制干细胞生长和发育的相关因子。托马斯的探讨还表明，通过选择合适捐赠者和接受者，同时运用短期免疫抑制剂可实现骨髓移植后捐赠者和接受者之间终身的免疫耐受（即不出现免疫排斥反应，亦不出现GVHD）。这项成就推动了随后几十年对免疫遗传学的基础和应用探讨，从而极大地拓展了人们对免疫系统的理解。骨髓移植最重要的意义还体现在免疫系统在治疗肿瘤中的作用。托马斯探讨显示移植后GVHD发生率越高，白血病复发几率就越低，相反同卵双胞胎间移植基本不发生GVHD，但白血病的复发率最高。这个发觉提示供体和受体之间遗传背景越远，则免疫系统的抗肿瘤作用越强，这被称为移植物抗肿瘤效应，从而为肿瘤的T-细胞治疗和疫苗基础的免疫治疗供应了重要基础。1992年，托马斯不再担当临床探讨部主任，2002年他从弗雷德哈钦森癌症探讨中心退休，尽管退休，但坚持每周工作三天。在弗雷德哈钦森癌症探讨中心工作近30年的时间内，托马斯与探讨所建立了深厚的感情，他指导和激发了一代科学家从事肿瘤方面的探讨，并在把该中心建成世界顶级癌症治疗和生物医学探讨中心之一中发挥了重要作用。在获得诺贝尔奖后，托马斯认为最应当感谢的是接受骨髓移植的病人和探讨中心多年的同事，正因为病人有志气接受新的治疗方法和同事多年来的支持和帮助，他才有幸获此殊荣，所以托马斯将诺贝尔奖金的一半捐献给弗雷德哈钦森癌症探讨中心。弗雷德哈钦森癌症探讨中心为了纪念托马斯，将一座新