难治性哮喘的诊断和治疗进展

关于难治性哮喘的诊断和治疗进展前言通过吸入激素（ICS）和吸入β2受体激动剂治疗后，大多数哮喘患者能达到有效控制，但是临床上仍有约5%～10%的哮喘患者通过常规治疗包括使用高剂量吸入型糖皮质激素后仍不能有效控制，临床上通常称为“难治性哮喘”(Difficultasthma,DA)。难治性哮喘的病因复杂，治疗棘手，病情迁延易并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死。

第2页,共49页，星期六，2024年，5月定义和诊断美国胸科协会（ATS）使用“顽固性哮喘”（Refractoryasthma,RA）来描述这类治疗困难的哮喘。定义：在排除其他诊断，导致哮喘加重的因素得到控制，患者治疗依从性较好等，患者仍具有下列1条主要标准和2条次要标准的哮喘。第3页,共49页，星期六，2024年，5月定义和诊断主要标准：为使哮喘控制到轻至中度水平：①需不间断或基本不间断（1年中超过50%的时间）使用口服糖皮质激素；②需要高剂量吸入糖皮质激素等。高剂量ICS的标准为：二丙酸倍氯米松>1260μg/d；

布地奈德>1200μg/d；

氟尼缩松和曲安缩松>2000μg/d;

丙酸氟替卡松>880μg/d.第4页,共49页，星期六，2024年，5月定义和诊断次要标准：①除ICS治疗外，每天需要支气管扩张药②需要每天或几乎每天使用短效β2受体激动剂③持续的气流阻塞（FEV1<80%预计值；PEF日内变异率>20%）④每年至少1次因哮喘去急诊就诊⑤每年口服糖皮质激素至少加量3次以上⑥口服或吸入糖皮质激素减量≤25%时症状立即恶化⑦既往有几乎致命的哮喘发作第5页,共49页，星期六，2024年，5月定义和诊断高剂量吸入激素反应性作为最重要的诊断标准，临床上对于判定患者哮喘是否“难治”具有重要的指导意义。第6页,共49页，星期六，2024年，5月DA的临床类型和特征

1.急性重症哮喘2.脆性哮喘3.慢性难治性哮喘4.致死性哮喘

第7页,共49页，星期六，2024年，5月DA的临床类型和特征急性重症哮喘:(1)常伴有高碳酸血症或需要机械通气；(2)即使接受了“充分的”治疗后,仍可再次出现这种严重发作；(3)需要接受多个疗程的全身性激素治疗；(4)常见诱因:未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林等非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理社会性因素等。第8页,共49页，星期六，2024年，5月DA的临床类型和特征脆性哮喘：I型：虽经积极、正规治疗,仍有持续性、极其明显的最大呼气流量（PEF）波动和反复哮喘发作Ⅱ型：在哮喘控制“良好”的情况下,突然急性哮喘发作第9页,共49页，星期六，2024年，5月DA的临床类型和特征脆性哮喘的特点：(1)可在没有明显触发因子的情况下,在数分钟(I型)-数小时(Ⅱ型)内发作哮喘；(2)长期给予激素(口服或吸入)治疗不能防止其急性发作；(3)发作间歇期肺功能可能正常；(4)PEF变异率大多在夜间或凌晨肺功能急性降低；(5)危险因素:包括特应性、突发的食物不耐受、心理社会学因素等。第10页,共49页，星期六，2024年，5月DA的临床类型和特征慢性难治性哮喘:存在持续性、“固定性”气道阻塞。(1)肺功能进行性下降；(2)口服激素常无效,表现为激素部分抵抗或激素依赖。第11页,共49页，星期六，2024年，5月DA的临床类型和特征致死性哮喘:(1)发作时需要气管插管的呼吸衰竭；(2)伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作；(3)在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；(4)有过2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿；(5)危险因素:包括血EOS明显增加、PEF波动率明显增大、大量吸烟、高龄、低FEV1等。第12页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策DA的原因很多，对于某个具体病人来说，其中一个或多个原因起着主要的作用。只有明确原因，采取相应的对策，才能使其DA临床症状得以缓解。

第13页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策

（一）变应原未消除并持续接触：

最常见的三大类吸入性过敏原：尘螨:全球分布的抗原性最强的变应原，

广泛存在于被褥、枕头、地毯等处。花粉：季节性发作。豚草、黄蒿、构树花粉等。霉菌：链格胞霉(Alternaria)已被确认是重要危险因子。第14页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策与DA有关的其他变应原:①阿司匹林等解热镇痛药物（高度重视）②食物或添加剂过敏③某些致喘因子：丝棉衣服或蚕丝、羽绒枕头或油漆气味、樟木箱、蟑螂等④职业性变应原：邻苯二甲酸酐(PA)、甲苯二异氰酸甲酯(TDI)、木尘、蚕丝、鼠尿等第15页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：（1）详尽而系统地询问病史（2）指导哮喘患者记好“哮喘日记”，并由临床医师定期分析第16页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（3）过敏原皮试、血清总IgE和抗原特异性IgE含量的测定、外周血或痰液EOS计数、乙酰甲胆碱激发试验、ECP含量测定，以及吸入性变应原过筛试验（phadiatop）等，查明变应原的种类。（4）对于可疑的致喘因子，尽量采用排除法，观察其对患者哮喘症状的影响。第17页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（二）胃食道反流(GER)引起的哮喘：“胃型哮喘”胃内容通过食道下端括约肌频繁地逆流到食道内引起的一系列症状的临床征候群引起难治性哮喘的常见原因（46%、47%）

第18页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策机制：由于酸性胃内容反流到食道刺激食道中下段粘膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。对策：同时治疗胃食道反流。第19页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策

（三）副鼻窦炎引起的哮喘难治化：可能机制：（1）副鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，从而引起支气管痉挛（2）副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞（3）上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损、上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露等第20页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策诊断：临床症状（慢性鼻塞、流脓涕、头晕）体征（副鼻窦压痛）副鼻窦腔穿刺抽出脓性液体副鼻窦X线摄影（X线相的Wald诊断标准）①一侧或两侧上颌窦弥漫性密度增高②粘膜厚度≥5mm③气液相（头颅CT）第21页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：①下鼻甲穿刺抽脓，根据细菌培养和药物敏感试验结果选用适当抗生素治疗4-6周②外科手术治疗：鼻内上颌窦造口术，Caldwell-LUC手术，鼻内、鼻外或窦内开筛术，额筛窦切开术，额窦堵塞术或蝶窦手术，功能性内窥镜鼻窦手术等③1%麻黄素和1%阿托品溶液滴鼻，暂时消除鼻塞症状第22页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策

（四）平喘药的“耐药”：对常用平喘药产生-耐药（tolerance）-失敏（disensitization）-快速减敏（tachyphylaxis）原因：β2受体激动剂的应用可使位于细胞膜上的β肾上腺素受体内陷(Interlization)、数量减少，出现向下调节(down-regulation)和α受体增加或致敏性增加所致。第23页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策长期、规则地单独应用β2受体激动剂可掩盖气道炎症的存在。一旦停用该药，在24小时内患者的气道反应性显著增高，并可持续2周以上。气道反应性的增高，可使哮喘患者对各种刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。

第24页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：(1)关键在于合理应用β2受体激动剂等平喘药物：①间歇发作性哮喘：按需应用短效β2受体激动剂气雾剂②慢性持续性哮喘：短效β2受体激动剂气雾剂等，长期加用吸入性糖皮质激素（必要时同时给予白三烯受体拮抗剂或茶碱控释片或长效β2受体激动剂）第25页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（2）应当避免长期、单一地大量应用β2受体激动剂治疗哮喘。必要时同时给予酮替芬、氮卓斯丁（azelastine）或糖皮质激素，以促进业已下调的β2受体的恢复。（3）正规则应用β2受体激动剂的哮喘患者如病情恶化，即使该药已无效也不可立即停药，以免加重病情。第26页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（五）抗β2受体自身抗体的存在：Venter等1980年首次报告了支气管哮喘患者血清中存在有β2AR自身抗体。哮喘患者体内抗β2受体自身抗体形成后，可像配基一样与β2受体结合，调节腺苷环化酶(AA)的活性；也可以封闭β2受体，导致β2受体功能低下，使β受体与α受体、胆碱受体之间的平衡失调，导致DA的形成。第27页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：有条件者直接检测哮喘患者血清中抗β2受体的有无通过间接方法证实哮喘患者血清中有无β受体的“阻断因子”应用较大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂试用胸导管引流（TDD）术第28页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（六）潜在的肺部感染

难治性哮喘可能与肺炎支原体、肺炎衣原体等潜在感染有关有学者主张给予克拉霉素等治疗第29页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（七）依从性差：导致难治性哮喘的重要原因。表现为：①不能按规定剂量、疗程用药，未正确掌握吸入技术；②不能按规定的要求记“哮喘日记”、不能定时应用袖珍式峰速仪测定并记录PEF值；③不能准确地描述自己的病情和用药情况；④不能定期来院复诊。

第30页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：（1）加强对病人及家属的教育，建立医患之间的良好的合作关系（2）根据哮喘患者造成依从性的具体原因，采取相应措施（3）尽量开设哮喘专病门诊“热线电话”第31页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（八）特应性哮喘：哮喘属于多基因遗传病，由位于不同染色体上成对的致病基因共同作用而引起。特应性(atopy)患者作过敏原皮试时往往对多种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗的疗效往往不好，成为DA的原因之一。第32页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策研究还发现β2受体的遗传具有多态性（polymorphism）重症哮喘和激素依赖型哮喘病人有高频率的Gly16，即16位的精氨酸（Arg）被甘氨酸（Gly）替换的频率较高第33页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：（1）遗传筛查有助于确定易感哮喘的高危者，对这类人群在幼年即进行哮喘的预防和治疗。（2）具有不同遗传变异的个体可能会对同一种治疗有不同的反应，因此了解某一具体哮喘病人的基因型有助于制定最佳的治疗方案。（3）如果能确定与支气管哮喘发病有关的一个关键基因，可望采取基因治疗。第34页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（九）尚未接受正规抗哮喘治疗的患者在所谓“难治性”哮喘病人中，有相当多的人从未接受过正规的抗哮喘治疗。这种病人按照WHO等推荐的GINA方案进行正确的预防和治疗，常可获得满意的疗效。第35页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策（十）患者的精神及心理因素哮喘是一种身心疾病,不良的心理因素是其发病及影响疗效的重要原因。心理情绪诱发哮喘多在哮喘长期反复发作的基础上发生。可能因大脑皮质兴奋作用丘脑、引起迷走神经兴奋,分泌乙酰胆碱,增加支气管平滑肌的张力而导致发作。第36页,共49页，星期六，2024年，5月DA的常见原因及对策对策：除常规治疗外,应注意对哮喘患者的心理疏导,防止情绪波动诱发或加重哮喘。第37页,共49页，星期六，2024年，5月非支气管哮喘所致的“难治性哮喘”原因1.咽部疾病：咽后壁脓肿、扁桃体肥大、腺样体肥大等2.喉部疾病：（1）急性喉炎（2）喉白喉（3）喉气管支气管炎（4）先天性喉喘鸣即喉软骨软化病（5）喉蹼（6）喉乳头状瘤3.支气管狭窄或软化：多为先天性第38页,共49页，星期六，2024年，5月非支气管哮喘所致的“难治性哮喘”原因4.气道异物：好发于幼儿及学龄前期，有吸入异物史，呛咳可有可无。因异物多数阻塞在气管或较大气管，因此表现以吸气困难、吸气性喘鸣为主。（呼气相）摄片，必要时支气管镜检查。5.纵隔疾病：恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤和胸腺肥大（包括生理性肥大）等。6.支气管淋巴结结核：肿大淋巴结压迫支气管或因结核病变腐蚀和侵入支气管壁导致部分或完全阻塞，出现阵发性痉挛性咳嗽伴喘息、呼吸困难。第39页,共49页，星期六，2024年，5月非支气管哮喘所致的“难治性哮喘”原因7.心源性哮喘：湿罗音多见，平喘药效果差，心电图、心脏超声检查可发现心率失常和心脏增大等。初次发作与哮喘急性发作难鉴别时，可应用静脉氨茶碱，禁用肾上腺素或吗啡。8.囊性纤维性变（cysticfibrosis,CF）：婴儿期起病，弥漫性慢性阻塞性肺病，胰腺功能不全及汗液中钠、氯浓度较正常高3-5倍。

第40页,共49页，星期六，2024年，5月非支气管哮喘所致的“难治性哮喘”原因9.肺嗜酸细胞浸润症（PIE）：病程较短，痰液内EOS、末梢血EOS计数升高，X线胸片显示浸润性病灶，糖皮质激素治疗后48小时内，症状和X线表现可迅速消失。10.其它尚需鉴别的疾病：气管环状血管压迫、气管食管瘘、原发性纤毛运动障碍综合症、原发性免疫缺陷、变态反应性支气管肺曲菌病、肉芽肿性肺部疾病等。第41页,共49页，星期六，2024年，5月DA的药物治疗

1.环孢素（CSA）主要通过干扰淋巴细胞的信息传递通路而抑制其功能。对肥大细胞、Eos、嗜碱粒细胞等多种免疫效应细胞亦具较强抑制作用。有报道>7.5mg/(kg·d)口服为大剂量，5～7.5mg/(kg·d)为中剂量，<5mg/（kg·d）为小剂量，口服疗程一般为12～36周。其主要不良反应是肾毒性，其他如高血压、多毛、头痛、手颤及流感样症状亦较常见。

第42页,共49页，星期六，2024年，5月DA的药物治疗2.甲氨蝶呤MTX小剂量有抗炎作用。具体机制不明，可能包括抑制嗜碱粒细胞释放组胺，抑制单核细胞释放IL-1等细胞因子，降低中性粒细胞的趋化作用等。推荐剂量为小剂量5～25mg/周，共4～6周，亦有报道使用24周以上。MTX的不良反应较多，轻者如恶心呕吐、粘膜溃疡、肝功能异常和粒细胞减少，减量或停药后可恢复；重者偶可引起肝纤维化、骨髓抑制和真菌感染等。第43页,共49页，星期六，2024年，5月DA的药物治疗3.金制剂（金诺芬,auranofin）可抑制嗜碱粒细胞释放组胺，抑制介质引起的平滑肌收缩,抑制肥大细胞释放组胺和白三烯，以及抑制抗体产生。金诺芬口服3mg,Bid,疗程7～17月不等。其主要不良反应为荨麻疹、口腔炎和湿疹加重，腹泻常见但症状较轻。第4