化学药品杂质谱研究和控制专家讲座

化学药品杂质谱研究及控制王震-7-22化学药品杂质谱研究和控制第1页目录一、基本概念二、杂质研究主要地位三、杂质研究基本要求及研究思绪四、杂质对照品使用五、药品质量标准中杂质命名六、复方制剂杂质控制思索内容七、化学药品杂质药理毒理问题化学药品杂质谱研究和控制第2页一、基本概念杂质（foreignsubstance）：是指药品在生产或贮藏过程中引入，无治疗作用或影响药品稳定性和疗效，甚至对人健康有害物质。任何影响药品纯度物质都是杂质。杂质谱（ImpurityProfile）：是药品中有机杂质[起始原料、中间体、降解产物如水解、氧化、开环、聚合等反应产物]、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质）、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其它杂质、外来物质总称。相关物质(RelatedSubstance)：是在生产过程中带入起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中降解产物等，可能是已知或未知、挥发性或不挥发性。因为这类杂质化学结构普通与活性成份类似或具渊源关系，故通常又可称之为相关物质。无机杂质（Inorganicimpurities）：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生杂质，这些杂质通常是已知，主要包含：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。异构体（isomer）：分子组成相同、但结构和性质不一样两种或各种化合物之一。异构体构型由D或L表示。

化学药品杂质谱研究和控制第3页一、基本概念残留溶剂

(Residualsolvent)：在原料药、辅料以及制剂生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当溶剂可提升产量或决定药品性质，如晶型、纯度、溶解速率等。重金属(

Heavymetals)：指比重大于5金属，当前列入重金属为10种金属元素是铜、铅、锌、锡、镍、钴、锑、汞、镉、铋和类重金属砷。化学药品杂质谱研究和控制第4页重金属危害名称危害汞Hg食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。天然水每升水中含0.01毫克，就会强烈中毒。含有微量汞饮用水，长久食用会引发蓄积性中毒。镉Cd可在人体中积累引发急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最终造成死亡，慢性中毒能使肾功效损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪铅Pb是重金属污染中毒性较大一个，一但进入人体极难排除。直接伤害人脑细胞，尤其是胎儿神经板，可造成先天大脑沟回浅，智力低下；对老年人造成痴呆、脑死亡等。主要对神经、造血系统和肾脏危害，损害骨胳造血系统引发贫血，脑缺氧、脑水肿、出现运动和感觉异铬Cr对皮肤、粘膜、消化道有刺激和腐蚀性，致使皮肤充血、糜烂、溃疡、鼻穿孔，患皮肤癌。可在肝、肾、肺积聚。砷As慢性中毒可引发皮肤病变、神经、消化和心血管系统障碍，有积累性毒性作用，破坏人体细胞代谢系统。化学药品杂质谱研究和控制第5页Qualification(界定)：是取得和评价与研发新药相关杂质数据过程，这些数据用于建立新药安全阈值（水平），单个或一些已确定杂质含量在这个阈值下能够确保药品生物安全性。Reportingthreshold或Reportinglevel(汇报阈值或汇报水平）：新药注册时杂质应被汇报程度。Identifiedthreshold(判别阈值）：新药注册时杂质应被判别程度。Qualificatedthreshold(界定阈值）：新药注册时杂质应被界定程度。化学药品杂质谱研究和控制第6页药品晶型物质在结晶时因为受各种原因影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不一样，形成不一样晶体结构。同一物质含有两种或两种以上空间排列和晶胞参数，形成各种晶型现象称为多晶现象(polymorphism)。降解产物degradationproduct有机化合物在辐照或化学试剂作用下引发分解或产生化学反应，形成较小分子过程称为降解，降解生成物质称为降解产物。前体药品（prodrug）

也称前药、药品前体、前驱药品等，是指经过生物体内转化后才含有药理作用化合物。前体药品本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性物质，这一过程目标在于增加药品生物利用度，加强靶向性，降低药品毒性和副作用。当前前体药品分为两大类：载体前体药品(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。另外农药中也有许多前体药品。化学药品杂质谱研究和控制第7页代谢物：亦称中间代谢物。指经过代谢过程产生或消耗物质，生物大分子不包含在内。生物大分子前体及降解产物是真正代谢物。代谢过程中在酶作用下生成或转变小分子化合物也称作代谢物。

抗代谢物（Antimetabolite）:指化学结构与天然代谢产物相同化合物，在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗，降低正常代谢物参加反应机会，抑制正常代谢过程。化学药品杂质谱研究和控制第8页结晶水crystalwater释一:又称结合水。结晶水是结合在化合物中水分子，它们并不是液态水。很多晶体含有结晶水.但并不是全部晶体都含有结晶水。溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目标水分子，这么水分子叫结晶水。在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合、数量一定水分子。比如,从硫酸铜溶液中结晶出来蓝色晶体,含有5个结晶水,其组成为CuSO4·5H2O。释二:在晶体物质中与离子或分子结合一定数量水分子。又称结合水。比如五水合硫酸铜（分子式CuSO4·5H2O)晶体中就含有5个结晶水。释三:在矿物晶格中占有确定位置中性水分子H2O；水分子数量与该化合物中其它组分之间有一定百分比。如石膏Ca〔SO4〕·2H2O、胆矾Cu〔SO4〕·5H2O、苏打Na2〔CO3〕·10H2O，分别表示其中含有2、5、10分子结晶水。因为在不一样矿物晶格中，水分子结合紧密程度不一样，所以结晶水脱离晶格所需温度也就不一样，但普通不超出600℃。通常为100～200℃。当结晶水逸出时，原矿物晶格便被破坏；其它原子可重新组合，形成另一个化合物。化学药品杂质谱研究和控制第9页二、杂质研究主要地位★确保药品安全有效是研发及评价所要遵照基本标准★杂质研究是药学研究（CMC）主要内容，同时也直接包括到药品安全有效性

药理活性或毒性杂质—安全性普通杂质，控制纯度—有效性化学药品杂质谱研究和控制第10页二、杂质研究主要地位化学药品杂质谱研究和控制第11页三、杂质研究基本要求

及研究思绪1.相关技术指导标准2.杂质谱分析3.杂质谱研究检验方法4.杂质谱分析方法验证5.确定合理杂质程度6.超出目标程度时考虑7.仿制药杂质研究特点8.杂质研究与其它研究工作关系化学药品杂质谱研究和控制第12页1、相关技术指导标准1）化学药品（原料药和制剂）稳定性研究技术指导标准征求意见稿.02.06征求意见2）药品相互作用研究指导标准.05.153）药品代谢产物安全性试验技术指导标准.05.154）新药用辅料非临床安全性评价指导标准.05.155）手性药品质量控制研究技术指导标准.03.236）已上市中药变更研究技术指导标准（一）.12.08化学药品杂质谱研究和控制第13页1、相关技术指导标准7）化学药品临床药代动力学研究技术指导标准-08-238）化学药品稳定性研究技术指导标准-08-239）化学药品原料药制备和结构确证研究技术指导标准-08-2310)化学药品残留溶剂研究技术指导标准-08-2311)化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准-08-2312).化学药品质量标准建立规范化过程技术指导标准-08-2313).化学药品制剂研究技术指导标准-08-2314).化学药品杂质研究技术指导标准-08-23化学药品杂质谱研究和控制第14页1、相关技术指导标准15).质量标准建立规范化过程技术指导标准；16).ANDAs：ImpuritiesinDrugSubstances，FDA17).ANDAs：ImpuritiesinDrugProducts，FDA18).Q2ATextonValidationofAnalyticalProcedures19).Q2BValidationofAnalyticalProcedures：Methodology20).Q3A(R)ImpuritiesinNewDrugSubstances21).Q3B(R)ImpuritiesinNewDrugProducts22）.美国FDA分析方法验证指南23).仿制药晶型研究技术指导标准化学药品杂质谱研究和控制第15页2、杂质谱分析化学药品杂质谱研究和控制第16页化学药品杂质谱研究和控制第17页1、药典中杂质分析：依据最新国际药典，认真分析其中相关物质、残留溶剂、晶型、异构体、旋光度、重金属、干燥失重等项目。2、原料药合成工艺分析：依据合成工艺，确定起始原料、中间体、副产物、催化剂、所使用溶剂进行杂质归属，注意全部阶段均需要样品（供试品、对照品）。经过不一样结晶方式试验可能产生晶型。3、原料药结构分析：经过原料药化学结构式，分析手型碳原子个数，进而确定可能异构体种类。

依据官能团推测可能降解结构。4、原料药稳定性分析：经过强制降解试验来分析产品中潜在降解产物。

可考查样品在一定酸、碱、高温、光照、氧化等原因影响下降解产物。对于固体原料药，需分别考查在固体和溶液状态下降解产物。必要时，能够依据情况进行以上原因综合存在时强制降解试验。观察分析外观、相关物质、熔程、干燥失重改变情况。5、制剂处方工艺分析：分析主药、辅料杂质谱，分析主药及辅料是否有相互作用，制剂在光热湿酸碱环境中稳定性。

经过上述方法对杂质谱进行归属。

化学药品杂质谱研究和控制第18页化学药品杂质谱研究和控制第19页化学药品杂质谱研究和控制第20页3、杂质谱研究检验方法化学药品杂质谱研究和控制第21页检测波长选择a.对产品中可能存在杂质（合成原料、中间体、副产物以及降解产物）紫外吸收特征进行研究。---已知杂质紫外吸收特征可采取对其流动相溶液直接进行扫描方法考查;---未知杂质（如未知降解产物等）可经过二极管阵列检测器考查其紫外吸收情况。

b.依据各主要杂质及主成份紫外吸收特征，选取响应值基本一致波长作为相关物质检测波长。若对不一样杂质难于找到均适宜检测波长：----可选择在不一样波长下分别测定，----或采取加校正因子主成份本身对照法。化学药品杂质谱研究和控制第22页

在杂质研究和检验之前:

---对全部主药理化性质、稳定性影响原因等进行较详细文件调研或进行必要预试验;---结合处方筛选和工艺研究结果;---了解各处方中主药稳定性情况;---掌握各主药杂质产生原因及主要降解产物;---明确在处方条件和生产工艺中不一样成份是否存在相互作用;---辅料是否影响主要成份稳定性等。

化学药品杂质谱研究和控制第23页

在此研究或调研基础上:----对稳定性较差或在生产制备过程中轻易降解主药成份采取恰当方法进行重点研究和检验，并对杂质峰进行必要归属。如处方中对乙酰氨基酚在制粒过程中轻易降解，产生有毒性对氨基酚，所以应该对已知降解产物――对氨基酚检验作为已知杂质严格控制。----对处方中较稳定成份杂质可视研究结果不作为重点检验对象。如处方中愈创木酚甘油醚（该成份非常稳定，在制剂生产和储存条件下普通不降解）普通可不要求质量标准中对其杂质进行检验。

化学药品杂质谱研究和控制第24页假如主药以及各降解产物色谱行为相差较大，能够选择两种或两种以上色谱条件分别检验不一样降解产物，并分别对这些色谱条件进行详细完整方法学验证，在测定条件方面，应该确保主药在检测波长条件下与各降解产物均能很好分离，并含有很好检出限和定量限。化学药品杂质谱研究和控制第25页4、杂质谱分析方法验证

指导标准药品质量标准分析方法验证药品制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导标准药品稳定性试验指导标准缓释、控释制剂指导标准微囊、微球与脂质体制剂指导标准细菌内毒素检验法应用指导标准化学药品杂质谱研究和控制第26页目标：证实所采取分析方法适合于对应检测要求效能指标：评价分析方法尺度效能指标包含:

精密度,准确度,检测限,定量限,选择性,线性与范围,耐用性化学药品杂质谱研究和控制第27页(1)准确度（Accuracy）：

概念：测量值与真实值靠近程度表示:回收率

测定方法：回收试验+加样回收试验

操作方法：依据供试品定量限与质量标准中该项目标程度分别配制三个浓度供试品溶液各三份（比如某项目标程度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据相对标准差（RSD）。

可接收标准：各浓度下平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质浓度为定量限，则该浓度下平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应小于10%。化学药品杂质谱研究和控制第28页(2)精密度（Precision）：定义:

同一样品屡次测量值之间相互靠近程度表示：标准偏差(s),相对标准偏差(RSD)重复性:

同一试验室,同一人屡次测定精密度。eg.配制6份杂质浓度（普通为0.1%）相同供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同条件下进行测试，所得6份供试液含量相对标准差应小于15%。中间精密度:同一试验室，不一样人，不一样仪器测定精密度。Eg.配制6份杂质浓度（普通为0.1%）相同供试品溶液，分别由两个分析人员使用不一样仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据相对标准差应小于20%。重现性:

不一样试验室，不一样人测定精密度化学药品杂质谱研究和控制第29页(3)专属性（specificity）概念：指有其它成份（杂质、降解物、辅料等）可能存在情况下采取方法能准确测定出被测物特征)。

可接收标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。(4)检测限（limitofdetection，LOD）概念：药品能被检出最低浓度(µg/ml)

测定:信噪比法(S:N=3:1)可接收标准：杂质峰与噪音峰信号强度比应不得小于3。(5)定量限（1imitofquantitation，LOQ）概念：药品能被定量测出最低浓度(µg/ml)测定:信噪比法(S:N=10:1)可接收标准：杂质峰与噪音峰信号强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间相对标准差应小于2.0%，峰面积相对标准差应小于5.0%。化学药品杂质谱研究和控制第30页(6)线性与范围（linearityandrange）：概念：待测物浓度与响应值成线性关系浓度范围线性关系：Y=a+bx（r=0.9999)

线性程度：相关系数详细验证方法：在定量限至一定浓度范围内配制6份浓度不一样供试液，分别测定该杂质峰面积，计算对应含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接收标准：回归线相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值25％以内，响应因子相对标准差应小于10%。(7)耐用性（robustness）:

测定条件稍有变动时，对测定结果影响程度影响原因：被测溶液稳定性，流动相组成和pH，商品柱品牌，柱温等。分别考查流动相百分比改变±5％、流动相pH值改变±0.2、柱温改变±5℃、检测波长改变±5nm、流速相对值改变±20％以及采取三根不一样批号色谱柱进行测定时，仪器色谱行为改变，每个条件下各测试两次。可接收标准为：各杂质峰拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其它成份峰必须到达基线分离；各条件下杂质含量数据（n=6）相对标准差应小于2.0%，杂质含量绝对值在±0.1％以内。化学药品杂质谱研究和控制第31页（8）系统适应性：配制6份相同浓度杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积相对标准差应小于2.0%，保留时间相对标准差应小于1.0%。另外，杂质峰拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准要求。（9）溶液稳定性：按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成份与杂质含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（4℃）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成份与杂质含量。

可接收标准为：主成份含量改变绝对值应小于2.0%，杂质含量绝对值在±0.1％以内，并不得出现新大于汇报程度杂质。

化学药品杂质谱研究和控制第32页5、确定合理杂质程度化学药品杂质谱研究和控制第33页5、确定合理杂质程度关键是杂质安全性相关技术指导标准要求（决议树）论证杂质安全性相关文件资料杂质安全性研究资料上市产品中杂质量不能超出进行安全性研究样品中杂质量被仿药品质量标准，杂质种类和水平（仿制药）杂质程度确实定指导标准要求被仿品质量标准（该质量标准是否完善）被仿品实测结果（杂质种类、杂质含量）试制样品研究结果（杂质种类、杂质含量）相关文件资料化学药品杂质谱研究和控制第34页5、确定合理杂质程度程度确实定标准1）除理化常数例外，其它项目程度确实定首先考虑安全性数据、临床研究数据、人体耐受性。2）适度考虑生产可行性和质量波动、药品稳定性、分析方法误差及检测能力等。3）注意规模化生产产品与进行安全性、有效性研究样品质量一致性。实际生产产品质量不能低于进行安全性和有效性试验样品质量，不然要重新进行安全性和有效性评价。化学药品杂质谱研究和控制第35页5、确定合理杂质程度化学药品杂质谱研究和控制第36页5、确定合理杂质程度化学药品杂质谱研究和控制第37页6、超出目标程度时考虑采取办法降低杂质至目标程度以下（首选）完善精制方法优化合成工艺控制原料及中间体纯度变更合成路线完善包装及贮藏条件（针对降解产物）完善制剂处方工艺（针对降解产物）进行杂质安全性研究采取含有杂质原料药或制剂采取分离杂质单体化学药品杂质谱研究和控制第38页6、超出目标程度时考虑化学药品杂质谱研究和控制第39页7、仿制药杂质研究特点参考信息：被仿产品相关信息（质量标准、实测结果等）目标：杂质水平不超出被仿产品杂质对比研究：主要研究伎俩前提：被仿品杂质已得到充分研究，安全性已得到论证杂质对比研究结果分析杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超出判定程度新杂质；各杂质含量不超出被仿品——试制品杂质控制到达了研究目标杂质谱与被仿品一致或杂质种类较被仿品少，无超出判定程度新杂质；但已知杂质含量超出了被仿品——改进工艺，降低杂质含量杂质谱与被仿品不一致，有超出判定程度新杂质；但已知杂质含量不超出被仿品——判定新杂质结构——分析其产生原因，改进工艺，降低杂质含量至判定程度以下——若经过改进工艺，杂质含量不能降低至判定程度以下，应依据杂质研究决议树，进行后续研究。杂质谱与被仿品不一致，有超出判定程度新杂质；且已知杂质含量亦超出被仿品——改进工艺，降低杂质水平工艺路线：起始原料，中间体质量控制；反应条件控制；精制方法等。化学药品杂质谱研究和控制第40页8、杂质研究与其它研究工作关系与原料药制备工艺研究制备工艺决定杂质水平（杂质种类、杂质含量）杂质研究结果验证制备工艺可行性杂质结构结果为优化制备工艺提供主要信息杂质检验方法验证需制备工艺相关信息支持与制剂处方工艺研究处方工艺对杂质水平有主要影响

在原料药符合要求前提下，制剂处方工艺实际上决定了产品杂质水平是否可接收杂质研究是评价处方工艺合理可行性主要依据杂质结构结果为优化制备工艺提供主要信息若制剂中杂质水平超出预期目标，应改进完善处方工艺化学药品杂质谱研究和控制第41页8、杂质研究与其它研究工作关系与稳定性研究关系杂质研究（降解路径、降解产物）是稳定性研究主要内容是贮藏条件选择主要依据稳定性研究中杂质考查结果是评价制剂处方工艺合理可行性主要依据杂质程度需要结合稳定性考查结果确定（在符合安全性要求前提下）化学药品杂质谱研究和控制第42页化学药品杂质谱研究和控制第43页化学药品杂质谱研究和控制第44页化学药品杂质谱研究和控制第45页化学药品杂质谱研究和控制第46页化学药品杂质谱研究和控制第47页化学药品杂质谱研究和控制第48页化学药品杂质谱研究和控制第49页化学药品杂质谱研究和控制第50页化学药品杂质谱研究和控制第51页化学药品杂质谱研究和控制第52页四、杂质对照品使用贯通研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。质量标准中是否采取已知杂质对照品应慎重选择，并不是在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量提升。在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。1、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可填补只要求理论板数不足，既能够是已知“相关物质”，也能够是与主成份或“已知杂质”结构相近指示性物质。2、该杂质与主成份相对响应因子差异较大（超出0.5～2.0）时，加校正因子本身对照法怕不够准确反应杂质真实含量。尤其是响应因子较小杂质，怕低估其杂质含量。3、该杂质毒性较大，需要专门严格控制。4、杂质定位需要。化学药品杂质谱研究和控制第53页五、药品质量标准中杂质命名1、通用名称：假如该杂质也是一个药品，可能已经有药品通用名称，应直接采取该药品通用名称（比如氯乙酰左卡尼汀一个已知杂质为左卡尼汀，在质量标准中该杂质名称即为“左卡尼汀”）2、化学名称：普通情况，杂质没有药品通用名称，但假如化学名称比较简单，可依据《有机化学命名标准》直接采取化学名称。（如盐酸乙胺丁醇中杂质（＋）-2-氨基丁醇）3、“某某杂质A、某某杂质B”命名方式（如格列本脲两个杂质在质量标准中分别命名为格列本脲杂质A、格列本脲杂质B，这种命名方式需要在标准后提供详细结构式和化学名称）化学药品杂质谱研究和控制第54页4、注意：4-1、当只有一个已知杂质时，需要尤其强调是当只有一个已知杂质时，依然应该以“某某杂质A”命名，不能只是“某某杂质”，不然，当未来标准中需要增加已知杂质时，命名会出现困难或混乱。4-2、“某某（待测药品活性组分）杂质*（如A）对照品格列本脲杂质A”给出杂质对照品全称，在同一质量标准中再次提到该杂质名称时可简称杂质A。4-3、某某（待测药品活性组分）杂质*（如A）对照品：以盐酸比哌立登为例，在其质量标准中，其杂质对照品名称是“比哌立登杂质A对照品，而不是“盐酸比哌立登杂质A对照品”。酸基亦然。4-4、假如B品种中采取化学对照品在A品种中已经出现，应使用A品种中已经出现对照品全称，同时，还应在括号中给出该杂质在B品种中命名。如甲氧氯普胺杂质E和硫必利杂质C是同一物质，在盐酸硫必利杂质C检验项下“取20.0mg甲氧氯普胺杂质E对照品（硫必利杂质C），用……溶解”4-5、假如一个品种项下有多个杂质，而且除了取代基团差异外，这些杂质都有共同母核或化学结构，能够用一个通用化学结构表述，取代基用R1、R2…表示4-6、假如该杂质有CAS号话，可给出CAS号。化学药品杂质谱研究和控制第55页六、复方制剂杂质控制思索内容（一）首要研究对象确实定（二）复方制剂杂质起源归属研究化学药品杂质谱研究和控制第56页（一）首要研究对象确实定1、复方制剂中各药品稳定性均很好，但含量相差较大，可主要针对含量较大药品进行杂质研究（不推荐采取）。采取该方法研究应有明确文件支持小组分不会产生毒性杂质，如产生毒性杂质，应对该毒性杂质进行定性研究并制订合理程度给予控制。2、复方制剂中各药品结构差异可能较大，其稳定性亦不尽相同，稳定性相差较大时，在经过严格试验验证或有明确文件资料支持下，可主要针对不稳定药品杂质进行研究。3、复方制剂中各药品稳定性均较差，或者各药品含量相近、稳定性亦相近复方制剂，提议均进行对应杂质研究。化学药品杂质谱研究和控制第57页（一）首要研究对象确实定4、对组分较多复方制剂，如复方氨基酸，各种维生素等复方制剂，应详细分析各组分稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。5、其它情况，如对双层或多层片但不一样片层仅含单一组分复方片剂，或各种色泽/形状颗粒且不一样色泽/形状颗粒仅含单一组分胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采取物理伎俩（如小心切开、分拣等）将不一样药品组分简单地分离，可参考各药品单方制剂杂质检验方法分别进行研究。这些特殊剂型采取该方法时应注意药品之间有没有迁移现象。化学药品杂质谱研究和控制第58页（二）复方制剂杂质起源归属研究复方制剂杂质研究，必定是在对对应原料药及各自单方制剂研究已经有基础上，所以，自然要借鉴已经有杂质研究结果。假如已经有杂质研究结果不充分，那么首先应研究其各自杂质起源和特点。复方中杂质结构差异较大时，应注意不一样原理分析方法间相互补充与验证因为复方制剂杂质数目多及起源多样性，HPLC法应该是最惯用或者说是首选杂质检验方法。在采取紫外检测器时，使用二极管阵列检测器有着主要意义，经过该检测器可取得各杂质紫外光谱信息，有利于判断杂质检测波长选择合理性，防止杂质漏检，同时还能够进行峰纯度检验。化学药品杂质谱研究和控制第59页（二）复方制剂杂质起源归属研究建立了初步色谱方法，对复方制剂中各药品、杂质、辅料能够有效分离检出之后，可采取以下方法对杂质进行分步归属研究：1、确定各自原料带入杂质在复方制剂测定方法中归属，方法为分别测定各原料药、原料药按处方百分比混合物、辅料、原辅料混合物、制剂样品在确定杂质检验色谱条件下HPLC图谱，对上述图谱进行对比研究，以确定制剂色谱图中辅料峰、由各原料药引入杂质峰。另外，可经过比较各原料药HPLC图谱与原料药混合物HPLC图谱初步确定原料药之间是否有相互作用；经过比较原料药混合物HPLC图谱、辅料HPLC图谱以及原辅料混合物HPLC图谱，可初步确定原辅料之间是否有相互作用；经过比较原辅料混合物HPLC图谱与制剂HPLC图谱，可初步确定制剂过程是否引发主药降解和杂质增加。（电子刊物，化学药品复方制剂杂质起源归属研究基本思绪，张玉琥）化学药品杂质谱研究和控制第60页（二）复方制剂杂质起源归属研究2、确定制剂工艺中新增杂质归属，确定是辅料峰还是制剂过程分解产物，方法为对各原料药、原料药按处方百分比混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行光、热、湿影响原因试验，测定试验前后样品HPLC图谱并进行比较分析，可明确制剂中各药品在强光、高温、高湿条件下主要降解产物，对复方制剂中降解产物进行归属，并可经过上述比较研究，基本确定药品与药品之间、药品与辅料之间在猛烈条件下是否存在相互作用，是否产生新杂质。化学药品杂质谱研究和控制第61页（二）复方制剂杂质起源归属研究3、贮藏期（或加速试验）新增杂质归属。方法为对各原料药、原料药混合物、辅料、原辅料混合物、制剂分别进行稳定性加速试验，测定不一样时间样品HPLC图谱并进行比较分析，并与制剂长久留样试验样品测定结果进行比较。经过这些研究工作，可深入明确复方制剂中各杂质归属，明确各药品在加速试验条件下及普通贮藏条件下主要降解产物，为确定贮藏条件及质量控制重点建立基础。4、各种分析方法（几个色谱方式）、各种检测伎俩（包含各种检测器、多波长），尤其是HPLC-MS联用技术在杂质研究和归属方面以及色谱峰中有没有叠加方面能起主要作用。化学药品杂质谱研究和控制第62页复方制剂杂质研究方法

a.复方制剂中已知杂质，宜采取杂质对照品法进行检验。

b.复方制剂中各杂质结构相近时，在确保方法专属性前提下，可采取一个色谱条件进行杂质研究。

c.复方制剂中各杂质结构差异较大时，可采取不一样检测方法进行研究。d.复方制剂中各主药稳定性相差较大时，可针对不稳定主药杂质进行研究。e.复方制剂中各主药含量相差较大，但稳定性均很好，可主要针对含量较大主药进行杂质研究。化学药品杂质谱研究和控制第63页

f.复方制剂中各主药稳定性均较差，或者各主药含量相近、稳定性亦相近复方制剂，提议均进行对应杂质研究。

g.对组分较多复方制剂，如复方氨基酸，各种维生素等复方制剂，应详细分析各组分稳定性情况，有针对性地进行杂质研究。此时更应关注检测方法专属性。

h.其它情况：对（双）多层片但不一样片层仅含单一组分复方片剂，或各种色泽/形状颗粒且不一样色泽/形状颗粒仅含单一组分胶囊/颗粒剂等固体复方制剂，如能采取物理伎俩（如小心切开、分拣等）将不一样主药组分简单地分离，可参考各主药单方制剂杂质检验方法分别进行研究。这些特殊剂型采取该方法时应注意主药之间有没有迁移现象。

化学药品杂质谱研究和控制第64页七、化学药品杂质药理毒理问题1、新药申报所需毒理研究资料2、杂质毒性及研究方法3、毒理资料起源及利用4、杂质基本认可得到合理控制标准