他汀肾脏保护的循证进展和临床思考专家讲座

他汀肾脏保护循证进展

与临床思索他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第1页他汀与肾脏病：渊源由来已久1976年从真菌中发觉洛伐他汀Circ.Res.1988;62;367-374评定洛伐他汀治疗是否能降低慢性肾衰竭小鼠肾小球损伤他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第2页他汀为何与肾脏病“结缘”？NatureReviewsNephrology4,424-425(August)1827185819161982Bright首先提出脂代谢异常与肾功效关系Virchow描述了脂质沉积与慢性肾脏疾患关系；Munk首次描述了肾病综合征(NS)患者肾脏内脂质沉积；Moorhead等提出脂质肾毒性学说血脂异常肾脏疾病他汀他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第3页近期主要研究方向他汀肾脏保护作用他汀对肾病患者心血管保护作用他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第4页荟萃分析：他汀治疗显著延缓eGFR降低

(1.22ml/min/年,95%CI0.44-2.00)JAmSocNephrol;17:–27项研究，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其它汇总WMDweightedmeandifference:用来计算与基线相比eGFR每年改变他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第5页JAmSocNephrol;17:–27项研究，39,704名受试者荟萃分析：他汀治疗显著降低白蛋白尿或蛋白尿(0.58Units,95%CI0.17-0.98)白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)汇总SMDstandardizedmeandifference:用于计算蛋白尿改变他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第6页进行肾功效分析患者群只有含有完整肾功效数据（基线和入选后最少检测1次血清肌酐）患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外阿托伐他汀10mg阿托伐他汀10mg(n=4829)1505名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3324名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)双盲期

n=10,001

肾功效数据完整患者n=9656*包含肾功效正常和轻微受损（2期）患者阿托伐他汀80mg(n=4827)1602名基线CKD患者

(eGFR<60mL/min/1.73m2)3225名基线eGFR正常患者*

(eGFR≥60mL/min/1.73m2)基线ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.;2:1131-1139.

开放导入期n=15,464筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功效亚组：

大规模人群中评价阿托伐他汀对肾功效影响他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第7页

MDRD评定法(mL/min/1.73m2)

Cockcroft-Gault公式评定(mL/min)

P<0.0001(

5.6%)(

8.3%)P<0.0001(

1.4%)(

3.3%)02468与基线相比改变阿托伐他汀10mg(n=3977)阿托伐他汀80mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功效亚组：

阿托伐他汀治疗改进肾功效，强化治疗作用更显著ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.;2:1131-1139.

他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第8页TNT-肾功效亚组：临床实践意义?ShepherdJ,etal.ClinJAmSocNephrol.;2:1131-1139.

CollinsR,etal.Lancet.;361:-.6.7mL/min/1.73m2冠心病患者eGFR每5年降低增龄性肾功效减退(Agingrenalhypofunction)5年随访中，eGFR改进数值看上去即使不大，但考虑到随年纪增加，肾功效本身就会减退，这种改进仍含有主要临床意义他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第9页Dr.JamesShepherd英国格拉斯哥大学教授WOSCOPS、TNT、JUPITER研究者我们预期阿托伐他汀可能含有保护肾功效、延缓冠心病患者肾功效减退作用，但没有想到是，阿托伐他汀改进肾功效作用如此显著！年ACC年会TNT-肾功效亚组结果公布，

他汀对改进肾功效作用深入引发广泛关注他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第10页阿托伐他汀对蛋白尿和肾病进展影响？N=56例慢性肾病患者1年优化治疗ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(随访1年BP:133/84mmHg)饮食–低钠–低蛋白–低胆固醇–低脂肪优化治疗不加阿托伐他汀(n=28)优化治疗加阿托伐他汀*(n=28)优化治疗1年主要终点：

尿蛋白排泄率(UPE)改变

肌酐去除率(CrCl)改变Bianchietal.AmJournalKidDis.;41(3):565-570.*阿托伐他汀最大剂量可增至40mg，使得LDL-C水平降至<120mg/dL或与基线相比LDL-C下降40%他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第11页在RAAS作用基础上，

阿托伐他汀显著降低蛋白尿，延缓肾病进展加阿托伐他汀不加阿托伐他汀Bianchietal.AmJournalKidDis.;41(3):565-570.尿蛋白排泄率(UPE)改变肌酐去除率(CrCl)改变他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第12页他汀含有肾脏保护作用可能机制

抑制肾小球系膜细胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational;74,571–576

抑制TGF-β生成，并降低细胞外基质

抑制MCP-1生成(降低巨噬细胞浸润)

降低炎症反应和氧化应激

改进足细胞损伤

对内皮功效和血管舒张功效血流动力学作用

改进肾脏血管疾病他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第13页肾损伤动物模型中，阿托伐他汀降低氧化应激反应AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,.高血压Dahl盐敏感性小鼠模型肾脏NADPH氧化酶活性尿游离8-异构前列腺素*P<0.05vs.HSorHS/NSNS:正常盐饮食;HS:高盐饮食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高盐换成正常盐饮食计数/min/mgng/mg,肌酐NADPH氧化酶是血管局部主要活性氧(ROS)产生源，该酶活化是AS产生与发展主要致病原因异构前列腺素在血液或尿液中能存留较长时间，不受体外氧化物质影响，而能较准确地反应体内氧化应激水平。他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第14页肾损伤动物模型中，阿托伐他汀降低TGF-β1，降低细胞外基质积聚AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,.NS:正常盐饮食;HS:高盐饮食;AT:阿托伐他汀;HS/NS:高盐换成正常盐饮食*P<0.05vs.HSorHS/NS与NS组相比增加倍数与NS组相比增加倍数TGF-β1蛋白表示纤连蛋白表示TGF-β1是最主要促纤维化因子之一,它能增加ECM（系膜细胞外基质）合成、抑制ECM降解,而ECM在肾小球异常沉积是引发肾小球硬化主要原因之一.他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第15页阿托伐他汀治疗降低肾小球损伤AmJPhysiolRenalPhysiol295:F53–F59,.A.正常盐饮食(NS);B.高盐饮食(HS);C.高盐饮食+阿托伐(HS+AT);D.高盐换为正常盐饮食+阿托伐(HS/NS+AT)系膜细胞外基质(ECM)聚集,肾小球毛细血管壁增厚,和弥漫性节段性肾小球硬化.他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第16页近期主要研究方向他汀肾脏保护作用他汀对肾病患者心血管保护作用他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第17页CKD患者CVD风险高NEnglJMed.;351(13):1296-1305CVD是CKD患者首位死亡原因AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol56,No2(August),:pp399-417心血管事件风险(HR)N=1,120,295KDOQI指南：全部CKD患者，不论是否合并CVD，均是CVD高危人群美国肾脏病与透析病人生成质量指导他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第18页荟萃分析()：

他汀治疗显著降低CKD患者心血管风险BMJ.;336(7645):645-651.19%致死性CV事件(95%CI0.73-0.90)22%非致死性CV事件(95%CI0.73-0.84)8%全因死亡(95%CI0.82-1.03)50项研究(N=30144)他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第19页

32%0.200.100.050发生主要心血管事件*患者百分比0.15阿托伐他汀80mg阿托伐他汀10mgShepherdJetal.JAmCollCardiol.;51:1448-1454.P=.00030123456TNT-CKD亚组分析：CHD合并CKD患者能从

阿托伐他汀主动治疗中得到更多“心”获益*主要心血管事件：CHD死亡、非致死性非手术操作相关性MI、心脏骤停后血运重建、致死或非致死性卒中时间(年)

冠心病合并CKD患者(MDRDeGFR<60mL/min/1.73m2,N=3107)在TNT主研究中，主要终点下降22%他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第20页CARDS-亚组分析：阿托伐他汀治疗显著降低糖尿病合并CKD患者心血管风险AmJKidneyDis54:810-819.970名eGFR中度降低(30-60mL/min/1.73m2)糖尿病患者，阿托伐他汀治疗使：主要心血管事件风险↓42%(P=0.03)卒中风险↓61%(P=0.04)主研究中卒中降低48%主研究中主要终点降低37%他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第21页小结延缓肾功效减退显著降低蛋白尿1234阿托伐他汀尽早主动治疗，降低CKD患者CV风险……他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第22页同是他汀，对肾脏影响是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他汀）氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀吡咯环二羟基庚酸芳香基团再好假设也要证实！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——马克●吐温他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第23页评定瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病合并糖尿病患者肾脏影响评定瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日对进展性肾病无糖尿病患者肾脏影响年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康企业PLANETⅠPLANETⅡ来自PLANET研究最新数据：

探索瑞舒伐他汀对有肾损害患者肾脏影响他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第24页尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10mg(n=118)瑞舒伐他汀20/40mg(n=124)阿托伐他汀

40/80mg(n=111)52周尿蛋白/肌酐改变(%)P值<5%*NS<5%*NS−12.6%†0.033尿蛋白排泄情况瑞舒伐他汀10/10mg(n=70)瑞舒伐他汀20/40mg(n=87)阿托伐他汀

40/80mg(n=80)52周尿蛋白/肌酐改变(%)P值<10%*NS<10%*NS−24.6%‡0.003*未尤其说明改变是增加还是下降†

P=0.02,‡

P=0.01vs瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg有效降低肾病患者尿蛋白，

瑞舒伐他汀40mg未有显著改变PLANET1：进展性肾病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：进展性肾病无糖尿病患者eGFR他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第25页肾病患者中，阿托伐他汀40/80mg组eGFR下降不显著，

瑞舒伐他汀组eGFR显著下降52周eGFR改变(mL/min)P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-8-6-4-20瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mgeGFR改变(mL/min)*P0.03,†P=NSvs基线-2.71†-3.30*-1.74†-4-3-2-1012瑞舒伐他汀10/10mg瑞舒伐他汀20/40mg阿托伐他汀40/80mg52周PLANET1：进展性肾病合并糖尿病患者eGFRPLANET2：进展性肾病无糖尿病患者eGFR他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第26页/viewarticle/724583MedScape：“在保护肾脏和延缓肾功效损害方面，阿托伐他汀80mg/日显著优于瑞舒伐他汀40mg/日”PLANETI,II结果引发广泛关注他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第27页……他汀对肾脏影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功效方面有不一样影响…………基于当前研究结果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw提议“假如你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”他汀肾脏保护发觉“异质性”/viewarticle/724583他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第28页瑞舒伐他汀肾脏“问题”由来已久致FDA一封信，提议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者肾脏损伤发生率是服用其它他汀患者75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,)/publications/publicationredirect.cfm?ID=7341Lancet;363:2189-2190DrugDiscoveryToday;11(9):458-464他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第29页305mg瑞舒伐他汀辛伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg

尿蛋白≥2+患者百分比

(%)0.6%2%4%0.5%0.4%2%2%4%2%2%1%12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,.Availableat:http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.3%抚慰剂大剂量瑞舒伐他汀治疗蛋白尿发生率超出10%，

但阿托伐他汀蛋白尿发生率无剂量相关性普伐他汀20mg40mg0%1%阿托伐他汀他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第30页314%7%8%5%5%2%2%3%4%4%7%6%10%5%

抚慰剂5mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg80mg20mg40mg80mg20mg40mg12%Source:AstraZenecaFDAAdvisoryCommitteePresentation.July9,.Availableat:http///ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.大剂量瑞舒伐他汀治疗血尿发生率超出10%，

但阿托伐他汀血尿发生率无剂量相关性

血尿≥1+患者百分比

(%)他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第31页瑞舒伐他汀因为显著增加肾脏不良反应，

上市前后曾屡遭“限制”因显著增加蛋白尿，

瑞舒伐他汀80mg未被FDA同意上市NLA(美国血脂协会)他汀肾脏安全性综述：需要更多、详细试验来观察服用瑞舒伐他汀40mg患者蛋白尿和血尿发生率他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第32页在瑞舒伐他汀之前,他汀与蛋白尿相关性并无争议分子结构中磺胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关阿托伐他汀(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺胺基团OOOHHOFNCH3CH3OHNOOOHHOOSFCH3CH3NNNCH3OH3C他汀对肾脏影响异质性可能源于分子结构不一样他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第33页瑞舒伐他汀肾脏不良反应可能机制DrugDiscoveryToday;11(9):458-464瑞舒伐他汀引发蛋白尿系肾小管重吸收蛋白障碍所致，可能机制：造成GGPP或其代谢产物耗竭，影响蛋白重吸收胞吞作用；瑞舒伐他汀HMG-COA抑制作用强、组织暴露高、肾脏排泄率高，共同造成肾小管功效异常；带有磺胺基团瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，造成药品在肾小管蓄积，远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。这种酸化障碍抑制内涵体循环利用和向溶酶体转运。最终也造成蛋白重吸收障碍，尤其是低分子量蛋白。

磺胺药主要经肝乙酰化代谢而失效。普通乙酰化物在尿中溶解度较小，尤其在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏。《药理学》(金有豫主编)他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第34页他汀对肾脏影响异质性临床思索?他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第35页CHD患者常合并CKD，临床中需高度关注ShepherdJetal.JAmCollCardiol.;51:1448-1454.TNT研究中，CHD合并CKD患者百分比高达31%合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)在原有肾病基础上，应用有潜在肾损害药品，更轻易发生药品所致肾损伤，故应选择肾脏安全性好药品他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第36页老龄人中肾功效损伤普遍存在，临床中需高度警觉CoreshJ,etal.JAMA.;298:2038-47.ZhangQL,PrevMed.;48:122-7.美国70岁以上人群中，中度CKD患者超出1/3德国50-74岁常规就诊患者中，CKD发病率达17.4%他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第37页NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.;49(suppl2):S1-S180.GFR<30患者,>20mg/d剂量应慎重使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应慎重使用;在这些患者，超出40mg剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超出10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整依据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗剂量

调整提议他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第38页瑞舒伐他汀40mg未被同意在中国使用说明书也对他汀使用中注意事项给予说明阿托伐他汀瑞舒伐他汀肾脏疾病既不会对本品血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。严重肾功效损害（肌酐去除率<30ml/min）患者血药浓度增加3倍，代谢物浓度增加9倍。对肾脏作用：“在高剂量尤其是40mg治疗患者中，观察到蛋白尿（试纸检测）……”他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第39页从保护肾脏角度

临床实践应选择证据更充分他汀在我们日常工作中，应注意不要在没有任何充分证据证实其正确性之前就应用某种治疗办法。假如从来没有研究过人一类群，就绝对不能假设他们会和其它治疗办法人群一样获益。

前ACC主席StevenNissen医生首要职责是做好患者守护神，除了为患者开出各种化验、检验、药品外，更要审慎权衡每种治疗伎俩获益与风险，尤其是一个治疗办法有效性和安全性尚缺乏足够证据时。前ACC主席JamesT.Dove他汀肾脏保护的循证进展和临床思考第40页总结众多研究显示，阿托伐他汀含有肾脏保护以及降低CKD患者心血管事件风险作用PLANET研究提