再生障碍性贫血-医学宣讲专家讲座

再生障碍性贫血

AplasticAnemia西安医学院从属医院血液科李程亮再生障碍性贫血医学宣讲第1页8岁王子文坐在草埔吓围村出租屋小床上，摆弄着她心爱海豚毛绒玩具。午后阳光洒在她身上，假如忽略她苍白面庞和没有一丝血色嘴唇，她与身体健康同龄人完全没有两样。自去年3月小子文被查出患有再生障碍性贫血后，漂亮校园只能成为她回想。42岁妈妈陈柳玉为小女儿治病已背负6万余元债务，愁出了满头白发。

再生障碍性贫血医学宣讲第2页谁能拯救这个16岁再生障碍性贫血少年？

徐传洲今年已经16岁，这个年纪少年，本该在校园里、球场上尽情挥洒青春，但记者昨日在江北第一人民医院血液科病房见到他，面色苍白，连说出自己名字都很吃力，躺在病床上他身形瘦小，像个不满10岁孩童。再生障碍性贫血医学宣讲第3页教学目标与要求1、掌握本病临床表现、诊疗依据、治疗。2、熟悉本病判别诊疗。3、了解本病相关发病原因，发病机理。

再生障碍性贫血医学宣讲第4页概述再生障碍性贫血通常指原发性骨髓造血功效衰竭综合征，病因不明。主要表现为骨髓造血功效低下、全血细胞降低和贫血、出血、感染、免疫抑制治疗有效。再生障碍性贫血医学宣讲第5页WilliamsHematology6thAplasticanemiaresultsfromafailureofbloodcellproductioninthemarrow.Thisresultsinamarkedlyhypocellularmarrowandvaryingdegreesofanemia,granulocytopenia,andthrombocytopenia.Mostcasesofaplasticanemiaareacquired.Thedecreaseinhematopoiesismaybesecondarytotoxiceffectsofoffendingagentsonmarrowstemcells;inmanycases,however,thepathogenesisisthesuppre-ssionofbloodcellprogenitorproliferationandmaturationbyauto-reactivelymphocytes.Thediseasealsomayoccurastheresultofaninheriteddisorder,especiallyFanconianemia.Acloseassociationalsoexistsbetweentheclonalhemopathy,PNH,andaplasticanemia.再生障碍性贫血医学宣讲第6页流行病学：AA年发病率在欧美为（4.7-13.7）/100万人口，日本为（14.7-24.0）/100万人口，我国为7.4/100万人口；可发生于各年纪段，老年人发病率较高；男女发病率无显著差异。再生障碍性贫血医学宣讲第7页

病因学约半数以上病例因找不到显著病因，称为原发性再障。部分病例显然因为化学、物理或生物原因对骨髓毒性作用所引发，称为继发性再障。最常见原因是药用工业或生活中接触到化学物质中毒或过敏，其次是各种形式电离辐射，较少见病毒感染和免疫反应等引发继发性再障原因以下：再生障碍性贫血医学宣讲第8页（一）药品及化学物质1、药品：最常见致病原因1）与剂量相关，只要所接触剂量较大，任何人均能发生骨髓再生障碍，如氮芥、环磷酰胺、6－巯嘌呤、马利兰等抗肿瘤药品；普通是可逆；预后很好。2）与剂量无关：如氯霉素、保泰松、磺胺类等药品；普通是不可逆；预后较差。氯霉素是药品引发再障中最多见病因。再生障碍性贫血医学宣讲第9页2、化学毒物：苯是工业用化学物品中用途最广，也是最主要骨髓抑制毒物。它引发再障似与剂量无关，可能是一个特异性反应，不过长久与苯天天接触比一次大剂量接触危险性更大。偶然能够与苯已停顿接触后数月甚至多年才出现骨髓抑制现象。再生障碍性贫血医学宣讲第10页（二）物理原因各种电离辐射如X线、放射性同位素等除了损伤造血干细胞还可损伤造血微环境，影响干细胞增殖和分化。损伤程度与接触核辐射剂量相关。再生障碍性贫血医学宣讲第11页（三）生物原因再障能够发生于病毒性肝炎之后，丙、乙二型肝炎均可致病。约10－20％年轻患者在全血细胞降低6周以前有肝炎史。这种病例往往比较严重。通常认为相关病毒既能影响肝脏，又能影响骨髓，所谓原发性再障病例中不少在起病前曾有病毒性呼吸道感染。再生障碍性贫血医学宣讲第12页（四）其它再障可发生于妊娠时，分娩后贫血减轻或缓解。近年发觉有少数再障病人红细胞对补体敏感，也有少数阵发睡眠性血红蛋白尿病例最终逐步演变成经典再障。再生障碍性贫血医学宣讲第13页Immunedestructionofhematopoiesis14CurrentconceptsinthepathophysiologyandtreatmentofaplasticanemiaBlood,15October,Vol.108,No.8,pp.2509-2519

免疫耐受打破→Th1/Th2失衡→Th1增多→IFNγ和IL2分泌增多→CD8+细胞增殖→TNF增多→Fas/FasL介导骨髓CD34+细胞凋亡→造血衰竭再生障碍性贫血医学宣讲第14页分型依据病情、血象、骨髓象及预后重型（SAA)

非重型(NSAA)中间型和轻型国内分型急性型（AAA）:重型再障-Ⅰ型（SAA-Ⅰ)

慢性型（CAA）：急变后称SAA-Ⅱ病因分型先天性和后天性再生障碍性贫血医学宣讲第15页

发病机制：1、造血干细胞缺点：（种子

seed）干细胞含有自我复制和分化作用。再障骨髓造血干细胞数量降低，CD34阳性细胞和长久培养起始细胞显著降低或缺如。2、造血微环境缺点：（土壤

soil）造血干细胞赖以生存和发育环境。造血微环境创造了干细胞增殖、分化所必须条件。3、免疫功效紊乱：(虫子

worm)约半数患者T细胞亚群分布异常Th/Ts（Th辅助细胞生长/Ts抑制细胞生长）显著低于正常人，使得骨髓细胞生长被抑制，临床应用免疫抑制剂治疗再障有确切效果。再生障碍性贫血医学宣讲第16页

造血干细胞缺点“种子”造血微环境异常“土壤”免疫异常（主要）

“虫子”再生障碍性贫血医学宣讲第17页临床表现

1、重型再生障碍性贫血(SAA)贫血进行性加重感染呼吸道多见、其次消化道、泌尿生殖道及皮肤粘膜，病原菌以革兰阴性杆菌、金葡菌和真菌为主出血皮肤粘膜和内脏均可出血再生障碍性贫血医学宣讲第18页2、非重型再障(NSAA)贫血慢性过程感染上呼吸道感染常见、其次牙龈炎、扁桃体炎，病原菌为革兰阴性杆菌和各类球菌出血以皮肤粘膜为主再生障碍性贫血医学宣讲第19页分型（国内）：20

急性再障（AAA） 慢性再障（CAA）起病 急 慢进展 快速 迟缓贫血症状进行性加重 较轻,为首发和主要症状，较轻， 以皮肤、粘膜为主出血 严重，部位广泛， 除妇女易有子宫出血外， 除皮肤粘膜外， 极少有内脏出血 常有内脏出血 甚至颅内出血感染 常有且严重， 以呼吸道感染多见， 以皮肤上呼吸道、 合并严重感染者少

肺部感染多见 可发展为败血症、 病情凶险再生障碍性贫血医学宣讲第20页21

急性再障(AAA)慢性再障(CAA)

血象（全血细胞降低）严重 较轻 ①网织红细胞<0.01

绝对值<15×109/L ②ANC<0.5×109/L ③Plt<20×109/L

骨髓象 多部位骨髓增生重度 三系或两系降低， 减低，三系造血细胞 最少一个部位增生 均↓↓↓，骨髓小粒不良，若增生活跃， 中非造血细胞增多，淋巴细胞相对增多， 巨核细胞显著降低 巨核细胞↓↓ 或缺如重型再障II型

再生障碍性贫血医学宣讲第21页国外标准22即国内分型急性再障和重型再障II型SAA还包含：活检骨髓细胞增生程度<25%；若<50%需造血细胞数<30%重型属国内慢性再障范围轻型再生障碍性贫血医学宣讲第22页再生障碍性贫血医学宣讲第23页再生障碍性贫血医学宣讲第24页再生障碍性贫血医学宣讲第25页不经典再障诊疗中应注意问题26多部位穿刺（胸骨）活检必要性小粒成份分析动态骨髓观察ECT骨髓扫描

与低增生性MDS判别与MDS以外其它骨髓衰竭综合征判别

细致全方面骨髓造血功效评定再生障碍性贫血医学宣讲第26页试验室检验

血象、网织红细胞骨髓穿刺检验骨髓活检CD4+细胞∶CD8+细胞比值减低（正常2：1）染色体核型正常溶血检验阴性NAP强阳性再生障碍性贫血医学宣讲第27页

试验室检验1、血象：全血细胞降低，少数患者可见二系细胞降低，网织红细胞降低。2、骨髓象：急性：骨髓增生减低或重度减低，有核细胞显著降低，主要是粒及红系细胞降低，巨核细胞降低或消失。淋巴细胞百分比增多，非造血细胞如浆细胞、组织细胞和组织嗜硷细胞增多。再生障碍性贫血医学宣讲第28页慢性：最少要有一个部位增生不良，如抽取到灶性增生部位骨髓，可呈骨髓增生活跃，红系和粒系细胞降低不一定很显著，甚至能够增多，但巨核细胞仍降低，普通慢性病例应该多部位骨髓穿刺，同时作骨髓活检。再生障碍性贫血医学宣讲第29页3、骨髓活检骨髓活检病理切片上造血组织显著降低，代替以脂肪组织（红髓黄变），其间有淋巴细胞、浆细胞和组织细胞分布在疏松间质中。再生障碍性贫血医学宣讲第30页再生障碍性贫血医学宣讲第31页再生障碍性贫血医学宣讲第32页再生障碍性贫血医学宣讲第33页再生障碍性贫血医学宣讲第34页诊疗标准：（1987年我国再障会议约定）1）全血细胞降低，网织红细胞绝对值降低2）普通无脾脏大3）骨髓最少一个部位增生减低或重度减低（如增生活跃，须有巨核细胞降低，骨髓小粒成份中应见非造血细胞增多，有条件者应作骨髓活检）。4）能除外其它引发全血细胞降低疾病，如阵发性睡眠性红血蛋白尿，骨髓增生异常综合征中难治性贫血等。5）普通抗贫血药品治疗无效。再生障碍性贫血医学宣讲第35页急性再生障碍性贫血亦称重型再生障碍性贫血—Ⅰ型诊疗标准。1、临床发病急，贫血呈进行性加剧，常伴严重感染，内脏出血。2、血象除血红蛋白下降速度快外，须具备以下三项之二项，①网织红细胞＜1％，绝对值＜0.015×1012/L(<1.5万／ul)；②白细胞显著降低，中性粒细胞绝对值＜0.5×109／L（＜500/ul）；③血小板＜20×109／L（＜1－2万／ul）。再生障碍性贫血医学宣讲第36页慢性再生障碍性贫血诊疗标准。1、临床发病慢，贫血，感染、出血较轻。2、血象血红蛋白下降速度较慢，网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值较急性再生障碍性贫血为高。3、骨髓象①三系或两系降低，最少一个部位增生不良，如增生良好，红系中常有晚幼红（炭核）百分比增多、巨核细胞降低；②骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增加。4、病程中如病情恶化、临床血象及骨髓象与急性再生障碍性贫血相同称重型再生障碍性贫血－Ⅱ型。再生障碍性贫血医学宣讲第37页诊疗与判别诊疗

一、AA诊疗标准全血细胞降低，网织红细胞百分数<0.01，淋巴细胞百分比增高普通无肝、脾大骨髓多部位增生减低或重度减低，造血细胞降低，非造血细胞增高，骨髓小粒空虚除外引发全血细胞降低其它疾病普通抗贫血治疗无效再生障碍性贫血医学宣讲第38页判别诊疗：全血细胞降低都为造血干细胞疾病，而且临床表现能够相互重合，判别诊疗有时非常困难，误诊经常存在39AAMDSPNH再生障碍性贫血医学宣讲第39页40判别诊疗：低增生性MDS外周血幼稚细胞，包含有核红骨髓幼稚细胞，病态造血，ALIP，尤其注意小/微巨核病情进展，低增生性MDS有可能是向AL转化前表现细胞遗传学分析，寻找克隆性证据

FCM分析，造血干/祖细胞百分比本质不一样，处理标准不一样！再生障碍性贫血医学宣讲第40页PNH与AA关系亲密，能够相互转化且并存:AA-PNHsynGPI锚连膜蛋白缺乏不但为PNH主要发病机理之一，一样也参加了取得性再障发病。AA→PNH多，PNH→AA少50%再障有小PNH克隆FCM检验血细胞CD55和CD59（优于Ham试验）阴性细胞>10%有诊疗意义（Neut优于RBC）41再生障碍性贫血医学宣讲第41页本身抗体介导全血细胞降低包含Evens综合征和IRP（免疫相关性全血细胞降低症）表现为全血细胞降低并骨髓增生降低Ret不低，BM红系百分比不低Th1/Th2低，CD5+B细胞↑，血清IL-4↑,IL-10↑对糖皮质素和/或大剂量丙球效果好42再生障碍性贫血医学宣讲第42页急性造血功效停滞病前感染（病毒）或可疑药品史多数影响红系造血，少数三系受累，酷似急性再障骨髓可能见到巨原红可有肝、脾及淋巴结肿大短期内缓解（1个月）回顾性诊疗43再生障碍性贫血医学宣讲第43页急性白血病

通常判别不困难▬个别ALL发病酷似再障，血细胞降低及骨髓障碍▬以儿童和青少年为多（1~2%ALL）▬对皮质激素敏感▬外周血和骨髓检验注意幼稚细胞▬骨髓穿刺常有干抽，必须活检▬短期内（数天~数月）出现经典ALL表现

▬淋巴结、肝或/和脾肿大强烈否定再障诊疗44再生障碍性贫血医学宣讲第44页除外引发全血细胞降低其它疾病再障分型诊疗标准1、SAA-Ⅰ起病急，贫血、出血、感染严重，血象符合以下两条网织红细胞绝对值<15×109/L中性粒细胞绝对值<0.5×109/L血小板<20×109/L骨髓增生广泛重度减低，如SAA-Ⅰ中性粒细胞<0.2×109/L称极重型再障

2、NSAA未到达以上标准如NSAA病情恶化，到达以上标准称SAA-Ⅱ再生障碍性贫血医学宣讲第45页二、判别诊疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)

血红蛋白尿、Ham试验、蛇毒溶血试验阳性，可发觉CD55-、CD59-细胞骨髓增生异常综合征(MDS)

病态造血，有核红细胞PAS阳性Fanconi贫血有发育异常，Fanconi基因阳性再生障碍性贫血医学宣讲第46页本身抗体介导全血细胞降低可检测到本身抗体，网红不降低急性造血功效停滞骨髓尾部有巨大原红细胞，1月可恢复急性白血病(acuteleukemia)恶性组织细胞病(malignanthistocytosis)再生障碍性贫血医学宣讲第47页

治疗：一、支持疗法1、普通处理：祛除病因，不再接触有害物质。2、对症疗法1）白细胞低者要注意患者个人及周围环境卫生消毒。2）有感染应及时有效地抗感染（普通不用氯霉素）。3）严重贫血者（〈60g/L〉给予全血或红细胞输注。4）血小板低于20×109/L或有显著出血倾向者宜及早输注浓缩血小板，预防致命性出血。再生障碍性贫血医学宣讲第48页二、针对发病机制治疗1、免疫抑制治疗（1）抗淋巴/胸腺细胞球蛋白（ALG/ATG):用于SAA。

马ALG,10-15mg（/kg*d）或兔ALG,10-15mg（/kg*d）连用5天。（2）环孢素：6mg（/kg*d）左右，疗程普通长于1年。（3）其它：CD3单克隆抗体、麦考酚吗乙酯、环磷酰胺、甲泼尼龙等。再生障碍性贫血医学宣讲第49页2、促造血治疗（1）雄激素：司坦唑醇（康立龙）、十一酸睾酮、达那唑、丙酸睾酮等。（2）造血生长因子：尤其适合用于SAA。G-CSF、EPO等，普通在免疫抑制治疗SAA后使用，维持3个月以上。3、造血干细胞移植：40岁以下、无感染及其它并发症、有适当供体SAA。再生障碍性贫血医学宣讲第50页重型再障治疗：1）骨髓干细胞移植：可使50-80%患者长久存活，需配型。40岁以内、未经输血、未发生感染。（未经输血者骨髓移植存活和可能治愈可达80％，如已接收屡次输血则存活率下降至40－50％）。2）造血细胞因子：红细胞生成素、粒系集落刺激因子、粒—单系集落刺激因子。3）免疫抑制剂：适合用于年纪大于40岁或无适当供髓者严重型再障。再生障碍性贫血医学宣讲第51页重型再障治疗52造血干细胞移植免疫抑制治疗补充和替换极度数量降低和受损造血干细胞防止损害深入加重，并使残余正常或受损干细胞恢复造血再生障碍性贫血医学宣讲第52页非重型再障治疗：1）雄激素：首选。刺激造血。坚持用3月以上。2）改进微循环药：一叶秋硷：兴奋神经。东莨菪硷：扩张微血管，解除血管痉挛。再生障碍性贫血医学宣讲第53页不主张应用治疗方法

皮质激素，无效且增加感染机会

大剂量皮质激素：效果差，副作用多

大剂量CTX：非移植者不主张单独应用54再生障碍性贫血医学宣讲第54页再障治疗选择英国血液学标准委员会

年纪≤30~40y>40y

有HLA相协议胞<20y≥20~40yIST(ATG+CsA)3月评价疗效BMTBMT/IST

有效无效

CsA维持最少

2ndIST

6月，渐减量

3月评价疗效

有效无效年纪≥40y年纪<40y

3rdIST;雄激素;G-CSF无关供者BMT

临床试验，支持治疗HLA准确配型

再生障碍性贫血医学宣讲第55页

预防1、预防滥用对造血系统有损害药品，尤其是氯霉素、保泰松等一类药品，必须使用时，加强观察血象，及时采取适当办法。2、长久接触能引发本病化学、物理原因人员，应严格执行防护办法，严格恪守操作规程，预防有害化学和放射性物质污染周围环境。再生障碍性贫血医学宣讲第56页预后

非重型再障：多数可缓解甚至治愈重型再障：约1/3~1/2患者于数月至1年内死亡死亡原因：出血和严重感染

再生障碍性贫血医学宣讲第57页summaryThetermaplasticanemiadescribesaclinicalsyndromeinwhichthereisadeficiencyofredcells,neutrophils,andmonocytes,andplateletswithout

morphologicevidenceofanothermarrowdisorder.Marrowexaminationshowsanearabsenceofhematopoieticprecursorcellsandfattyreplacement.Thedisordercanbeinducedbytoxicchemicals(e.g.,benzene),specificviruses(e.g.,Epstein-Barrvirus),orcanbeinherited(e.g.,Fanconi'sanemia).MostcasesoccurwithoutanevidentincitantandaretheresultofautoreactiveTlymphocytesthatsuppressordestroyhematopoieticcells.Thediseasemaybeamelioratedorsometimescuredbyimmunosuppressivetherapy,especiallyantithymocyteglobulin.Forthosewithasuitabledonor,allogeneicstemcelltherapyisoftencurative.Thedisease,evenaftersuccessfultreatmentwithimmunosuppr