化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析专家讲座

化学药品原料药制备工艺申报资料技术要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第1页一.概述化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第2页(一)原料药概念

指经过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离取得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成,用于制造药品制剂活性成份，简称API（activepharmaceuticalingredient）。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第3页API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于药品生产一个物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中一个活性成份。这种物质用来促进药理学活动并在疾病诊疗、治愈、缓解、治疗或疾病预防方面有直接作用，或影响人体功效结构一个物质。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第4页(二)国内外原料药注册管理方式

中国

实施批文号管理。药品生产企业,独立注册申报,取得产品同意文号。需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第5页

《药品注册管理方法》第二十五条：单独申请注册药品制剂，研究用原料药必须含有药品同意文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，且必须经过正当路径取得。研究用原料药不含有药品同意文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，必须经国家食品药品监督管理局同意。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第6页

《药品注册管理方法》第九十五条:“申请进口药品制剂，……原料药和辅料还未取得国家食品药品监督管理局同意，则应该报送相关生产工艺、质量指标和检验方法等规范研究资料。”

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第7页附件2要求

申请制剂，应提供原料药正当起源证实文件，包含：原料药同意证实文件药品质量标准检验汇报原料药生产企业三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书）销售发票供货协议

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第8页《化学药品技术标准》要求

基于该要求，对存在以下情况注册申请将不予同意：

a．单独申请注册药品制剂，提供原料药虚假证实性文件；申报生产时，原料药如系经过赠予路径取得而未能提供该原料药正当起源证实和供货协议；

b．单独申请注册药品制剂，在药品注册过程中，所用原料药同意文号已被废止，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》；

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第9页

c．制剂所用原料药由相同申请人或不一样申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其它各种原因不予不一样意或给予退审；

d．所用原料药、辅料质量控制不能确保药品安全性和有效性。比如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已经有国家标准药品研究技术指导标准”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料质量达不到注射用要求。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第10页国内原料药药学资料要求·资料7：药学综述资料·资料8：制备工艺试验及文件资料·资料9：结构确证试验及文件资料·资料10：质量研究试验及文件资料·资料11：质量标准及起草说明·资料12：样品检验汇报·资料14：稳定性研究试验及文件资料·资料15：内包材选择依据及质标化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第11页国外(欧美、加拿大等)·普通无同意文号，随制剂管理申报－制剂厂自产原料药：与制剂资料一并申报－制剂厂外购原料药：采取药品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·欧洲药典收载原料药，审评经过后有同意文号

--“欧洲药典适用性证书”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或称CEP)化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第12页DMF资料要求

药品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向药品管理部门提供在药品生产、包装及贮存中所包括到研究设施、制备过程或物品相关保密资料。共分四类

I类：原料药/药品活性成份还包含在药品活性成份（API）合成中中间体II类：包装材料III类：着色剂、调味剂和其它添加剂IV类：药品还包含药品中间体化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第13页药品主控文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者（“公开”）部分“保密”部分原料药++3.2.S.1普通信息（名称、结构、性质）+3.2.S.2生产++3.2.S.2.1生产商+3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述流程图和简明描述+3.2.S.2.3原材料质量控制+3.2.S.2.4关键步骤控制假如相关+3.2.S.2.5生产工艺验证+3.2.S.2.6生产工艺研究+化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第14页药品主文件内容

I类活性原料药（公开和保密部分）题目申办者（“公开”）部分“保密”部分3.2.S.3特征描述+3.2.S.3.1解释+3.2.S.3.2杂质++3.2.S.4原料药质量控制+3.2.S.5参比标准品+3.2.S.6容器密闭系统+3.2.S.7稳定性+3.2.A隶属设备3.2.A.1生产车间及设备++3.2.A.2外来物安全性评定+化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第15页

DMF公开部分

生产方法概要合成路线概述（流程图）包含纯化方法在内简明描述潜在杂质一览表（相关杂质和残留溶剂）未使用动物源或人源材料申明（如适用）化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第16页DMF保密部分

生产方法详细描述合成路线或生产工艺详细流程图。详细描述生产工艺过程，包含全部使用反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性工业化生产批量收率。应解释替换工艺/重新加工。生产工艺中使用全部原材料质量标准。每一生产阶段进行质量控制检验（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。研磨设备详细情况及工艺参数。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第17页DMF保密部分

发酵工艺应提供其它资料：微生物起源及分类培养基组成前体防腐剂名称及配方用于去除外来物工艺描述

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第18页DMF保密部分

植物提取应提供其它资料：植物种类及提取部位产地及采集时间化肥、杀虫剂、杀真菌剂等性质（如适用）确认没有毒性金属和放射性化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第19页

结构解析及确证

对用于解析和确证原料药结构方法讨论清楚、放射标识和解析UV、NMR、IR和MS假如有药典标准品，应同时取得API与药典参比标准品UV和IR光谱图。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第20页

理化性质粒度分布

对于水溶性差药品粒度分布结果使用质量标准中适当程度进行粒度分布检验多晶型应考查是否存在不一样结晶形式（如在不一样溶剂中）质量标准应包含一项确保可取得首选多晶型检验化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第21页杂质研究药典标准相关物质内控杂质未说明或未判别杂质普通程度（如不得过0.1%）残留溶剂催化剂化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第22页原料药质量控制质量标准

性状判别含量测定杂质其它特殊检验项目分析方法及验证应稳定以支持稳定性试验化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第23页批分析符合质量标准要求包装尺寸、材料性质、质量标准稳定性参考ICHQ1A进行稳定性考查结果实际数值结果使用商品包装依据确定质量标准检验原料药承诺继续考查批次化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第24页无菌API其它要求质量标准中应包含检验项目重金属检验细菌内毒素检验无菌检验API以及与无菌API接触全部材料（如一级包装材料）灭菌工艺验证符合GMP要求运输考查化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第25页药品主控资料

统计资料已经有超出3300份DMF上报至加拿大卫生部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚等）,超出840家企业每年超出250份新DMF上报给加拿大卫生部（10年前为50份）多数为I类药DMF（API）正在对DMF指导标准进行评审修订当前指导标准和管理程序化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第26页加拿大卫生部DMF系统优势为不掌握机密资料申办者提供了有效工具;资料仅需上报一次，多个申办者可相互参考;资料仅评审一次，评审程序愈加高效;与其它药政管理机构（如欧盟EMEA）保持一致;化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第27页药品主控文件

主要不足I类药品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太复杂缺乏合成/生产方法/纯化步骤详细内容（如收率、批量）全部原材料和中间体质量标准缺失或不完整（如杂质控制不充分）缺乏帮助判别在大于判别程度浓度下发觉内部杂质（名称和结构）资料化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第28页缺乏支持不检验潜在杂质（催化剂、残留溶剂、毒性杂质等）对应依据程度无法接收（不符合ICH或药典标准）缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构体质量控制无详细纯化步骤（如色谱条件、生产过程控制）缺乏对参考标准特征描述化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第29页COS/CEP资料要求·概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场核查申明、质量标准·化学及药学资料：－详细生产工艺－生产过程（起始原料、主要中间体）质控－分析方法验证化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第30页－杂质－溶剂－两批产品质检汇报－其它技术要求（粒度、晶型等）－无菌、细菌内毒素（热原）－稳定性（明确使用期、包装材料及贮存条件）·COS证书附件：非EP药典杂质及溶剂（与工艺相关）程度化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第31页COS/CEP资料特点1.CEP只能用于Ph.Eur.收载原料药2.独立申请,集中评定3.申请人能够是生产商,贸易商或代理商4.需符合原料药GMPICHQ75.执行现场检验

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第32页DMF及COS/CEP文件编写要求

CTD格式化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第33页CTD背景介绍什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用药品注册通用技术文件；

年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)发行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技术文件)目标：为怎样组织递交给药政管理部门申请文件提供了一个通用技术文件格式化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第34页该格式被美国、日本、欧洲联盟三方政府药品管理部门和制药行业接收。就药品注册格式达成统一意见；范围：人用新药，包含新生物技术产品，兽用药也接收这个格式；化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第35页总目录1.1M1目录或总目录,包含M12.1CTD总目录(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目录4.1M4目录5.1M5目录化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第36页编号系统1.0 区域管理信息1.1 M1目录或总目录2.1 CTD目录(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 质量概述2.4 非临床研究回顾2.5 临床研究回顾2.7 临床研究总结2.6 非临床研究文字及表格总结Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0质量研究非临床研究汇报临床研究汇报

Module2化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第37页申请文件组成模块1：行政信息和法规信息对于美国DMF文件，模块1要求应包含（1）COVERLETTER（首页）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(申明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美国代理人指定）（5）LetterofAuthorization（授权信）（6）HolderNameTransferLetter（证书持有些人转移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有些人接收函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF取消与关闭）（9）Patentstatement（专利申明）化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第38页欧洲CEP证书申请：（1）申请表（2）letterofAuthorisation（授权信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（证书持有些人与生产商不一样申明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接收检验申明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE风险申明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供样品申明）化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第39页模块2部分模块2文件综述本模块是对药品质量，非临床和临床试验方面内容高度总结概括，也称教授汇报，必须由合格和有经验人员编写该部分文件。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第40页编号系统:M2化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第41页化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第42页模块3部分模块3：质量部分提供药品在化学，制剂和生物学方面信息化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第43页模块M3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第44页模块4部分模块4：非临床研究汇报提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面内容化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第45页模块5部分模块5：临床研究汇报提供制剂在临床试验方面内容化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第46页化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第47页重点专注之一:原料药质量研究综述2.3.S.2制备工艺：·生产厂相关信息·生产过程介绍（包含原材料、关键步骤、回收再利用等）及确保质量一致性日常质控办法·生产用物料质量控制·论证关键工艺、过程控制及指标确定合理性，并突出关键中间体质控·工艺验证与评价·简述研发过程中工艺变更情况，以及对质量一致性影响化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第48页重点专注之二:原料药质量研究3.1目录3.2.SDRUGSUBSTANCE原料药3.2.S.1GeneralInformation普通信息3.2.S.1.1命名国际非专用名；药典（比如USP药典）名；系统化学名；企业或试验室用名；其它非专用名；化学文摘登记号。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第49页3.2.S.1.2化学结构结构式（表明立体化学），分子式和相对分子量。3.2.S.1.3普通特征主要物理和化学性质：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），生物学活性等。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第50页3.2.S.2.2生产工艺和过程控制描述生产工艺和过程控制简明描述。生产工艺流程图，包含起始物料、中间体、试剂、原料药分子式、分子量、收率、化学结构等。注明操作参数和溶剂。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第51页生产工艺文字描述，并包含设备、操作参数说明。按反应路线简述各步反应反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），说明各步反应原料、试剂、溶剂和产物名称，终产物精制方法和粒度控制等；特殊反应条件（如高温、高压、深冷等）。如有备用生产工艺，应一样进行描述。生产批量和产率给出最大批产量和每一生产步骤收率范围。返工应写明什么情况下能够返工，并写明返工详细操作化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第52页对于微生物发酵产品应提供以下信息:介绍(包含批量大小、混批、原料药产率、微粒化情况、不一样规格标准、返工描述说明等)细胞/细菌菌株和培养基基本信息[形态、培养和生化特征、形状、外观等;菌种起源说明(水、土壤);菌种改良办法等]细胞培养和发酵流程图(包含原始接种到发酵最终步骤)细胞培养和发酵设备流程图从粗发酵提取物到药品提取前纯化和修饰反应流程图化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第53页从粗发酵提取物到药品提取前纯化和修饰反应设备流程图细胞培养和发酵工艺描述(包含原料、中间体、溶剂、反应试剂等数量,详细操作规程描述等)工艺中使用溶剂中间体和原料药返工说明(包含详细理由分析,各程序描述)化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第54页3.2.S.2.3物料控制

生产所用物料列表，包含原材料、起始物料、溶剂、试剂、催化剂等名称,注明各自使用工序。确认关键物料;物料规格和检测方法:说明这些材料质量控制信息(检测方法);相关主要起始物料信息，包含生物源性材料,如培养基成份符合其质量标准证据;生产过程中使用回收溶剂，包含回收母液等质量标准均应写明，包含催化剂等。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第55页对于微生物发酵产品还应提供以下信息:控制生物基原起源和起始物料(所谓病毒安全性)基底细胞起源,历史和遗传世代(包含其突变描述)细菌库系统描述(包含特征和检测方法,质量控制和保护贮存期间细菌株稳定性评定)化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第56页3.2.S.2.4关键工艺步骤和中间体控制关键步骤定义：关键步骤是以下这么步骤，它工艺条件、测试要求或其它相关参数必须控制在既定范围内，从而能够确保最终产品符合其质量标准。关键步骤举例：●各种物料混合步骤；●相改变和相分离步骤；●温度和pH需着重控制步骤；●引入主要分子结构或造成主要化学转化中间步骤；●向最终产品中引入（或除去）主要杂质步骤；●最终纯化步骤;●混批。中间体：中间体质量标准和控制方法，并注明每一中间体编号、名称（包含英文名称）、分子式等。对中间体材料提供要求与3.2.S.2.3物料控制一致。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第57页3.2.S.2.5工艺验证关键工艺参数应经过验证。应简单介绍该产品工艺验证情况。提供工艺验证汇报。3.2.S.2.6生产工艺改进与变更控制简明说明工艺路线选择依据（比如参考文件或自行设计），简明描述工艺开发过程中生产工艺主要改变（包含批量、设备、工艺参数以及工艺路线等改变）。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第58页3.2.S.3结构表征3.2.S.3.1结构表征和其它特征列出结构确证研究主要方法（比如元素分析、紫外，红外，核磁共振，质谱，X射线粉末衍射，差式热分析等）和结果。说明结构确证用样品精制方法、纯度，对照品起源及纯度化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第59页3.2.S.3.2杂质无机杂质重金属（催化剂），硫酸盐，氯化物等。包含毒性物质有机杂质按表格列出已判定杂质连续3个批号杂质分析结果杂质定性(化学名称，化学结构，起源等)质量标准对于杂质控制能力杂质程度(总杂质、单个杂质等)残留溶剂生产过程中所使用溶媒名称,溶媒去除残留溶剂分类,检测方法,限量等,并提供分析方法验证资料提供连续3个批号产品检测结果

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第60页3.2.S.4原料药控制3.2.S.4.1质量标准提供该原料药质量标准。3.2.S.4.2分析方法质量标准中用到分析方法详细描述。3.2.S.4.3分析方法验证假如分析方法与药典不一样，应进行分析方法验证。包含:专属性，线性和范围，定量限，准确度，精密度，溶液稳定性，耐用性等3.2.S.4.4批分析汇报提供近期连续三批批分析汇报。3.2.S.4.5质量标准合理性分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第61页3.2.S.5对照品对照品信息药典对照品：起源、批号自制对照品：简述含量和纯度标定方法及结果3.2.S.6包装容器和密封方式包装密封系统描述提供内包材质量标准和检验方法讨论每部分包材功效,以及与原料药相容性化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第62页3.2.S.7稳定性试验3.2.S.7.1稳定性试验概述和结论包含长久稳定性试验，加速稳定性试验试验条件和详细方法。ICHQ13.2.S.7.2申请同意后稳定性试验方案和稳定性确保确定贮存条件和使用期：3.2.S.7.3稳定性试验结果列表稳定性试验分析方法及必要验证。稳定性试验结果。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第63页

当前,SFDA:

研究探索适应中国DMF制度起草--《药用原辅材料立案管理要求》及其相关附件化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第64页我国实施审批制度问题药品制剂企业缺乏第一责任意识，对原辅材料质量审计主动性不高，药用原辅材料使用只能主要依赖于其同意证实文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持，监督检验不能溯源、监管效率不高药品监督管理部门、药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清，药品监督管理部门负担了企业应该负担责任缺乏主动性监管效率低责任分不清化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第65页建立我国DMF制度目标为技术审评服务有利于企业申报真实技术文档，提高审评可靠性制剂技术文档中DMF直接引用，提高审评效率电子化CTD格式文件的申报，促进电子化审评，提高审评水平为动态核查检查服务为现场检查提供技术资料为动态GMP检查提供技术资料提高以品种为中心的检查水平提高对生产过程可控性和供应链的可溯源性为制剂企业服务促进制剂企业以科学研究决定使用原辅材料的适用性落实制剂企业是第一责任人，促进供应链审计责任清晰，提高药用原辅材料厂商的过程控制和质量保证水平化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第66页我国药品DMF制度构想围绕技术审评，以CDE审评系统为基础平台，逐步建立、推广和完善我国DMF系统。基本框架、管理方式和国际通用模式一致：自愿报送标准分为公开和非公开部分标准不单独进行实质审查和同意标准按照CTD内容准备资料标准持有者授权使用标准变更控制标准化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第67页我国药品DMF制度基本内容范围：包含原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品包装材料和容器。程序：按照要求提交符合CTD格式技术资料过程。管理：CDE详细维护、操作和使用，并以相关技术指导标准规范详细品种范围技术资料提交。使用：药品技术审评和生产检验，制剂厂选择供给商。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第68页中国药品注册通用技术文件年5月5日公布了《关于对CTD格式申报资料征求意见函》（食药监注函[]86号）年9月30日正式公布《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》（国食药监注[]387号）

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第69页相关事项通知:一、《药品注册管理方法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6生产注册申请药学部分申报资料，可参考印发CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段药学资料，暂不按CTD格式提交资料。二、《药品注册管理方法》附件2化学药品注册分类1和2临床试验申请和生产注册申请药学资料，暂不按CTD格式提交资料。三、为勉励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，当前拟采取以下方式。

（一）按《药品注册管理方法》附件2申报资料要求提交生产注册申请申报资料仍予接收。

（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料注册申请单独按序进行审评。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第70页化学药品CTD格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第71页CTD申报资料特点

①整体内容一致,但资料组织逻辑次序不一样。以仿制制剂为例,二者申报资料中均涵盖制剂处方及工艺研究、质量研究、质量标准、检验汇报、原辅料起源及质量标准、稳定性研究等内容,但我国家现行申报资料撰写思绪为首先提供研究过程,然后提供研究结果,CTD文件要求先提供研究结果,再逐层提供研究过程来支持该结果。从评价角度考虑,后者更符合评价逻辑。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第72页②整体内容一致,但表达研究思绪不一样。我国现行申报资料要求是以研究事项进行划分,比如药学研究资料主要包含处方工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究内容。CTD文件是将质量控制研究理念贯通于整个资料撰写当中,比如对于原料药申报,首先要描述物料控制、关键步骤和中间体控制、过程控制,其次结合工艺分析杂质行为,最终提供原料药质量控制标准。二者相比,后者更能表达围绕质量控制开展研究关键思绪,也更吻合质量源于设计理念。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第73页③CTD文件更加好地发挥指导标准作用,能够推进指导标准实施力度。在SFDA注册司指导下,药品审评中心于年7月开启了药品研究技术指导标准起草与修订工作。但这些指导标准所产生效益还有很大差距,尤其是业界关注、参加和应用显得显著不足。CTD申报文件中各项下均列明详细内容要求参见相关指导标准,这就以申报模版形式固化了指导标准在药品研究开发中应用,有利于改进当前我们国家指导标准执行不力局面。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第74页各资料基本要求:综述资料应系统全方面、重点突出，综述所作研究工作,证实药品质量确实是稳定、可控申报资料为综述资料提供充分文件与试验依据，包含详细文件复印件及其译文、试验实施过程及数据、图表与照片等

注意掌握--关键点化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第75页综述中关键点（1）原料药制备工艺：研发过程、工艺改变情况及批次汇总表结构确证：杂质定性研究与溯源质控：分析方法验证与对照品标定稳定性：样品情况、结果表述化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第76页综述中关键点（2）制剂处方工艺：研发过程、改变情况及批次汇总表（代表性批次）质量控制：放行标准、相关物质方法学验证应针对已知杂质、列明产品中可能含有杂质、对照品标定稳定性：上市后承诺和方案、使用中产品稳定性、相容性试验

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第77页申报资料关键点（1）原料药制备工艺：物料与中间体质控方法必要验证、关键起始原料制备工艺、工艺验证分类要求结构确证：杂质结构确证与溯源包材：检验汇报、选择依据、相容性研究化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第78页申报资料关键点（2）制剂处方工艺研究：与对照药品对比研究结果（包含f2相同因子比较

）、批分析汇总表、包材相容性研究生产工艺：详略要求、主要设备技术参数、大生产规模要求（10倍量）、工艺验证要求与内容

稳定性：中试以上规模样品、使用中稳定性、上市后稳定性承诺与方案

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第79页二.原料药制备工艺研究

主要内容及评价关键点化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第80页

确定目标化合物设计合成路线制备目标化合物结构确证工艺优化中试放大研究、工业化生产

研究普通过程化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第81页1.确定目标化合物新药在大量筛选研究基础上进行；不停探索，有研究阶段性和目标不确定性；难度较大。已经有国家标准原料药临床价值、生产条件、市场情况等等 －仿制药也存在立题问题。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第82页2.设计合成路线新药依据目标化合物结构及有机合成知识，采取各种伎俩合成；有阶段性和可调整性。已经有国家标准原料药工业化生产可能性与被仿产品质量一致性化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第83页3.制备目标化合物新药对设计路线试验验证，打通路线制备出目标化合物依据试验结果，必要时调整或者重新设计合成路线，确定初步工艺条件；为工艺优化、工业化生产积累翔实基础数据；为后续研究积累样品。已经有国家标准原料药按照设计路线能稳定地制备目标化合物，并到达一定规模。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第84页4.结构确证新药采取物理和化学方法对所制得化合物进行结构分析。依据取得数据和结构信息推论或验证化合物结构；为后续工艺优化、放大研究提供支持。已经有国家标准原料药采取方法基本相同，验证与被仿产品一致性。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第85页5.工艺优化新药：基于质量和成本要求，综合考虑工艺稳定性、原材料取得难易程度、环境保护等原因不停优化工艺。提升产品质量，降低生产成本；试验室工艺优化应为工业化生产做准备；动态过程：积累工艺改变对产品质量影响数据。已经有国家标准原料药：基本一致。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第86页6.中试放大研究、工业化生产新药：实现制备工艺研究最终目标确定工业化生产工艺路线和工艺参数；建立生产操作规程，确保工艺稳定、可控；为制剂生产提供符合要求原料药。已经有国家标准原料药：基本要求一致；申报前必须完成该项研究。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第87页需关注重点问题

1.合成路线选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准;3.合成中间过程要进行控制;4．工艺研究要重视放大与验证;

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第88页

关注之一:

合成路线选择与设计

要有依据

强调：合理性化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第89页新化学实体

①依据其结构特征，综合考虑：

a.起始原料取得难易程度;b.合成步骤长短;c.收率高低;d.反应后处理、反应条件是否符合工业生产、环境保护要求;

确定合理合成路线。②依据国内外对类似结构化合物文件报道，进行综合分析，确定适宜合成方法。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第90页结构已知药品

经过文件调研，对该药品制备研究情况有一个全方面了解，重点关注：a.可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）b.可控性（反应条件是否温和、易控）c.稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）d.先进性（所采取路线与文件路线比较先进性）e.合理性（成本及原料、试剂、溶剂价格和毒性等）

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第91页

实例.克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第92页

此法合成克霉唑质量很好；不过这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有对应安全办法，而使生产受到限制。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第93页Friedel－Crafts反应线路2

此法合成路线较短，原辅材料起源方便，收率也较高。不过这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第94页线路3

本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步Friedel－Crafts反应来合成关键中间体2－5。尽管此路线长，不过实践证实：不但原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应缺点，更适合于工业化生产。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第95页实例2.头孢类△3异构体7-ACA母环结构以下：

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第96页头孢吡肟合成过程中产生△3异构体

可能机制

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第97页

产生△3异构体路径路径之一:由起始原料中引入

办法加强对起始原料质量控制,对异构体制订严格内控指标路径之二:由合成过程中引入

办法在选择适宜工艺路线和反应条件上下工夫,尽可能降低异构体百分比化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第98页工艺路线选择:

选择一:先7位酰化,后3位取代7-ACA环内双键发生重排,由△2→

△3高达30%

√选择二:先3位取代,后7位酰化,并使用二苯甲基作为2位羰基或7位氨基保护基可大大降低终产物中△3化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第99页

反应条件选择

√选择一.使用TMSI作为C3位乙酰氧基离去反应试剂可控制△3异构体含量

√选择二.使用FreonTF作为反应溶剂因为△2异构体在该溶剂中溶解度很低,在反应过程中一旦生成△2异构体,马上从溶剂中沉淀析出,使反应向△2异构化转移,大大降低了生成△3异构体可能性化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第100页关注之二:

起始原料、试剂和有机溶剂

要有标准

强调：规范性

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第101页(1)起始原料普通要求化学名称、组成和结构明确API关键结构组件有商业起源理化性质明确，稳定性满足工艺要求有公认制备方法可查，质量可控越靠近API起始原料质控应该越严格化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第102页

ICH、FDA都将原料药生产工艺起始原料作为GMP要求起点

但起始原料之前生产和加工过程能够不受GMP要求约束。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第103页

在起始原料选择和质控上FDA要求申请人应该充分考虑怎样降低上市后起始原料质量改变可能带来风险，

所谓质量改变包含:起始原料结构（组成）、杂质概况、含量（效价）其它

可能影响制剂行为质量属性改变。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第104页

作为选择起始原料依据，申请人应该提供充分生产过程信息，以供FDA对原料药质量和安全性进行技术评价。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第105页FDA在评价起始原料合理性时会考查

以下几个方面内容：

1）起始原料选择依据；2）起始原料质量标准；3）起始原料后续各工艺步骤质控方法等。

另外，申请人能够在递交申请前就起始原料选择问题与FDA进行讨论。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第106页起始原料选择依据

1.含有“巨大非药用市场”起始原料指在一个化合物全部市场中，用于原料药制备市场份额仅占很小部分，即该化合物在“药用起始原料”之外市场中已被广泛接收。假如该化合物作为“非药用起始原料”具备质量不足于确保原料药质量要求，需要对其进行了纯化处理以提升质量，那么该化合物纯化过程应该与原料药生产工艺过程资料一并提交。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第107页

2、不含有“巨大非药用市场”起始原料(1)该起始原料仅用于原料药生产；(2)为制备临床研究用原料药，生产商必需亲自（或委托另一家企业）合成该起始原料；(3)现有起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床试验对原料药需求；(4)该起始原料制备方法由原料药生产商提供并委托其它企业进行生产。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第108页不含有“巨大非药用市场”起始原料

选择标准

I工艺长度FDA并未明确到底保留几步反应是能够接收，而是强调

工艺步骤越长，起始原料质控安全范围越宽；并能够大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来风险。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第109页

II分离和纯化作为起始原料化合物应该是经过分离纯化物质。与未经处理粗品相比，经过分离纯化起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成负面影响。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第110页

III杂质引入作为起始原料化合物不应成为原料药杂质主要起源。判定标准为

起始原料、起始原料中所含杂质、以及杂质衍生物在原料药中含量均不得大于0.1%

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第111页

IV结构复杂程度从质量控制角度出发，起始原料化学结构应该轻易与其异构体或类似物相区分，而且，结构复杂化合物（如含有多个手性中心化合物）普通需要经过复杂合成工艺制得，所以也会增加原料药质量风险。基于以上原因，作为确定起始原料，其化学结构中能够形成异构体或类似物结构和官能团不宜过多！

假如惯用仪器判别伎俩（如紫外－可见分光光度计、红外光谱）能够专属性地判别该化合物，就能够认为就化学结构复杂性而言，适合作为起始原料。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第112页

FDA仿制药审评部门开发出一个新仿制药质量评定制度

问答式审评体系（QbR）

包含了主要科学和法规审核问题,其目标:1)全方面评定关键配方和生产工艺变量2)建立质量方面法规规范3)确定与产品生产和设计相关风险水平化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第113页问答式审评体系实施目标①帮助仿制药审评部门有效地评定制剂关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关产品质量标准，准备完整统一审评汇报。②帮助制药企业了解仿制药审评部门审评标准，增加工作透明度。③指导制药企业把药品质量源于设计理念用于仿制药开发，另外也有利于对仿制药开发进行风险分析。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第114页原料药CMC信息①基本信息：如命名、结构、理化性质；②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评定；③原料药和杂质结构确认；④原料药质量控制：如质量标准、质量标准制订依据、和分析方法验证；⑤原料药标准品信息；⑥包装；⑦原料药稳定性。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第115页生产信息

QbR包含以下两个问题：谁生产原料药？在原料药生产过程中，原料药生产工艺和控制是什么？化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第116页

近年来，越来越多合成厂家购置非常靠近原料药药品中间体，用一两步反应取得原料药。审评者要求合成厂家提供药品中间体药品管理档案，或全部合成信息

比如:药品中间体合成路线，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到杂质出现在原料药里。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第117页实例1.采取不稳定,易降解

起始原料

头孢类抗生素起始原料:7-ACA化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第118页由7-ACA引入最终产物杂质包含:合成杂质残留溶剂聚合物异构体降解产物等

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第119页

7ACA“开环”过程化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第120页

在头孢类抗生素合成工艺中要使用7ACA作起始原料时，首先要掌握这类β-内酰胺抗生素降解物规律，对它们可能引入杂质，即：开环物进行相关研究工作，并制订质量控制方法。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第121页国内10家生产7-ACA原料企业

制订7-ACA内控质量标准

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第122页实例2.采取毒性较大起始原料丙泊酚（Propofol）化学名称为2,6-二异丙酚

烷基酚类静脉用全麻药合成工艺

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第123页

苯酚毒性较大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等各种杂质

毒理学介绍大鼠经口LD50:317mg/kg；吸入LC50:316mg/m3。小鼠经口LD50:270mg/kg；吸入LC50:177mg/m3。兔经皮LD50:630mg/kg。人口服致死量报道不一，LD为2～15g，或MLD为140mg/kg，14g/kg。国外报道酚液污染皮肤面积为25%，10分钟死亡，血酚为0.74mmlo/L。低浓度酚能使蛋白变性，高浓度能使蛋白沉淀。对皮肤、粘膜有强烈腐蚀作用，也可抑制中枢神经系统或损害肝、肾功。

若以苯酚为起始原料，应严格控制其杂质限量，建立对应内控标准。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第124页实例3.采取特殊起始原料羟乙基淀粉系列产品(羟乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料药及制剂)原料药:制备工艺

以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第125页

起始原料控制：

对玉米淀粉起源和质量均应关注。提议经过比较完善供给商审计工作，确定玉米淀粉供给商，并尽可能固定供给商。提议关注:

农药残留情况

重金属情况

支化度情况（提议控制在95%以上），应在国家标准基础上制订起始原料玉米淀粉内控质量标准。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第126页需要尤其关注

当前也有以支链土豆淀粉为起始原料进行制备，但其所制备产品与以支链玉米淀粉为起始原料制备产品在摩尔取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不一样。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第127页实例4.采取专用中间体为起始原料

专用中间体外购化工产品

a.将原同意工艺前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最终一步中间体后，再由申报单位经过精制或一两步反应制得成品；b.购置其它企业按化工产品生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药制备；c.委托其它企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药制备。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第128页美国FDA要求

要用这么化合物进行原料药合成，必须以药品主卷（DMF）形式，提供其质量控制数据、杂质种类及含量等信息。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第129页化学药品原料药制备技术指导标准

关注：

外购中间体合成路线（包含反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体合成路线是否一致。

直接关系到工艺变更前后中间体质量（如杂质种类/个数、杂质含量、残留有机溶剂种类等）是否一致，而这些原因都可能直接影响到终产品质量，也会关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作合理性。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第130页

第一.假如外购中间体合成路线与原工艺路线一致:a)首先给予明确，外购中间体合成路线与原工艺路线一致性；b)说明该中间体生产单位。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第131页

第二.假如外购中间体合成路线与原中间体工艺路线不一致，需要进行全方面研究验证工作:

a)说明现中间体详细工艺路线和制备方法;b)对变更前后终产品应进行质量对比研究。假如研究发觉所购中间体和原合成中间体在杂质种类、含量等方面有差异，对原质量研究中分析方法需重新验证，如相关物质检验方法适用性问题；C)假如外购中间体工艺使用了新有毒溶剂，还应提供这类溶剂残留情况研究资料。

D)对杂质方面差异可能对药品稳定性产生影响进行认真分析，并提供对应研究资料。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第132页

第三.应依据外购中间体工艺制订完善质量标准，在进货时进行检验。

在生产中应固定所购中间体供货起源（即供货单位），以确保质量一致性。在签定供货协议时，应要求供货方在变更工艺时需及时通知，方便修订中间体质量标准。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第133页对原料药合成路线长短

相关要求

FDA认为在制备工艺中，确定起始原料应该与原料药最终中间体间隔多步反应；而且，在间隔反应中应该有分离纯化中间体。

这么能够有效降低因为起始原料之前制备工艺变更可能对原料药质量带来负面影响。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第134页

应该注意一个反应可能包含多个纯化步骤，但应该视为一步反应。假如工艺中对最终中间体进行分离纯化处理，那么合成最终中间体反应能够看作一步反应，而游离酸（或游离碱）与盐之间相互转化则不应看作一步反应。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第135页

欧盟要求最少有一步化学反应（不包含成盐或精制）是在申报企业生产，而且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件车间进行生产。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第136页加拿大卫生部治疗产品局药学

评价司要求

合成用起始原料则是指为了评价原料药安全性与质量而确定。该起始原料越靠近最终原料药，对其反应条件与质量控制方面要求也就越严格。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第137页申报资料中作为合成用起始原料

应满足以下要求：

a.应是合成原料药最终中间体[注]前一步或几步合成前体。

b.已分离纯化结构与性质均很明确化合物。

c.有明确质量标准，该标准应最少包含一项或多项判别试验、含量检测与程度要求、分别要求特定杂质、非特定杂质与总杂质程度。

[注]：原料药酸根、碱基、盐、酯或类似结构衍生物，单一对映异构体原料药外销旋体等均不能被当成最终中间体。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第138页

为了评定合成用起始原料中全部潜在杂质，包含几何异构体、光学异构体杂质、毒性杂质、残留溶剂和催化剂等，应提供该起始原料合成工艺介绍，包含从简单化合物分子开始，到该起始原料整个合成工艺概述、全部用到试剂、溶剂和特定中间体、合成路线图。应详细说明在该起始原料制备过程中可能残余病毒、细菌、残留蛋白质和疯牛病毒等危险物质，并对其残留可能性进行分析。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第139页

从该起始原料到最终原料药制备工艺资料更应详细提供。这些资料应该包含原材料用量、所用仪器设备、反应条件、过程控制方法和百分收率等。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第140页《化学药品技术标准》要求

对于未按照上述标准开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据以下注册申请，经教授审评会议讨论确认后将不予同意：采取市售原料药粗品精制制备原料药采取市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药且未提供充分、详细粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第141页尤其注意:对于合成步骤较少，所用起始原料结构复杂、合成和质控难度大品种应提供充分、详细起始原料生产工艺和过程控制资料。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第142页例1.帕米膦酸二钠

本品为双膦酸类药品，体外和动物试验表明可强烈抑制羟磷灰石溶解和破骨细胞活性，对骨质吸收含有十分显著抑制作用。对癌症溶骨性骨转移所致疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致高钙血症。

双膦酸盐类药品现在已经成为肿瘤性恶性高钙血症、肿瘤骨转移骨质疏松症、变形性骨炎主要治疗药品，也是国际上药品研究热点之一。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第143页存在问题：本品采取帕米膦酸为起始原料经一步成盐制备，所用起始原料为化工产品，且未提供充分详细该起始原料生产工艺和过程控制资料、质量标准等，无法判断该起始原料生产工艺是否可行、可控，也无法评价该起始原料质量控制情况以及对本品质量影响。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第144页例2.酒石酸长春瑞滨

长春瑞滨是新一代长春碱类抗肿瘤药品，主要经过抑制微管蛋白聚合，使细胞分裂停顿于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性药品。

广泛应用于非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等各种实体瘤。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第145页合成路线：长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。相关起始原料资料提供了简单制备工艺、购货发票及供给商检验汇报书，补充资料提供了长春瑞滨碱内控标准，检验项目包含性状、水分、含量测定。（无相关物质）存在问题：未提供长春瑞滨碱全部和详细制备工艺，未提供各步反应质量控制方法，未依据长春瑞滨碱制备工艺制订有效质量控制（尤其是相关物质）方法，无法有效确保终产品质量。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第146页例3.盐酸多塞平

本品为三环类抗抑郁药，其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取，从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用，也含有抗焦虑和镇静作用。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第147页合成路线：以“羟基物”为起始原料，经消除、成盐即得。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第148页存在问题：本品合成路线较短，所用起始原料“羟基物”系化工产品，未提供该起始原料生产工艺和生产过程控制资料，质量标准等。无法评价该起始原料质量控制情况以及对本品质量影响。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第149页实例5:采取手性化合物为起始原料

手性化合药特殊点:在研究与制备过程中需要随时关注与控制其光学纯度.化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第150页例.维库溴铵

维库溴铵是一个竞争性非去极化肌肉松弛剂，经过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱作用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用于全麻时气管插管及手术中肌肉松弛。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第151页合成路线化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第152页起始原料A引入6个手性中心，合成过程中引入4个手性中心:其中生成B反应中引入3个手性中心生成C反应中引入1个手性中心能够经过对起始原料A和合成过程中引入手性中心步骤控制，实现对维库溴铵构型控制。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第153页(a)起始原料A光学纯度控制对终产品质控非常主要

能够在核磁共振氢谱、碳谱等研究确证其骨架结构基础上，经过比旋度、熔点等理化常数，结合杂质检验、含量测定等实现对其质量控制重点是制订合理可行手性杂质程度化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第154页

(b)对于合成过程中引入手性中心步骤，需要经过查阅相关文件资料并结合实际工作情况,充分分析后续反应是否会影响已经有手性中心构型

探索并优化反应条件,包含反应时间、温度、所用试剂等，以确保能够取得目标构型产物化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第155页(c)需要关注关键手性中间体（如B、C或D）光学性质控制:

能够经过制订内控标准进行控制，重点确定这些关键手性中间体比旋度控制范围采取适当色谱方法对其光学异构体进行控制内控标准中还应对熔点、光学异构体以外普通杂质、含量等进行控制

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第156页（2）溶剂、试剂选择标准:

应选择毒性较低溶剂和试剂；有机溶剂选择普通应防止使用一类溶剂，控制使用二类溶剂；假如工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分研究资料或文件资料以说明第一类溶剂在工艺中使用不可替换性。

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第157页

（3）内控标准制订

在药品制备工艺中，因为起始原料和反应试剂可能存在着一些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参加了副反应，对终产品质量有一定影响，所以需要对其进行控制，制订对应内控标准。普通要求对产品质量有一定影响起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和主要试剂规格改变对产品质量影响。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第158页内控标准应重点考虑以下几个方面

①对名称、化学结构、理化性质要有清楚描述；②要有详细起源，包含生产厂家和简单制备工艺；③提供证实其含量数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性描述；④如需要采取起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特殊要求；⑤对于不符合内控标准起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究；化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第159页关注之三:

制备工艺全过程要进行监控

强调：可控性化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第160页工艺过程监控(1)对关键中间体质量控制(2)对主要工艺条件和工艺参数选择、优化和控制(3)对工艺杂质分析和控制化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第161页（1）对关键中间体质量控制

提供资料应能够表明怎样经过研究确定了关键中间体、普通中间体，怎样经过对中间体不一样控制实现过程控制，从而更加好确保终产品质量包含中间体纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱分析化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第162页FDA对于主要中间体归纳

枢纽中间体：可由不一样方法合成中间体;

关键中间体：通常是分子中主要部分第一次形成中间体。如：含有立体异构分子第一次引入手性原子中间体;

最终中间体：原料药合成最终反应前一步;化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第163页加拿大卫生部药品科学局对关键

中间体控制要求实例：AMBROSIA®缓释片剂含盐酸氨溴索[AmbrosolHydrochloride]25mg、50mg和75mg肠溶衣（EC）片化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第164页API主要特征

2.3.S.1.1结构式(盐酸氨溴索,DrugmakerLtd.)(a)推荐使用国际非专利名称(INN):盐酸氨溴索(首选名称)(b)药典名称，假如相关话：(N/A)(原料药不出现在任何药典中)(c)化学名称：(1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,1)7-氟-5-(2-(4-环丁基)吡啶基)-1,3-二氢-3-羟基-(USAN)2.3.S.1.2结构式(盐酸氨溴索,DrugmakerLtd.)结构式,包含相对和绝对立体化学式:化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第165页API:合成及解析

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第166页API：基于ICH指导标准杂质

化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第167页

API：临床批次中杂质程度

RRT=相对保留时间 LOD=检测限化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第168页例.恩替卡韦

恩替卡韦(entecavir,商品名:博路定)是由百时美施贵宝企业研发一个核苷类抗乙肝药品。该药于年3月29日在美国上市。

年11月30日获准进口中国。化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求和案例分析第169页

终产品中存在3个手性中心需要结合工艺中过程控制来综合控制终产品光学纯度，对引入手性中心后关键中间体[1S-（1α,2β