三阶梯止痛药应用课件

止疼药的临床应用

陈立正三阶梯止痛药应用疼痛的定义

疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤。疼痛是一种主观感受。三阶梯止痛药应用2005年第十一届世界疼痛大会报告“WorldstillinPain”镇痛治疗的现状WHO提出“2000年癌痛患者无痛”无论是发达国家还是发展中国家均没有达到“世界仍在疼痛”从全球角度来看，慢性痛发生率在成年人中的比例达到了20%，而在老年人群中更是高达33.3%。即便是在儿童中，慢性痛的发生率也在20-30%很大比例的病人认为他们的疼痛没有得到足够的缓解，根据一项国际调研的数据：欧洲：40%；日本：77%；澳大利亚：64%；新西兰：60%3三阶梯止痛药应用2005年第十一届世界疼痛大会报告“WorldstillinPain”镇痛治疗的现状尽管现代医学已经可以做到控制疼痛，但是慢性疼痛没有得到有效治疗已经成为WHO最为关心的一个健康话题2004年，WHO发起“全球镇痛日”同时呼吁慢性疼痛不仅仅是一个症状，更应该被当做一种疾病来进行治疗疼痛的规范化治疗需要一个团队来完成，其中包括临床医护人员、政府官员、病人及其家属、媒体等，希望通过教育、沟通等手段对疼痛治疗不足现象以及规范化处理疼痛进行长期的努力三阶梯止痛药应用疼痛：第五生命体征——不容忽视1995年，美国疼痛学会提出将疼痛列为第五大生命体征。体温，脉搏，血压，呼吸，疼痛消除疼痛是患者的基本权利2001年，亚太地区疼痛论坛也提出：“消除疼痛是患者的基本权利”。

三阶梯止痛药应用外周神经元背角脊根神经节调制外周伤害感受器

传入疼痛损伤1GottschalkAetal.RegAnesthPainMed.2006;31(1):6-13.2SamadTA,etal.Nature.2001;410:471-5.疼痛通路6三阶梯止痛药应用当组织细胞受到各种原因的损伤后，会刺激人体内环境产生更多的前列腺素，前列腺素合成增多会刺激感觉神经末梢产生感觉伤害性刺激，这种刺激沿感觉神经向上传导，产生疼痛的感觉。

NSAID为代表类药物，抑制前列腺素的合成，从而抑制感觉伤害性刺激。镇痛作用机制1—

—抑制感觉伤害性刺激7三阶梯止痛药应用三阶梯止痛药应用人体受到感觉伤害性刺激后，沿感觉神经向上传导，在脊髓后根的痛觉初级神经元继续向上，在与脊髓接受神经元连接部位，刺激突触前膜传导疼痛感觉的神经递质P物质的释放，P物质与突触后膜P物质受体结合，继续向上传导疼痛的感觉。在脊髓后角，另外还存在脊髓中间神经元，可以释放内源性阿片样物质“内啡肽”。内啡肽可以和相应部位的阿片受体结合，从而抑制P物质的释放，阻断疼痛感觉的传导。阿片类镇痛药：激动阿片受体，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉的传导。镇痛作用机制2

——

阻断疼痛感觉的传导三阶梯止痛药应用下行抑制通路可促进释放三阶梯止痛药应用疼痛感觉的下行通路传导的神经递质是去甲肾上腺素（NA）和5－羟色胺（5－HT）。在下行抑制通路的神经与脊髓中间神经元的联系中，能够释放NA与5－HT刺激脊髓中间神经元释放更多的内啡肽，从而激动阿片受体，减少P物质释放，阻断疼痛的感觉。三环类抗抑郁药：及曲马多，抑制NA与5－HT的再摄取，加强疼痛的下行抑制镇痛作用机制3

—加强疼痛下行抑制三阶梯止痛药应用激动中间神经元释放更多内啡肽三阶梯止痛药应用疼痛强度的评估视觉模拟法（VAS划线法）

划一条长线(一般长为10cm)，一端代表无痛，另一端代表剧痛，让患者在线上最能反应自己疼痛程度之处划一交叉线。评估者根据患者划×的位置估计患者的疼痛强度。1为了方便评估，有些机构使用添加刻度的VAS评分尺。近年来，疼痛门诊经常使用此法来评价疼痛的强度。21.麻醉药品临床使用与规范化管理培训.2.卢欣欣.中国实用护理杂志.2006,11(22):57-58.三阶梯止痛药应用评估疼痛程度的分级法(2)数字分级法(NRS)

用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字。0-1为不痛，1-4为轻度痛，4-7为中度痛，7-10为重度痛无痛最剧烈疼痛三阶梯止痛药应用评估疼痛程度的分级法(3)简易疼痛强度分级法(VRS)0级：无痛1级(轻度)：虽有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干扰2级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受到干扰3级(重度)：疼痛剧烈，不能忍受，需要止痛剂，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体位三阶梯止痛药应用孙燕，罗爱伦，《麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材》消除疼痛控制躯体症状（药物不良反应）将心理负担降至最低最大限度地提高生活质量规范化疼痛处理的目标

(GoodPainManagement)三阶梯止痛药应用

世界卫生组织（WHO）

三阶梯镇痛治疗的原则三阶梯止痛药应用第一阶梯第二阶梯第三阶梯：疼痛治疗基础用药

非甾体抗炎药±辅助药：阿司匹林、布洛芬（芬必得）、对乙酰氨基酚等弱阿片±非甾体抗炎药±辅助药：可待因、强痛定、曲马多等强阿片±非甾体抗炎药±辅助药：吗啡孙燕，顾慰萍．癌症三阶梯止痛指导原则[M]．北京：北京医科大学出版社，1999，5．WHO疼痛治疗三阶梯三阶梯止痛药应用WHO三阶梯止痛原则来历1980年1982年1986年1990年WHO召开专家委员会寻求简单、有效、科学、确切可行的止痛方案意大利米兰会议制定了WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案，并提出“2000年在全世界范围使癌症患者基本无痛”的目标WHO编写出版“癌症疼痛的治疗”、“为何不解除癌痛”等三阶梯治疗原则

我国卫生部组织编写“癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则”，在广州召开学术研讨会，将“三阶梯止痛”介绍到中国推广三阶梯止痛药应用三阶梯止痛方案的疗效可使90%癌症患者的疼痛得到有效的缓解，75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除。三阶梯止痛药应用世界卫生组织的三阶梯治疗原则按阶梯治疗口服给药按时给药个体化给药注意具体细节三阶梯止痛药应用按阶梯治疗如果疼痛继续加剧这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。此外，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。如果疼痛继续加剧三阶梯止痛药应用按阶梯治疗原则(1)第一阶梯使用扑热息痛、阿斯匹林或其他非甾体类抗炎药物治疗轻度疼痛辅助药物主要用于增强止痛效果，治疗使疼痛加剧的并发症，在治疗特殊的疼痛时，辅助药物可产生独立止痛作用，因此可用于任何阶梯中如果疼痛持续或加剧，则应选用第二阶梯药物，第二阶梯代表药物为可待因和曲马多三阶梯止痛药应用按阶梯治疗原则(2)第一、二阶梯药物在使用时，其镇痛作用有一个最高极限(即天花板效应)，因此在这两个阶梯用药时建议使用剂量不要高于包装说明上的限制剂量，如果疼痛仍不能控制，则应选择第三阶梯药物第三阶梯代表药物为吗啡，此阶梯药物没有“天花板效应”如果病人就诊时疼痛已在中度疼痛，则应该从第二阶梯开始治疗三阶梯用药绝对不能从三阶梯开始，不行再二阶梯、一阶梯，只能从一阶梯→二阶梯→三阶梯三阶梯止痛药应用阿片类药物

-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+

辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮深度镇静或浅麻醉对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.WHO三阶梯的更新25三阶梯止痛药应用口服给药简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注射同样有效更易于控制和更有自主性不易成瘾及产生耐药PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.三阶梯止痛药应用按时给药即按照规定的间隔时间给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛。而不是按需给药，这样可保证疼痛连续缓解。三阶梯止痛药应用个体化给药对麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。应该说凡能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。三阶梯止痛药应用注意具体细节对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用却最小。三阶梯止痛药应用正确观念是成功推行WHO三阶梯癌痛治疗方法的关键对待晚期癌症病人的态度

对癌痛的认识

对病人疼痛主诉的态度

对吗啡的一些看法过去(错误的)

基本上是放弃的态度

无何工作可作

即使做些工作，也是徒劳无益

道德观念上的错误

认为疼痛不能完全缓解

癌症疼痛是不可避免

满足于部分缓解

医护人员不完全相信

疼痛程度由医护人员判定

易产生“成瘾”

视生理依赖为“成瘾”

怕流入非法渠道而管制过严

给药剂量不足不顾患者疼痛

现在正确的

应认真关心病人

有大量止痛和姑息治疗工作

医疗照顾能提高QOL

应提高道德观念和精神文明

疼痛可以完全缓解

癌痛90%以上可完全缓解

疼痛应给以满意的控制

要相信病人主诉

应以病人主诉为根据(用量表)

用吗啡治疗癌痛成瘾者罕见

要严格区分身体与心理依赖

应切实保证临床治疗需要

必须调节剂量至疼痛完全缓解三阶梯止痛药应用第一阶梯止疼药—非载体类止疼药三阶梯止痛药应用NSAID分类水杨酸类阿斯匹林苯胺类对乙酰氨基酚(泰诺林/百服宁)非那西林有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸(扶他林)昔布类罗非西布(万络)塞来西布(西乐葆)NSAID32三阶梯止痛药应用NSAIDs类药物抗炎镇痛临床应用广泛11.杨世杰.药理学.人民卫生出版社.2001.1镇痛、退热但无抗炎作用镇痛但无抗炎作用抗炎+镇痛NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚麻醉性镇痛剂强阿片类弱阿片类33三阶梯止痛药应用非甾体药治疗OA/RA镇痛疗效比较施文等.中华流行病学杂志.2003,24:1044-1048.荟萃分析共综合了国内1990-2001年关于NSAID疗效和不良反应的随机对照研究文献19篇，有9项研究入选患者为类风湿关节炎，4项2种疾病同时入选，另外3项还入选了其他疼痛的患者，统计有效率入选病例1,732例。结果显示，布洛芬有效率达77.2%，具有突出的OA/RA镇痛疗效。34三阶梯止痛药应用前列腺素生成过程

在炎症刺激因子和炎症介质的作用下,激活磷脂酶A2，磷脂酶A2水解膜磷脂释放出花生四烯酸。环加氧酶（COX）将花生四烯酸转化为不稳定的前列腺素G2和H2。然后，在组织特异性异构酶的参与下产生稳定的PGD2,PGE2,PGF2、前环腺素（PGI2）和血栓素A2(TxA2)。前列腺素是一类具有生物活性的脂质，通过细胞膜上的特异性受体调节细胞反应。三阶梯止痛药应用磷脂酶

A2水解细胞质膜磷脂花生四烯酸O2前列腺素G2前列腺素H2PGF2PGE2PGD2PGI2TxA2COXCOX=cyclooxygenase;coxibs=COX-2inhibitors;PG=prostaglandin;TxA2=thromboxaneA2;NSAID=nonsteroidalanti-inflammatorydrug;ASA=aspirin.NSAIDs组织特异性异构酶参与下生成花生四烯酸代谢炎症介质激活环加氧酶36三阶梯止痛药应用NSAIDs是双刃剑有效减轻肌肉和骨骼的症状：疼痛僵硬肿胀存在的风险：心血管风险胃肠道风险其他风险肝毒性肾脏不良事件••••Arthritis&Rheumatism2008;pp1058-1073三阶梯止痛药应用美国因NSAIDs诱发胃肠道损伤而死亡

人数每年达16,500024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑色素瘤NSAID相关胃肠道并发症白血病糖尿病AIDS死亡人数45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000ARAMIS资料库最新统计显示，因NSAID诱发胃肠道而死亡的病人数目超过因子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤之死的病人死亡率/10万SinghG.andRameyD.J.Rheum.1998,25(suppl);8-16三阶梯止痛药应用非选择性NSAIDs消化道损害特点：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.图片由北京协和医院消化科医生郭树彬提供.3.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道损害，短期服用即可发生下消化道损害，不但发生早，而且更具有普遍性三阶梯止痛药应用NSAIDs消化道损害特点：1早2高3危害1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-2440三阶梯止痛药应用上消化道不良事件危险因素11ArthritisRheum.2000Sep;43(9):1905-15.41三阶梯止痛药应用1.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非选择性NSAIDs即会导致严重后果142三阶梯止痛药应用提高NSAID治疗的胃肠道耐受性

与食物同时服用与水同时服用直位服用减少诱发胃炎的因素

如：酒，烟有2-3个胃肠道危险因素存在时应加用预防溃疡病药物，如铝碳酸镁，硫糖铝、H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸药物(次水杨酸铋等)

治疗个体化三阶梯止痛药应用COX-2假说解释抗炎药的疗效与不良反应PGsPGsCOX-1要素酶COX-2诱导酶炎症发热疼痛胃肠黏膜细胞保护血小板聚集肾血流花生四烯酸NSAIDs不良反应发生抗炎镇痛44三阶梯止痛药应用美国FDA、欧盟EMEA的分类NSAID类药物仅分为两类（2005年以后）：选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布等非选择NSAIDs双氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、吡咯昔康、萘普生等45三阶梯止痛药应用NSAIDs新药的研究两个假说：1，造成非选择性NSAIDs药物使用受限的最主要不良反应来自胃肠道；2，COX-2选择性NSAIDs的胃肠道不良反应要少于非选择性NSAIDs，选择性COX-2抑制剂，只保留对COX-2的抑制，减少和消除对COX-1的抑制CMJA.Nov.12,2002:167(10),1131-3746三阶梯止痛药应用COX-2和非选择性NSAIDs的胃肠道不良反应比较SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，2006年发表在《美国医学杂志》共纳入13,274例骨关节炎患者，评估塞来昔布和非选择性NSAIDs治疗12周后严重上消化道事件的发生率。结果显示：与非选择性NSAIDs相比，塞来昔布治疗组降低溃疡并发症发生风险达88%（P=.008）；降低溃疡并发症和症状性溃疡的发生风险达50%(P<.05)。1.SinghG,FortJG,GoldsteinJL,etal,fortheSUCCESS-IInvestigators.Celecoxibversusnaproxenanddiclofenacinosteoarthritis47三阶梯止痛药应用†溃疡并发症：穿孔、溃疡出血、梗阻。‡症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血。严重上消化道事件：溃疡并发症及症状性溃疡塞来昔布明显低于非选择性NSAIDs：SUCCESS-I研究1塞来昔布非选择性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.发生率/100患者-年溃疡并发症和症状性溃疡‡P<.05P=.008溃疡并发症†低50%低88%SUCCESS-I是一项在全球1142个研究中心进行的多人种、前瞻性、随机、双盲临床研究，共纳入13,274例骨关节炎患者。用药12周后。48三阶梯止痛药应用其效果与非选择性NSAIDs合用PPI相当

在有胃肠道溃疡出血史的关节炎患者中，进行了一项为期6个月的前瞻性、随机、双盲研究。结果发现6个月中，溃疡出血复发风险，塞来昔布（200mg每日两次）治疗组仅为4.9%，双氯芬酸（75mg每日两次）合用质子泵抑制剂（奥美拉唑20mg每日两次）组为6.4%，两组相比无统计学差异。但塞来昔布表现出能更好地降低溃疡出血复发可能性的趋势。研究结果提示我们：塞来昔布会降低溃疡出血复发的可能性，其效果与非选择性NSAIDs合用PPI相当！49三阶梯止痛药应用与非选择性NSAIDs合用PPI的比较：

降低溃疡出血复发风险，塞来昔布=双氯芬酸+奥美拉唑11.ChanFKLetal.NEnglJMed.2002;347:2104-2110.溃疡出血复发可能性随访月数021543600.150.100.05双氯芬酸75mgBID+奥美拉唑20mgBID塞来昔布200mgBIDP=.606个月中溃疡出血复发可能性：在塞来昔布组为4.9%(95%CI,3.1-6.7)在双氯芬酸+奥美拉唑组为6.4%(95%CI,4.3-8.4)一项为期

6个月的前瞻性、随机双盲研究，纳入患者287名。50三阶梯止痛药应用国际指南推荐治疗中、重度骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛，应使用选择性COX-2抑制剂。1美国疼痛学会美国老年病学会需长期每日镇痛治疗的患者应避免使用非选择性NSAIDs。2需NSAIDs治疗的老年患者，应使用选择性COX-2抑制剂或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。2胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。3-4美国风湿病学会欧洲风湿病防治联盟1.SimonLS,etal.(2002)ClinicalGuidelineNo.2.AmericanPainSociety.2.AGSPanelonPersisonsPaininOlderPersons.JAmGeriatrSoc.2002;50suppl:S205-S224.3.ArthritisRheum.2000Sep;43(9):1905-15.4.JoumalofPainandSymptomManagement.Vol.23No.4SApril2002.eulartheeuropeanleagueagainstrheumatism三阶梯止痛药应用NSAIDs心血管事件相对风险52三阶梯止痛药应用所有NSAIDs均存在心血管风险NSAIDS的心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应排在首位，同时也是直接导致患者停药及上市药物停止销售的原因1所有NSAIDs均存在心血管风险12005年FDA要求所有的非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂均应在其标签中注明可能增加心血管风险1RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatorDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-107353三阶梯止痛药应用COX-2抑制剂心血管风险增高机制（一）COX-2诱导产生的PGI2是一种天然的抗血栓物质，能抑制血小板活化和凝血酶复合物的聚集，并抑制氧化应激。COX-1能产生TxA2，导致血小板活化和聚集，是血栓发生的危险因素。选择性COX-2抑制剂干扰了PGI2的产生及其作用，但不影响COX-1血小板活化作用，因此总的结果是容易导致血栓形成Grosser,etal.J.Clin.Invest.2006,116:4-15三阶梯止痛药应用COX-2抑制剂心血管风险增高机制（二）肾脏髓质的花生四烯酸经COX-2正常作用产生的前列腺素（PGE2和PGI2），有降低血管张力，增加肾脏髓质血流，导致尿钠排泄增多作用，正常时从而降低血压和钠储留选择性COX-2抑制剂干扰了这一过程，就引起钠储留，导致高血压Grosser,etal.J.Clin.Invest.2006,116:4-15三阶梯止痛药应用COX-2抑制剂心血管风险增高机制（三）COX-2产生的PGI2有心脏保护作用COX-1产生的TxA2会引起心脏纤维化选择性COX-2抑制剂干扰了PGI2对心脏的保护作用，却不影响COX-1对心脏的风险Grosser,etal.J.Clin.Invest.2006,116:4-15三阶梯止痛药应用非甾体药的肝，肾损害57三阶梯止痛药应用评估的焦点多集中于胃肠道及心血管风险目前医生普遍有了较好的风险评估意识，但普遍关注的仍只是胃肠道和心血管安全性人体是一个整体，其他系统、脏器的安全性同样至关重要肝脏安全性未得到临床医生足够重视其它系统脏器肝脏

肾脏……胃肠道心血管

三阶梯止痛药应用不应忽视NSAIDs药物的肝脏安全性全球迄今为止共10个NSAID药物撤市:1968年上市2年的异丁芬酸(Ibufenac)（肝毒性）1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)（肝毒性）1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)（肝毒性）2004年上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)2005年~2008年伐地昔布(Valdecoxib)，鲁米昔布(Lumiracoxib)（肝毒性）

40%的NSAIDs撤市原因为肝毒性这在其他药物发展史上是极为罕见的!!!三阶梯止痛药应用NSAIDs相关肝脏毒性RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatorDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073NSAIDs相关肝脏毒性引发的不良事件十分罕见，约为1/10000CLASS研究证实：双氯芬酸对比布洛芬和塞来昔布，显著增加血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶水平约3倍以上其中97%转氨酶异常见于双氯芬酸治疗组肝脏疾病患者应避免应用双氯芬酸三阶梯止痛药应用CLASS研究：共纳入7968名患者塞来昔布400mgBID(N=3987)双氯芬酸75mgBID(N=1996)布洛芬800mgTID(N=1985)谷丙转氨酶与谷草转氨酶异常升高超过正常值3倍的患者中，双氯芬酸者占比高达97%JAMA.2000;284:1247-1255双氯芬酸致转氨酶升高三阶梯止痛药应用FDA2009年9月警告:

双氯芬酸可导致严重肝脏毒性

使用双氯芬酸治疗时可能会出现一项或多项肝功能测试指标升高，几乎所有转氨酶的升高都会在患者有症状前出现

在上市后的报告中，有报道在双氯芬酸治疗的任何阶段都有可能发生药物诱导的肝毒性为了减少肝脏不良反应的发生，应尽可能使用最低剂量、最短时间三阶梯止痛药应用关于修订非甾体抗炎药处方药说明书的通知国食药监注[2008]324号2008年07月07日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为控制非甾体抗炎药的使用风险，保证患者用药安全，国家局决定对非甾体抗炎药处方药的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：一、非甾体抗炎药处方药的说明书和标签〔禁忌〕、〔注意事项〕按照附件内容修订。二、请通知辖区内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。

附件：非甾体抗炎药处方药说明书修订内容

国家食品药品监督管理局

二○○八年七月七日三阶梯止痛药应用附件：

非甾体抗炎药处方药说明书修订内容【禁忌】

1.已知对本品过敏的患者。

2.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。

4.有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5.有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6.重度心力衰竭患者。【注意事项】

1.避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性COX-2抑制剂合并用药。

2.根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。

3.在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有或不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠事件病史。既往有胃肠道病史（溃疡性大肠炎，克隆氏病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。

4.针对多种COX-2选择性或非选择性NSAIDs药物持续时间达3年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。

患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。

5.和所有非甾体抗炎药（NSAIDs）一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药（NSAIDs）时，可能会影响这些药物的疗效。高血压病患者应慎用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括本品。在开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。

6.有高血压和/或心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用。

7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、StevensJohnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死溶解症（TEN）。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。

三阶梯止痛药应用

总结1、疼痛三阶梯治疗各阶段都可以使用非甾体药。2、各种非甾体药的止疼效果，强度大致相当，仅副作用有不同。3、非甾体类药常见副作用有，心血管意外，消化道溃疡出血，肝损害，肾损害，皮肤过敏。4、非甾体药不能两种同时应用，但可以和其他类止疼药合用以减少非甾体药用量。5、NSAIDs有“天花板效应”：超过封顶剂量以后，即使增加剂量，镇痛效果不会再增加，而不良反应会相应增加。三阶梯止痛药应用对乙酰氨基酚—苯胺类解热镇痛药三阶梯止痛药应用对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药对乙酰氨基酚为苯胺类解热镇痛药，简称APAP，又称扑热息痛，化学名为N－(4－羟基苯基)乙酰胺，是一种常用的解热镇痛药物。用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻中度疼痛如关节痛、偏头痛、头痛、肌肉痛、牙痛、神经痛。其解热作用缓慢而持久，与其它解热镇痛药相比，具有刺激性小，极少有过敏反应等优点。

三阶梯止痛药应用含对乙酰氨基酚的药物

药物名

对乙酰氨基酚的含量泰诺林缓释片650mg

氨酚待因片(I)500mg

泰诺325mg

散利痛片250mg

白加黑日片：325mg夜片：325mg

必理通500mg

及通安325mg+曲马多37.5mg

泰勒宁325mg+羟考酮5mg

路盖克500mg+双氢可代因10mg三阶梯止痛药应用发生不良反应及医疗差错的前10种药物报告人：MatthewGrissingerDonnaHorn(美国安全用药药师协会)69三阶梯止痛药应用第三位：对乙酰氨基酚2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到了250,000个电话，都是关于对乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例药物相关中毒事件发生在19岁以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由对乙酰氨基酚引起的三阶梯止痛药应用对乙酰氨基酚的代谢物对肝毒性90％～95％对乙酰氨基酚在肝脏代谢，主要代谢产物为葡糖醛酸及硫酸结合物。主要以与葡糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，肾功能不全时半衰期不受影响。但肝功能不全患者及新生儿、老年人半衰期有所延长，而小儿则有所缩短。代谢物也能通过乳汁分泌。当逾量服用(每天超过2000mg)时,其主要代谢途径饱和后，则有一部分中间产物蓄积而产生肝毒性；也可能产生肾毒性。酒精代谢也需要葡糖醛酸作用，故服药后喝酒加重肝损害的可能。71三阶梯止痛药应用对乙酰氨基酚引发的不良反应大量患者在服用对乙酰氨基酚时，都会导致肝毒性，其原因是所服药量超过了每日的最大剂量根据FDA药品监督网站数据库的资料，在1998年－2001年间，307例病人由于无意的超量服用导致了肝毒性的发生。（其中25％的病人重复服用了含对乙酰氨基酚的药物）三阶梯止痛药应用对乙酰氨基酚引发的不良反应最近的一项研究表明：在美国，对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭占所有急性肝衰竭的40％以上其中约一半病例是由于无意的超量服用所致63％的患者服用了含有对乙酰氨基酚的催眠药，例如氨酚羟考酮或氨酚氢可酮38％的病人同时服用两种或者两种以上的含有对乙酰氨基酚的药物三阶梯止痛药应用用法用量:

成人常用量:

每次0.3-0.6g,每4小时一次或每日4次,一日量不宜超过2g.

退热疗程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天.儿童常用量:

口服按体重一次10-15mg/kg或按体表面积一天1.5g/m2,分次服，每4-6小时一次；12岁以下的小儿每24小时不超过5次量。疗程不超过5天。三阶梯止痛药应用

二阶梯止疼药

—曲马多三阶梯止痛药应用曲马多的结构式1962年，曲马多由KurtFlick博士在格兰泰实验室合成成功，并由ErnstFrankus博士将左/右旋异构体分离。曲马多是一种中枢性镇痛剂，结构与吗啡有相似之处76三阶梯止痛药应用双重机制协同作用至大脑下行通路脊丘脑神经元五羟色胺/去甲肾上腺素疼痛介质传入C纤维疼痛信号脊神经元脑啡肽µ受体

2-受体Tramadol舒敏Tramadol舒敏77三阶梯止痛药应用

协同镇痛作用副作用无协同作用

单胺能重吸收抑制作用

AmericanJournalofMedicine1996;101:40-46

μ受体激动作用

双重机制协同作用78三阶梯止痛药应用曲马多的作用机制

中枢性镇痛药双重作用机理

-阿片（受体激动剂）

-非阿片（去甲肾上腺素和5-羟色胺再吸收的抑制剂，激活下行的5-羟色胺和去甲肾上腺素与镇痛有关的通路）两个机制产生协同镇痛作用79三阶梯止痛药应用曲马多的药理学镇痛效果仅部分地被纳络酮所阻断，但当加用育享宾（α2受体拮抗剂）时其镇痛效果完全消失，故曲马多作用为激动μ受体，抑制痛觉神经的传导物质P物质的释放而产生镇痛作用。调节中枢单胺能疼痛抑制通路在单一途径中的镇痛作用较弱，而在体内的协同作用产生良好的镇痛效果，而副作用并不增加80三阶梯止痛药应用

口服吸收迅速，于2小时内在血浆形成高峰；平均单剂量口服生物利用度为68%，在多次服用后增加为90%-100%；食物对口服生物利用度仅有极少的影响。--口服给药体内分布为306升，显示出曲马多的组织亲和力高。--血浆蛋白结合率低，为20%，故与抗凝剂、口服降糖剂、钙拮抗剂、NSAIDs可协同使用。--老年人（65-75岁）药代动力学和年轻人相似，但75岁以上的老年人需更长的用药间隔。曲马多的药理（药代动力学）81三阶梯止痛药应用

曲马多通过肾脏（15%）和肝脏（85%）代谢，在肝脏和肾脏损害的病人，清除半衰期可增加二至三倍，因此建议延长这些病人的用药间隔。肝肾脏严重损害的病人，不应服用曲马多。曲马多90%通过肾脏排泄，10%通过粪便排出。曲马多的药理学（代谢与排泄）82三阶梯止痛药应用曲马多药代动力学起效时间 iv 5-10minim 10-20minoral 20-30min代谢率 70%尿中排泄 90%在母乳中 0.1%83三阶梯止痛药应用在治疗骨关节炎（OA）的任何阶段，当用非甾体抗炎药（NSAIDs)不能有效缓解疼痛时，可以单独应用或者曲马多与非甾体抗炎药（NSAIDs）联合使用《GuidelineForTheManagementofPaininOsteoarthritis，RheumatoidArthritis,andJuvenileChronicArthritis》2ndEdition,AmericanPainSociety,2002美国疼痛学会发布的《OA/RA疼痛治疗指南》推荐：曲马多可以和NSAIDs联合应用

84三阶梯止痛药应用曲马多可降低NSAID的剂量SchnitzerT.etal.Arthritis&Rheumatism1999;42(7):1370-137790名骨关节炎痛患者，萘普生1000mg/天治疗有效。双盲，随机加入曲马多或安慰剂。萘普生剂量每两周显著减低，250mg/天。测定萘普生最低有效剂量8周以上时的剂量。

曲马多明显降低奈普生的剂量与安慰剂相比，曲马多可降低奈普生一半的日剂量

FDA表明，任何降低长期NSAID剂量都是颇具临床意义的奈普生最低有效剂量(mg)5000400300200100奈普生剂量407mg221mg加入舒敏后，奈普生的剂量降低85三阶梯止痛药应用应用曲马多进行癌痛镇痛治疗，8227个治疗日的剂量调查显示，曲马多的推荐剂量为400mg/d治疗中重度癌痛时，曲马多的推荐剂量为400mg/d（364+/-139mg/d）86三阶梯止痛药应用使用300-600mg/d的舒敏和10-60mg/d的吗啡进行疗效对比观察，舒敏组和吗啡组有相同的治疗效果治疗中重度癌痛时，较高剂量的曲马多与低剂量的吗啡镇痛效果相当87三阶梯止痛药应用对于NSAIDs镇痛效果不理想的患者,联合应用曲马多可显著改善镇痛效果，改善患者生活质量。联合应用曲马多可明显NSAIDs的剂量，避免和减少副反应的发生，提高患者治疗顺应性。FDA曾表明，任何降低长期NSAIDs剂量都是颇具临床意义的。首次晚上、饭后服用结论：曲马多和NSAIDs联合应用的临床意义三阶梯止痛药应用

三阶梯止痛药—阿片类药物使用三阶梯止痛药应用医用吗啡的研究与发展三阶梯止痛药应用吗啡研究简史第一代 1805年吗啡单体极不稳定第二代 1874年醋酸吗啡不稳定第三代 1914年酒石酸吗啡稳定性差第四代 1934年盐酸吗啡稳定性不理想第五代 1941年硫酸吗啡稳定性最高1980年硫酸吗啡控释片(美施康定)使三阶梯止痛成为可能91三阶梯止痛药应用WHO将吗啡的用量

做为衡量各国癌痛改善状况的

重要指标

三阶梯止痛药应用世界吗啡消耗量三阶梯止痛药应用20年全球吗啡的变化趋势三阶梯止痛药应用两类国家在1996年的吗啡消耗量比较A:发达国家B:发展中国家C:中国百万人均消耗量：A/B=39.2;A/C=137.3;B/C=3.5国家人口吗啡消耗量类别ABCn2447-人数(万)855.5412848.6471187.997占%17.558.224.3kg141011185144kg/百万人16.480.420.12占%91.47.70.9三阶梯止痛药应用类别国家数人口医疗消耗量百万％Kgmg/人％A271049.726.72541224.2192.8B672886.773.319610.687.2C-1295.332.92530.1950.9A:发达国家，B：发展中国家，C：中国A:B=35.6;A:C=124.1;B:C=3.5《近二十年全球麻醉药品用药趋势》，蔡志基2002年两类国家的吗啡医疗消耗量比较中国医用吗啡人均消耗量不足96三阶梯止痛药应用数据来源：SFDA2006年：548千克中国医用吗啡消耗量的发展三阶梯止痛药应用为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌症疼痛(1)吗啡在世界上大多数国家和地区可以得到，且价格不昂贵研究较深，已能从多方面了解其特点。如：药代动力学方面、副作用、已有吗啡解毒药－阿片受体拮抗剂纳络酮起作用时间与半衰期相等可随时增加剂量三阶梯止痛药应用为什么WHO推荐吗啡作为强阿片药物代表治疗癌症疼痛(2)可经多种途径给药：口服，止痛时间长，并发症少，无效时可增加剂量。当不能口服时，可选用以下途径经直肠静脉点滴肌肉或皮下注射硬膜外或蜘蛛膜腔三阶梯止痛药应用硫酸吗啡的分子结构三阶梯止痛药应用吗啡止痛机理三阶梯止痛药应用吗啡药理作用镇痛作用主要部位：中脑、脊髓不影响意识及其它感觉镇痛范围广镇静、消除焦虑、紧张、恐惧情绪，提高疼痛耐受性三阶梯止痛药应用吗啡对中枢神经系统的作用：兴奋延髓催吐化学感受区引起：恶心、呕吐作用于脑干呼吸中枢：抑制呼吸兴奋动眼神经：导致瞳孔缩小作用于蓝斑核：产生精神欣快三阶梯止痛药应用吗啡作用于平滑肌胃肠道平滑肌：提高胃肠平滑肌张力，使胃肠蠕动减慢，加上中枢抑制作用，排便反射不敏感，引起便秘对膀胱括约肌的作用：失去收缩，可致排尿困难三阶梯止痛药应用血压心跳吗啡对心脑血管的作用：吗啡使体内组织胺释放可抑制血管运动中枢

脑血管：可以扩张脑血管，引起颅内压升高三阶梯止痛药应用吗啡在体内的代谢60%-70%在肝脏与葡萄糖醛酸结合，10%脱甲基成去甲吗啡，20%为游离型，均自尿中排出清除半衰期：3.4±1.9小时（3-4小时）血药浓度达峰时间：肌注吗啡15-30分钟起效，45-90分钟达峰，MST服药后1.5小时起效,2-3小时达峰达到稳态血药浓度时间：24小时口服生物利用度：38±17%三阶梯止痛药应用Physicians'DeskReference,ed46.Oradell,NJ,MedicalEconomicsCompany,1992,p1815.恶心呕吐出汗尿潴留吗啡治疗的常见副作用便秘轻度头痛头晕镇静三阶梯止痛药应用便秘最常见，一般不能形成耐受预防：多饮水、多食含纤维素的食物，适当活动预防性给予缓泻剂治疗便秘：评估便秘原因及程度根据便秘程度选择缓泻药当阿片药物的剂量增加时，治疗便秘的药物也要同时增加服用粪便软化剂、润滑剂或缓泻剂具体药物：石蜡剂、酚酞、番泻叶、甲基纤维素、麻仁润肠丸等108三阶梯止痛药应用阿片类药物导致便秘的机制生理学临床表现阻断长纵肌收缩

肠鸣音减少,早饱感、胃胀气、大便减少提高环形肌的收缩饱满感,腹部绞痛、排便不尽5HT释放，使5HT2R激活，抑制分泌，大便干燥肠转运时间延长，提高再吸收大便干燥三阶梯止痛药应用恶心、呕吐原因：服阿片类药物初期，兴奋呕吐中枢所致一般在用药后3-7天可以逐渐减轻和耐受预防及治疗：可以同时予胃复安等，口服3-5天以预防其发生治疗：轻度：胃复安、氯丙嗪等重度：恩丹西酮，昂丹司琼、等110三阶梯止痛药应用过度镇静表现：思睡、嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，规范地进行剂量调整治疗：-减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药，-使用1:10纳洛酮稀释液缓慢静滴111三阶梯止痛药应用尿潴留发生率低于5%预防：小剂量起始，定时排尿处理方法：流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱区轻按摩一次性导尿：后嘱定时排尿112三阶梯止痛药应用《如何预防和治疗阿片类药引起不良反应》于世英呼吸抑制一般口服阿片药很少发生口服药，必要时可洗胃保证通畅呼吸道；辅助通气呼吸；呼吸复苏纳络酮0.4mg＋NS10mlIV慢(呼吸次数：≦8次/分）113三阶梯止痛药应用世界卫生组织吗啡医用的正确概念三阶梯止痛药应用耐药性

疼痛的治疗不存在增加用药量和耐药性的问题。一旦有效剂量被确定，其有效性可保持数月，如果该剂量突然不能控制疼痛，最可能的原因是病情发生了变化，而不是产生了耐药性。随反复使用药物后，药效下降，作用时间缩短，此时，需逐渐增加剂量或缩短给药时间，才能维持其治疗效果。耐受性是阿片类药物的正常药理学现象，不影响药物的继续使用。R.MelzackandPD.Wall,TheChallengeofPain三阶梯止痛药应用身体依赖身体依赖是一种生理状态的改变，表现为停用阿片药后出现的一系列戒断症状身体依赖很容易通过逐渐减少剂量来避免身体依赖和耐药性并不妨碍医生有效地使用强阿片类药物传统阿片类镇痛药物停药后的典型戒断综合症包括：1疲劳、焦虑增强、毛发竖起、出汗、流泪、流涕腹部疼痛性痉挛、腹泻、恶心、呕吐、失眠、心动过速三阶梯止痛药应用成瘾（心理依赖）成瘾性即心理依赖，其特征是持续地，不择手段地渴求使用阿片类药物，他的目的不是为了镇痛，而是为了达到“欣快感”，这种对药物的渴求行为导致药物的滥用对心理依赖(成瘾)的过于担心，是导致医护人员未合理使用药物的重要障碍大量国内外临床实践表明：癌症病人镇痛使用吗啡，“成瘾”者极其罕见WHO1996,luturrist1989三阶梯止痛药应用耐药性和身体依赖是连续使用阿片类药物正常的药理学反应。不应把成瘾性、身体依赖和耐药性相互混淆。WarfildCAPostgradeMedJ.1991;67(supple):s9-s13三阶梯止痛药应用

止疼药给药途径和原则三阶梯止痛药应用口服给药优势：癌痛治疗的首选用药；经济，方便，安全；调整剂量方便；吸收的影响因素少，如：胃肠道的PH值，胃排空，肠蠕动等劣势：有首过效应，当病人不能口服时不能使用此途径定位：首选，能口服的尽量口服（90％的患者都是可以口服的）三阶梯止痛药应用口服是癌痛治疗的首选给药途径能口服的患者尽量选择口服WHO、EAPC、NCCN指南推荐121三阶梯止痛药应用经皮肤给药优势：无首过效应劣势：

-起效慢：6－12小时达到有效药物浓度（芬太尼贴剂）

-药物吸收影响因素多：如肥胖，气候，外界/体温变化；

-调整剂量不方便，药物残留剂量大，贴剂要回收；

-皮肤过敏，对患者疼痛有提示作用，影响正常生活定位：不能口服的患者的选择三阶梯止痛药应用直肠给药优势：首过效应很少劣势：吸收率受到不确定的影响：肠内有无粪便，药物在直肠的位置，部分患者不易接受定位：无法口服的患者（国内外均有缓释吗啡直肠给药的临床研究）三阶梯止痛药应用舌下含服给药优势：无首过效应劣势：吸收受口腔的PH值等影响，脂溶性比水溶性易吸收，口腔不适，烧灼感定位：用于爆发痛处理（盐酸二氢埃托啡）胃肠道功能障碍的患者三阶梯止痛药应用肌肉注射给药优势：吸收迅速劣势：长期注射的局部组织发生无菌性炎症，硬结血药浓度波动大，加快阿片类药物的耐受性，易出现“成瘾”肌注使用不方便，刺激性药物或注入药液容量过大时，均可导致疼痛肌注给药不符合WHO癌痛治疗三阶梯原则，不推荐用于长期癌痛的治疗定位：多用于急性疼痛或临时止痛治疗三阶梯止痛药应用静脉持续给药优势：最迅速，有效和精确的给药方式。血药浓度迅速达到峰值，用药后即刻镇痛，效果可靠。劣势：长期应用不方便，费用高，有创给药方式定位：可用于其他给药方式效果不佳或副作用过大的疼痛患者三阶梯止痛药应用疼痛得到控制的标准（3-3标准）数字评估法的疼痛强度小于3或达到024小时疼痛危象次数小于3次24小时内需要解救药物次数小于3次吗啡剂量调整时间在5天以内，最好2到3天127三阶梯止痛药应用（缓释吗啡）美施康定美施康定适用于重度癌痛美施康定的常规初始剂量：中度疼痛10mg开始，重度疼痛10--30mg起始，Q12小时一次，个别Q8小时美施康定有二种规格：10mg、30mg整片吞服，不可嚼碎对于以前使用过速释阿片类镇痛药的患者，应在给予MST初始剂量的同时给予最后一次剂量的原有药物根据美施康定12小时控释特点，换算成MST的剂量除以2再按12小时间隔给药三阶梯止痛药应用美施康定的剂量个体化方案初始剂量的确定：根据疼痛程度、年龄及服镇痛药病史从10-30mgQ12h开始剂量调整：剂量滴定方案（TIME原则）三阶梯止痛药应用美施康定®剂量滴定举例（TIME原则）130三阶梯止痛药应用美施康定剂量滴定第一天：固定量＝美施康定10-30mgq12h解救量＝吗啡即释片2.5-5mgq2-4h

疼痛未能得到有效控制时，增加剂量。(NCCN指南)

疼痛评分7－10分，考虑增量50％－100％疼痛评分4－6分，考虑增量25％－50％疼痛评分1－3分，考虑增量25％第二天：总固定量×(1+％增量)，分2次口服，即q12h

当日总固定量＝前日总固定量＋前日总解救量解救量＝当日总固定量的10%依法逐日调整剂量至疼痛≤2，如疼痛仍有波动继续用以上方法进行滴定。131三阶梯止痛药应用备注：若经放疗、化疗后，疼痛缓解，则剂量可按照25%-50%递减，如有必要可逐渐停药

TitrateIncreaseManageElevate如有必要，每24小时剂量调整1次应按25%-50%的幅度增加剂量当爆发痛发生时，如用即释吗啡来处理，其量是12小时美施康定®的1/4－1/3当患者应用美施康定®后达不到12小时镇痛并需要加用即释阿片类药物（每日超过2次时），即应考虑增加下一次美施康定®的用量美施康定®剂量滴定的TIME原则三阶梯止痛药应用*柳子川，中国肿瘤临床与康复，1999;6:79-81国内一项针对使用美施康定的研究显示：理想控制癌痛

——部分病人需要口服大剂量吗啡和美施康定®

133三阶梯止痛药应用理想控制癌痛——部分病人需要口服大剂量吗啡和美施康定®

MichaelaBercovitch.cancer.1999;86:871-877*

国外一项针对651例宁养院住院的晚期癌痛病人进行的临床研究显示：134三阶梯止痛药应用美菲康（盐酸吗啡缓释片）太极集团，四川西南药业10mg,30mg两种规格符合三阶梯要求的药物特点成份：盐酸吗啡剂型：缓释片三阶梯止痛药应用硫酸吗啡与盐酸吗啡硫酸吗啡(C17H19NO2

·H2SO4

·5H2O98-101%9-12%250℃4.864.5分子式纯度(干基含量)杂质(干燥失重)稳定性(热分解温度)PH值水溶性(mg/ml)盐酸吗啡C17H19NO3

·HCl·3H2O98%12-15%200℃5.057.1摘自：B.P(英国药典)MerkIndex(默克索引)三阶梯止痛药应用奥施康定®羟考酮缓释片纯阿片受体激动剂，与阿片受体的受体和受体结合。来源于蒂巴因，蒂巴因是在罂粟中发现的一种天然物质。美国临床应用已有90多年的历史

三阶梯止痛药应用

4，5环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐羟考酮的化学结构138三阶梯止痛药应用生物利用度最高的口服强阿片药羟考酮口服生物利用度为60-87%。由于首过效应,吗啡的口服生物利用度较低，为15%-65%。羟考酮不象吗啡那样受首过效应的影响，口服后到达体循环的药物较多。羟考酮化学结构中的3-甲氧基保护该药免受首过效应的影响。

羟考酮药代动力学1139三阶梯止痛药应用肝脏代谢，肾脏排泄；代谢产物为羟氢吗啡酮和去甲羟考酮。去甲羟考酮止痛作用非常弱，血药浓度极微，与羟考酮的止痛作用无关。羟氢吗啡酮是一种强效止痛剂，但其血药浓度非常低，所以与羟考酮的止痛作用也无关。羟考酮代谢物与其止痛作用无关羟考酮药代动力学2三阶梯止痛药应用羟考酮代谢示意图生物利用度60-87%胃内吸收首过代谢羟考酮肝内代谢尿中排泄羟氢吗啡酮和去甲羟考酮（主要）(血中含量极少）靶部位三阶梯止痛药应用奥施康定®先进的控释技术（1）口服后羟考酮通过两种机制从奥施康定®片剂中释放：溶解和扩散。羟考酮通过溶解从片剂表面被释放出来，使羟考酮在血浆中的浓度有一个迅速早期的升高。进入到片剂内的液体先溶解羟考酮，然后羟考酮从片剂内扩散出来。由于被两种疏水成份的（丙烯酸树脂多聚体和脂肪醇）包被，延缓液体的进入，羟考酮从片剂内释放是缓慢的。142三阶梯止痛药应用奥施康定®先进的控释技术（2）奥施康定®片剂必须整片吞服，压碎或嚼碎片剂会破坏先进的控释系统，导致大剂量的羟考酮被迅速吸收。

AcroContin®控释系统与美施康定®片剂的Contin®

控释系统是不相同的，AcroContin®

系统中的疏水成份之一是丙烯酸树脂，而Contin®系统则是羟乙基纤维素。三阶梯止痛药应用奥施康定®药代动力学快速吸收段：

38%的羟考酮即刻释放，吸收半衰期为37分钟慢速吸收段:62%的羟考酮缓慢释放，吸收半衰期为6.2小时144三阶梯止痛药应用奥施康定®血药浓度特点ACROCONTIN®技术使血药浓度独具优势：达峰迅速、药效持久即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-56即释型药物普通控释型药物奥施康定®

（含ACROCONTIN®技术）三阶梯止痛药应用奥施康定®片多次给药

----血药浓度特点及优势即释部分：初次使用：使血药浓度迅速提高重复使用：使血药浓度平稳且持续12小时控释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象血药浓度模型曲线2实际血药浓度曲线1Ref:1.Ref:MandemaJwetal.BrJPharmacol1996;42:747-562.梁文权《生物药剂学与药物动力学》2003;231中毒浓度有效浓度血药浓度146三阶梯止痛药应用肝功能对奥施康定®药代动力学影响（1）

临床研究重度肝功能不全的病人有以下变化：羟考酮和去甲羟考酮的Cmax­（最高峰值）比正常受试者分别高50%和20%；羟考酮和去甲羟考酮的­AUC（吸收程度）也比正常受试者分别高95%和65%；羟氢吗啡酮的Cmax

和AUC比正常受试者低；消除半衰期比正常受试者长2-3个小时。147三阶梯止痛药应用肝功能对奥施康定®药代动力学影响（2）结论奥施康定®不宜用于中度到重度肝功能不全病人。伴有轻度肝功能不全的病人可以应用，但应减少药物用量。

三阶梯止痛药应用肾功能对奥施康定®药代动力学影响(1)临床研究表明重度肾功能不全病人有以下变化:羟考酮和去甲羟考酮的Cmax

（最高峰值）比正常受试者分别高50%和20%；羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的AUC（吸收程度）比正常受试者分别高60%和50%和40%；消除半衰期比正常受试者长1个小时。三阶梯止痛药应用肾功能对奥施康定®药代动力学影响(2)结论

奥施康定®不宜用于严重肾衰病人。轻度到中度肾功能不全病人可以应用，但应减少药物用量。三阶梯止痛药应用老年人的奥施康定®药代动力学

临床研究显示，老年人（>65岁）口服奥施康定®，羟考酮的血浆清除率只有轻微下降，血药浓度比年轻人约高15%4。

结论：成年人的初始剂量适用于大多数老年人，体弱的老年病人可适当减少药物剂量。三阶梯止痛药应用

根据奥施康定说明书提示：应用奥施康定应根据病情仔细滴定剂量，大多数患者的最高用药剂量为200mg/Q12h，少数患者可能需要更高的剂量。迄今，临床报道的个体用药最高剂量为520mg/Q12h.奥施康定多大剂量是安全的？三阶梯止痛药应用小结—奥施康定的特点及优势生物利用度高（６０－８７％），镇痛作用强，镇痛作用是口服吗啡的１.5-2倍３８％即释成份，６２％控释成份，使奥施康定１小时内快速起效，１２小时持续强效镇痛，满足快速镇痛与持久镇痛的双重需要阿片受体纯激动剂，无剂量封顶，无“天花板”效应作用于阿片受体，受体，对各种性质疼痛均有效不良反应少，病人耐受性好覆盖ＷＨＯ三阶梯中的二、三阶梯24-36小时达稳态，同时有多种剂量规格，更易剂量滴定三阶梯止痛药应用多瑞吉（芬太尼透皮贴剂）国内较新的麻醉性镇痛药国内唯一的经皮肤吸收的进口麻醉性镇痛药，对于不能口服的病人有较大的优势西安杨森公司销售，Alza公司生产国内有两种剂型规格贴剂：25µg/h,4.2mg/贴

50µg/h,8.4mg/贴154三阶梯止痛药应用芬太尼贴剂起效慢，半衰期长约17小时，终末半衰期22-25小时（骨架扩散型）调整剂量不方便,三天调整一次剂量，规格的限制芬太尼贴剂的个体差异大，吸收影响因素多，如个体差异，皮下脂肪厚度，气候，外界温度/体温变化（体温升至40度，血清芬太尼浓度会增加1/3），可有皮肤局部不适贴剂给患者带来生活方便：三天使用一次在剂量超过300μg/小时，可能需要增加或改变阿片类药物的应用方法。医保规定只能用于不能口服者155三阶梯止痛药应用参考文献：[1]<Theuseoftranstermalfentanylinthetreatmentofcancerpain>ArchiveofOncology2002;10(4)[2]<Evidenceformu1-receptorinvolvementinfentanyl-mediatedrespiratorydepression>MolecularResearchInstitute,PaloAlto,CA94304,USA芬太尼的特点：阿片受体激动剂，属强阿片类药药理作用：与吗啡相似镇痛强度是吗啡的50-100倍（芬太尼针与吗啡针相比）导致呼吸抑制的机制与吗啡不完全相同[1]抑制呼吸中枢呼吸肌僵直[2]

156三阶梯止痛药应用吗啡（毫克/24小时）芬太尼透皮贴剂（微克/小时）奥施康定（毫克/24小时）25-652510-4065-1155040-80116-1507580-100151-200100100-130201-225125130-150226-300