免疫调节医学知识讲座专家讲座

第16章免疫调整

张雪雁xyzhgmc@126.cm免疫调节医学知识讲座第1页

概述一、免疫调整(immuneregulation)：免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用网络结构,并在遗传基因控制下,完成免疫系统反抗原识别和应答。免疫调节医学知识讲座第2页

概述一、免疫调整(immuneregulation)：免疫应答过程中,各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制,形成正负作用网络结构,并在遗传基因控制下,完成免疫系统反抗原识别和应答。免疫调节医学知识讲座第3页

概述二、免疫调整执行者

免疫系统含有感知及调整能力，并从 免疫应答过程中多个步骤进行调整。免疫调节医学知识讲座第4页

概述三、免疫调整功效

使免疫应答适度，维持机体内环境稳定，若 调整机制失控或异常，有可能造成免疫性疾病 发生。

不但决定了免疫应答发生，而 且也决定其反应强弱。免疫调节医学知识讲座第5页第一节免疫调整是免疫系统本身含有功效免疫调节医学知识讲座第6页1.感知与调整

正向调整负向调整免疫系统免疫调整

免疫强度感知Ag原因、参与应答成份，

以及这些原因在 质和量上改变

感知是开启调整前提基础。 感知和调整由免疫系统自行实施，能够不依赖外界力量。免疫调节医学知识讲座第7页506070免疫后天数抗原对照组实验组对照组试验组抗体滴度45天后测血清中Ab滴度

第55家兔与未免 疫兔作血清交换交换血清免疫调节医学知识讲座第8页动物血清交换试验揭示：人为降低或提升体内特异性Ab数量，可使该动物产生同类Ab能力增强或下降，说明机体可感知本身Ab浓度改变，并自行开启调整机制。免疫调节医学知识讲座第9页异己抗原

免疫调整应答和调整各司其职负反馈调整是免疫调整主流2.应答与调整免疫应答抗原去除免疫系统免疫调节医学知识讲座第10页3.调整与干预

免疫调整是指免疫系统对免疫应答

自然调整过程。

免疫干预是人为地剔除、增添和改变其中一些步骤。

干预正常免疫应答路径

免疫干预

变革免疫调整路径免疫调节医学知识讲座第11页4.调整与疾病

关系非常亲密

免疫调整失误或是不到位→全身或局部免疫异 常，引发或加剧诸如本身免疫性疾病、过敏、 连续感染或肿瘤等。 免疫系统对本身应答感知和实施反馈调整是一 个远未说明问题，是一个需着力探究领域。免疫调节医学知识讲座第12页第二节固有免疫应答调整免疫调节医学知识讲座第13页NF-κBMAPK一、炎症因子分泌反馈调整TLRPAMP炎症因子

正常：去除感染炎症反应

异常：局部或全身疾病免疫调节医学知识讲座第14页TLRPAMPPI3K激活PIP3磷酸化NF-κBMAPK

PKB活化

×ASK1活化双时相负向调整TLR介导炎症反应

效应期特点：维持适当反应强度

耐受期特点：无反应性早期效应期晚期耐受期免疫调节医学知识讲座第15页二、SOCS蛋白调控细胞因子分泌

细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressorsofcytokinesignaling，SOCS）

Jak-STAT是CKR

信号转导中常见 信号分子免疫调节医学知识讲座第16页CKSTAT磷酸化 核转位

Jak激酶活化

CKRSTAT二聚体基因转录免疫调节医学知识讲座第17页1、SOCS家族负反馈调整

SOCS经过阻抑信号转导对细胞因子生物学 效应实施反馈调整免疫调节医学知识讲座第18页Cks----CKR受体分子成簇→蛋白酪氨酸激酶Jak发生相互磷酸化而激活受体胞质部分酪氨酸（Y）→pY招募转录因子STAT→STAT磷酸化STAT转位至胞核开启基因转录；SOCS被激活免疫调节医学知识讲座第19页SOCS蛋白与Jak及胞质中受体活性 部位结合蛋白质泛素化降解SOCS蛋白抑制Jak及STAT活性

CISSOCS1 SOCS3

SOCS2N端带有激酶抑制区 →高亲和力结合Jak →Jak失活免疫调节医学知识讲座第20页2、泛素-蛋白酶体系统负反馈调整SOCS同时开启泛素-蛋白酶体系统Jak蛋白降解免疫调节医学知识讲座第21页泛素(ubiquitin，Ub):76个氨基残基组成小分子多肽，能够以共价结合方式与蛋白质赖氨酸相连。蛋白质一旦接有泛素，称为发生泛素化(ubiquitination)。泛素化在ATP参加下被三种酶依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合复合结构，进入蛋白酶体，然后降解为肽段。免疫调节医学知识讲座第22页

特点：1、调整过程十分精密

2、有时相差异SOCS激细胞因子发挥生物学活性活，开启反馈调整免疫调节医学知识讲座第23页三、补体调整蛋白对补体效应调整调整蛋白功效C1抑制物（C1INH）抑制C1r、C1s、MASP活性，阻断C4b2a形成C4bp抑制C4b2a、抑制C4b2a3b形成与活性I因子抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性H因子抑制C3bBb、C3bBb3b形成与活性P因子稳定C3bBbS蛋白抑制MAC形成群集素抑制MAC形成CR1抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性DAF抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性MCPMIRL/CD59抑制MAC形成抑制C4b2a、C3bBb、C4b2a3b、C3bBb3b形成与活性C8bp抑制MAC形成免疫调节医学知识讲座第24页第三节抑制性受体介导免疫调整免疫调节医学知识讲座第25页一、免疫细胞激活信号调控

(一)信号转导中两类功效相反分子

PTK:蛋白酪氨酸激酶

PTP:蛋白酪氨酸磷酸酶免疫调节医学知识讲座第26页使蛋白质分子上酪氨酸残基发生磷酸化抑制信号转导将磷酸化酪氨酸分子上磷酸根去除（脱磷酸化）开启信号转导酪氨酸激酶（PTK）酪氨酸磷酸酶（PTP）免疫调节医学知识讲座第27页

蛋白质磷酸化和脱磷酸化能够相互转化，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。 游离于胞浆中PTK和PTP要行使功效，必须被招 募到胞膜内侧，并聚集在受体跨膜分子附近。YpY结合含SH2结构域PTK和PTP招募到膜内侧ITAMITIM免疫调节医学知识讲座第28页(二)免疫细胞活化中存在两类功效相反受体1、激活性受体：胞内段带有ITAM ITAM:免疫受体酪氨酸激活模体2、抑制性受体：胞内段带有ITIM ITIM:免疫受体酪氨酸抑制模体免疫调节医学知识讲座第29页

激活性免疫受体

ITAM酪氨酸残基磷酸化 （Y→pY） 招募PTK开启激活信号转导

抑制性免疫受体

ITIM酪氨酸残基磷酸化 （Y→pY） 招募PTP终止激活信号转导免疫调节医学知识讲座第30页3、免疫受体活化特征

PTP招募与激活普通在免疫细胞行 使功效活化之后。

1)确保正向信号能充分发挥作用(免疫 细胞正常活化并行使功效)。

2)IR经过负向信号保持适度时空范围。免疫调节医学知识讲座第31页免疫调节医学知识讲座第32页免疫细胞表面激活或抑制性受体调整作用抑制性受体要发挥负调整作用，需要和激活性受体同时被交联免疫调节医学知识讲座第33页二、各种免疫细胞抑制性受体及其反馈调整(一)共信号分子对T细胞反馈调整

T细胞活化受双信号刺激免疫调节医学知识讲座第34页上页下页返回退出免疫调节医学知识讲座第35页上页下页返回退出免疫调节医学知识讲座第36页共刺激分子CTLA-4诱导表示和对

T细胞活化反馈性调整免疫调节医学知识讲座第37页

识别信号（第一信号）：TCR与抗原肽-MHC结合

激活信号（第二信号）：CD28带有ITAM，与B7分子结合，提供激活信号。

抑制信号*CTLA-4带有ITIM，与B7分子结合，提供抑制信号。*PD-1与PD-L1/PD-L2（B7-H1/B7-H2）分子结合，提供抑制信号。免疫调节医学知识讲座第38页抑制已活化T细胞增殖应用CTLA-4和抗CTLA-4抗体进行免疫干预（抑制或增强特异性T细胞活性），已在器官移植和本身免疫病防治以及抗肿瘤中初见成效。活化T-CTLA-4B7-APC免疫调节医学知识讲座第39页2.B细胞经过FcγRⅡ-B（CD32）对体液免疫应答调整

BCR(mIgM)

激活性受体：BCR复合物

Igα/Igβ

(含有ITAM)B

抑制性受体：FcγRⅡ-B免疫调节医学知识讲座第40页机理：FcγRⅡ-B与BCR发生交联

识别并结合BCR

BCR-Ab

Fc段结合B细胞表面Fc受体 与BCR结合Ag-Ab复合物

Fc段结合B细胞表面Fc受体提供抑制性信号免疫调节医学知识讲座第41页上页下页返回退出免疫调节医学知识讲座第42页KIRKLRILTHLA-Ⅰ类分子、HLA-G HLA-E HLA-Ⅰ类分子α33.杀伤细胞抑制性受体调整NK细胞活性

NK细胞和一些CD8+CTL抑制性受体胞内段 带有ITIM，有3种类型：免疫调节医学知识讲座第43页杀伤细胞活化受体

KIR2DS/KIR3DS CD94/NKG2C NKG2D NCR杀伤细胞抑制受体

KIR2DL/KIR3DL CD94/NKG2A

识别HLA-Ⅰ

类分子 识别非HLA-Ⅰ类 分子(MICA/B)识别HLA-Ⅰ类分子、HLA-G识别HLA-EILT(Ig样转录体)识别HLA-Ⅰ类分子α3免疫调节医学知识讲座第44页人NK细胞抑制性受体和激活性受体免疫调节医学知识讲座第45页上页下页返回退出免疫调节医学知识讲座第46页本身组HLA-Ⅰ抑制受体NK细胞NK细胞V感染细胞、HLA-NCRNK细胞失活

NK细胞 活化调整性受体对NK细胞杀伤效应调整:

织细胞分子活化受体MHCⅠ类分子表示正常或↑

非

肿瘤细胞Ⅰ分子NKG2D

（活化受体）

MHCⅠ类分子↓、缺失， 或结构异常免疫调节医学知识讲座第47页FcγRⅡ-B(抑制性受体)与FcεRⅠ(激活性受体)交联，进行负调整。

4.其它免疫细胞调整性受体肥大细胞：γδT细胞：CD94/NKG2A为抑制性受体，进行负调整。免疫调节医学知识讲座第48页免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCRFcγR-IIB,CD22,CD72T细胞TCR,CD28CTLA-4,PD-1,KIR*NK细胞NCR，CD16KIR,CD94/NKG2A肥大细胞FcεRIFcγRII-B,gp49B1γδT细胞Vγ9Vδ2TCCD94/NKG2A*T细胞中KIR仅表示于一些CD8+CTL免疫细胞激活性受体和抑制性受体免疫调节医学知识讲座第49页第四节调整性T细胞参加免疫调整免疫调节医学知识讲座第50页一、自然调整T细胞（nTreg）

表型：CD4+CD25+Foxp3+

高表示CD25（即IL-2Rα链）

产生：由胸腺内发育成熟后直接迁移至外周

含量：占外周血CD4+细胞5%~10%；免疫调节医学知识讲座第51页作用方式：nTreg抑制免疫应答分泌TGF-β

IL-10、IL-35(1)主要是直接与靶细胞接触而发挥抑制作用；(2)免疫调节医学知识讲座第52页表型：CD4+CD25+Foxp3+特点：发挥作用时须有细胞因子参加。二、适应性调整性T细胞(aTreg)（诱导性调整性T细胞，iTreg）产生：初始CD4+T细胞抗原及其它原因（如TGF-β）

外周iTreg免疫调节医学知识讲座第53页Th3分泌TGF-β抑制Th1直接抑制细胞Ir(2)Tr1细胞Tr1分泌IL-10、TGF-β抑制Mφ间接抑制细胞Ir

iTreg细胞分类(1)Th3细胞免疫调节医学知识讲座第54页*CD4+Tr1：

抑制炎症性本身免疫反应和诱导移植耐受。*CD4+Th3：

口服耐受和黏膜免疫中发挥作用。免疫调节医学知识讲座第55页两类调整性T细胞分化及效应特点免疫调节医学知识讲座第56页两类主要调整性T细胞特点诱导部位CD25表示转录因子Foxp3自然调整性T细胞 胸腺

+++ +++适应性调整性T细胞 外周

-/+ +抗原特异性本身抗原（胸腺中）组织特异性Ag和外来Ag发挥效应作用机制细胞接触为主分泌CKs为主功效举例抑制本身损伤性炎症反应

CD4+Tr1和Th3抑制本身反应性T细胞应答CD4+CD25+T免疫调节医学知识讲座第57页三、Th1/Th2亚群调整作用

Th1与Th2细胞功效：

效应性T细胞 免疫调整作用免疫调节医学知识讲座第58页Th1分泌IFN-γ,IL-2,TNF-β超敏反应

细胞Ir迟发型(Ⅳ型)抗胞内菌感染和抗肿瘤

(一)Th细胞效应功效1、Th1细胞生物学活性免疫调节医学知识讲座第59页分泌2、Th2细胞生物学活性Th2泌IL-4,5,6,10,13辅助B细胞介导体液Ir抗胞外菌感染速发型(Ⅰ型)超敏反应抗寄生虫感染分IL-4,5免疫调节医学知识讲座第60页免疫调节医学知识讲座第61页*Th1和Th2互为抑制细胞，从而调整机体细胞免疫和体液免疫应答免疫调节医学知识讲座第62页发挥调整作用Th1和Th2亚群在功效上相互拮抗免疫调节医学知识讲座第63页*不一样T细胞亚群在不一样微环境和病理生理状态下,分别发挥正、负免疫调整作用,形成T细胞免疫调整网络。*经过逆转Th1和Th2细胞（或所分泌细胞因子）功效，可干预一些疾病发生或发展。免疫调节医学知识讲座第64页第五节抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫 应答免疫调整免疫调节医学知识讲座第65页一、抗独特型抗体与独特型网络

1、抗体分子抗原表位

同种型 同种异型 独特型免疫调节医学知识讲座第66页

(1)同种型：存在于同种抗体分子中抗原表位，是同一个属全部个体Ig分子共有抗原特异性标志，为种属型标志，存在于IgC区。

物种内抗体类别差异 同类抗体结构种间差异免疫调节医学知识讲座第67页（2）同种异型：同一个属不一样个体间Ig分子所含有不同抗原特异性标志，为个体型标志。存在于IgC区。免疫调节医学知识讲座第68页

（3）独特型（idiotype,Id)：即使是同一个属、 同一个体起源抗体分子，可显示不一样免 疫原性，是每个Ig分子所特有抗原特异性 标志，存在于V区。当抗原对某一独特型进行选择，刺激针对该独特型B克隆扩增免疫系统感知产生抗独特型抗体(AId或Ab2）免疫调节医学知识讲座第69页免疫调节医学知识讲座第70页2、独特型网络与抗原内影像

独特型分布部位:BCR、Ab

主要覆盖CDR，部分位于CDR相邻骨架区。

Ab2β(β型):

针对CDR部位独特型抗体,又称为抗原内影像

（antigeninternalimage)，可模拟Ag并竞争性抑 制Ab1与Ag结合。

Ab2α(α型):针对骨架区独特型抗体免疫调节医学知识讲座第71页*独特型网络形成

抗原（表位）进入机体 →产生抗体（Ab1） →Ab1独特型刺激机体 →产生抗独特型抗体（Ab2）

↓抑制Ab1产生

↓

产生抗Ab2抗体(Ab3)（抗抗独特型抗体）免疫调节医学知识讲座第72页Ab2α、Ab2β负反馈调整Ab1;Ab1、Ab3负反馈调整Ab2免疫调节医学知识讲座第73页3、独特型网络调控实质是淋巴细胞克隆在BCR或TCR间引发相互作用免疫调节医学知识讲座第74页

二、以独特型为关键两种调控格局1、经过第二抗体增强机体反抗原特异性应答分取Ab2β(Ag内影像)，大量诱导Ab1、Ab3以特异性增强反抗原应答。主要用于抗感染免疫，尤其针对那些不宜直接对人体进行接种病原体。2、经过第二抗体抑制机体反抗原特异性应答大量诱导Ab2以减弱或去除体内原有Ab1，主要用于防治本身免疫病。免疫调节医学知识讲座第75页独特征网络及利用独特征网络进行免疫干预两种主要路径A.引入一部分有待去除Abl，在体内大量诱导Ab2α，经过抑制体内原有Abl发挥负向调整作用，减弱机体反抗原特异性应答；B.借助抗原内影像Ab2β诱导产生Abl/Ab3，增强机体对Ag特异性应答。免疫调节医学知识讲座第76页第六节其它形式免疫调整免疫调节医学知识讲座第77页

活化CTL、NK-FasLFas-靶细胞一、活化诱导细胞死亡对效应功效反馈调整

1、Fas和FasL介导靶细胞凋亡靶细胞凋亡免疫调节医学知识讲座第78页Fas一旦和配体FasL结合，可经过Fas分子开启死亡信号转导，引起细胞一系列特征性改变，造成细胞