创新药物设计和开发专家讲座

化学与生物学桥梁创新药品设计与开发创新药物设计和开发第1页一、概述创新药物设计和开发第2页药品（Drugs):

Chemicalsthatpreventdiseaseorassistantinrestoringhealthtodiseasedindividuals.药品化学（Medicinalchemistry）：Branchofsciencethatprovidesthesedrugseitherthroughdiscoveryorthroughdesign.古代：经验（神农尝百草）2个世纪前：天然产物改造上个世纪：化学合成当代药品化学：“多学科协同作战”创新药物设计和开发第3页药品发展历史概述创新药物设计和开发第4页19世纪前，对人体正常和反常机能认识非常落后，不能提供了解药效最起码基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一个独裁式教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见事实两个荒谬例子：1765年Lind发觉金鸡纳树皮(cinchonabark)能治疗疟疾，并为此制订了一个治疗方案。不过，到18Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；所以，他提议在疟疾发病早期用大剂量甘汞(氯化亚汞)治疗－这一致命方案被用了40年。所谓制订“科学”治疗疾病尝试在不停地进行着，但多数情况比纯经验方案更糟。JameGregory(1735-1821)提出了反抗疗法(allopathy)，他制订了一个方案，包含放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于反抗疗法。这种状抗一直维持到19世纪初，Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy):同类治疗同类(likecureslike)－以毒攻毒药品活性能够经过稀释加强(activitycanbeenhancedbydilution)Hahnemann曾提议将药品稀释成1:1060，这显然式荒谬，因为这么药品浓度相当于在海王星大小容器内只有一个药品分子。创新药物设计和开发第5页医用药品(DruginMedicine)药品是多年来治疗疾病主要伎俩，相当长一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到19，合成化合物用于治疗疾病－当代制药工业开始。现在，天然产物依然是药品主流，但多数药品还是合成药品。这些药品遵照着一样药理学原理近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调整蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂另一起源。尽管这些生物技术药品生产方法不一样于化学药品，但他们遵照着一样药理学原理。基因和细胞疗法还处于“发展”阶段，他们将是药品研究新领越。主导人工基因设计、传输、控制基因导入细胞原理不一样于传统药品，遵照着新药理学原理。这不是本课程内容。创新药物设计和开发第6页许多世纪以来，人们化了很大精力从草药中寻找治疗疾病药品。19世纪，因为分析和合成化学发展，标志着药品研究重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，阿司匹林)被合成。然而，真正当代药品历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药品用于抗菌开始。今天，相当一部分疾病能用化学药品治愈或控制－细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住全部药性能，今天没有些人能记住全部药特征，现有用于治疗疾病药品大约有6000－8000种。创新药物设计和开发第7页药品发觉历史能够追寻到远古时期，公元前21，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型提议书。荷马时代希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉汤治疗疾病。医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病伽林(Galen,古希腊名医及相关医术作家，解剖学家、内科医生。他理论奠定了欧洲医学基础直至文艺复兴时期)也用类似方法治疗疾病。草药药用性质和毒性逐步被认识。普卢塔克(Plutarch,古希腊传记作家和哲学家。他写希腊罗马名人比较列传，曾被莎士比亚用在他古罗马戏剧中)描述了马可.奥里利乌斯(MarcusAurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)军队士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱。13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们依据发源于希腊、发展于阿拉伯方法选取药材，而且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世在他医生提议下，建立了专门种植草药皇家植物园，进行药品理论和实践研究。人们逐步地掌握了比较准确草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52中草药性质。创新药物设计和开发第8页西药发展历程谈到西药发展历程，不得不谈一谈19世纪当代化学，尤其是有机化学发展历史拉瓦锡(1743-1794,法国化学家,氧发觉者)奠定了当代化学基础，到19世纪化学取得了飞速发展，尤其是分析化学和有机化学。1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础生药学(pharmacognosy)被生理化学代替－目标不是从全世界大量植物中寻找药剂，而是从特定药用植物中发觉活性成份，植物化学得到发展。18，德国药剂师FriedrichSertürner从鸦片中提取取得了吗啡，这是第一个取得纯生物碱。18，法国药剂师PierrePelletier从吐根树中提取取得吐根碱(emetine，用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。18Pelletier与同事JosephCaventou合作，取得了纯番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)；1820年他们又取得秋水仙碱(colchicine)。1828年，取得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取碱质,用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。创新药物设计和开发第9页1875年，英国医师和植物学家WilliamWithering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，早在1799年Ferriar发觉毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别分离从毛地黄中分离得到了糖苷。1860年，Niemann分离取得了可卡因(cocaine)，并发觉能麻木他舌头；1879年VonArep发觉皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall将其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。古代，毒扁豆(Calabarbean)被非洲人用于检验是否有罪－假如吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离取得了毒扁豆碱。1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。创新药物设计和开发第10页1888年，Bayer企业制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。19，PaulEhrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗概念。撒尔佛散是治疗梅毒特效药，它使Ehrlich取得19诺贝尔医学奖。Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大药学家之一，首次引入受体概念，对化合物进行结构改造，开创了当代药品研究新局面。我们将还会介绍他关于受体工作。在受体方面作出贡献还有ernard(1813-1878,法国生理学家)、Pasteur(1822-1895,法国化学家、细菌学家)、Koch(1843-1910,德国细菌学家,医学家,结核菌、霍乱菌发觉者,曾获19诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912,英国外科学家,近代无菌手术法确实立者)。尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会上，Basel制药企业展出了一系列药品：抗败血症药品、抗风湿药品、洋地黄和生物碱。而且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所研究部门。这种模式非常有效，主导了20世纪药品研究。1900－1934年，一系列药品上市：抗寄生虫药品、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊疗)。同一时期，发觉了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。创新药物设计和开发第11页1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等创造了磺胺类抗菌药品，大大降低了感染疾病引发死亡率，标志着药品研究一个新到代开始。1940年代是抗生素时代，抗生素发展超出了磺胺药品，经典代表有青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害人类历史。在此期间，创造了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药品。1950年代是精神系统药品时代。1950年，发觉了镇静剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发觉了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，发觉了另一类安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药品。1960年，还发觉了两类抗抗抑郁病药－单胺氧化酶(monoamineoxidase)抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药品。1950－1960年代发展比较慢但激感人心领域是心血管药品。1952年发觉了利血平(reserpine)，1960年发觉了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管药品黄金时代－b受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药品相继发觉。创新药物设计和开发第12页能够治愈和控制疾病霍乱(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性脑脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小儿麻痹症(poliomyelitis)风湿热(rheumaticfever)猩红热(scarletfever)天花(smallpos)葡萄球菌败血病(staphylococcalsepticaemia)亚急性细菌心内膜炎(subacutebacterialendocarditis)肺结核(tuberculosis)伤寒(typhoidfever)维生素缺乏(vitamindeficiency)没有根本处理方案疾病创新药物设计和开发第13页能够缓解疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心脏病(hertdisease)精神分裂症(schizophrenia)梅毒和其它性病(syphilis,venereal)艾滋病(AIDS)老年性痴呆(Alzheimer’sdisease)关节炎(Arthritis)癌症(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(commoncold)生殖疱疹性咽峡炎(genitalherps)亨廷登硬化症(huntingdon’ssclerosis)流行性感冒(influenza)多样硬化症(multiplesclerosis)帕金森症(parkinson’sdisease)肺部纤维化(pulmonaryfibrosis)老龄化问题(Senility,geriatrin)没有根本处理方案疾病创新药物设计和开发第14页阿司匹林－一个神奇药品历史柳树(Willow)喜爱生长在潮湿土壤里，其枝叶总是往地面长。人们发觉，生活在柳树环境中到人不易发烧。1763年6月2日，英国牧师EdwardStone在伦敦皇家学会讲了计划：他考虑用柳树叶皮退烧。与会者以为比较合理，当初有些人用秘鲁金鸡纳树皮泡茶退烧，而来树皮与金鸡纳树皮有一样苦味。烙印(imprint)学说实际上金鸡纳树皮和柳树皮退不一样烧，金鸡纳树皮退是疟疾引发烧。当事人们分不清疟疾和普通发烧。烙印(imprint)学说，人们推测柳树皮能治疗风湿病，原因是”柳树枝含有柔性伸展性”1829年药剂师HLeroux(Vitry-le-Francois)从柳树中分离得到了水杨苷(salicin)，实际上是一个水杨酸糖，以后人们从绣线菊属灌木花中分离得到了一样物质。Paenstecher(瑞士)、Cahour(法国)和Procter(美国)将水杨苷转化为醛，再转化为水杨酸。1853年法国斯特拉斯堡Gerhardt将水杨苷转化为乙酰水杨酸。1853年，一个小孩患关节风湿病，服用水杨酸钠后高烧和关节痛消失。创新药物设计和开发第15页1893年，Bayer企业FelixHoffman首次全合成了乙酰水杨酸，开始了大量生产乙酰水杨酸历史。乙酰水杨酸给了一个商品名阿司匹林(aspirin＝Acetyl+Apirae(meadowsweet拉丁名))。第二次世界大战后，Bayer企业失去了阿司匹林拥有权。1983年，全世界生产了3万吨阿司匹林，制成了750亿片阿司匹林片剂。一个偶然发觉，产生了一个神奇药品。有时药品副作用也会造成好药发觉，伟哥就是一个经典例子。万艾可(伟哥)原先是作为一个新药而用于心脏病,但临床应用中发觉它对心脏病效果不佳，却对阴茎勃起功效障碍(阳萎)有显著改进作用，因而产生了大名鼎鼎“伟哥”。创新药物设计和开发第16页17第一阶段是古代传统医学积累，用“神农尝百草”方式发觉治疗疾病药品，能够看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发觉药品。我国传统中药就是这么发展；第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体影响，用这种方法发觉了许多疗效显著药品，经典例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三阶段是生物化学和分子生物学发展，促进了蛋白质分离、结构表征和靶点确实证，出现了药品筛选方法，即用随机筛选或合理药品设计方法寻找与靶标蛋白结合分子作为发展药品候选物。在此期间，计算机辅助药品分子设计得到了前所未有发展，成为创新药品研究实用伎俩之一。用这类方法发展经典药品有近年上市HIV蛋白酶抑制剂;创新药物设计和开发第17页12七月202418第四种路径(第四阶段)是利用遗传学方法硕士命基本结构(BuildingBlocker)和疾病产生根源，寻找和确证药品新靶点，表示对应蛋白质，发展筛选方法，寻找与靶标蛋白特异性结合分子，然后用进行传统药理学测试、临床前和临床研究。抗癌药品Herceptin和Gleevec是用这一策略发展上市新药经典例子；第五种路径？

化学基因组学创新药物设计和开发第18页1、创新药品研究现实状况创新药物设计和开发第19页医药：全球经济发展主要支柱产业2200亿美元1997年3300亿美元6000亿美元世界医药市场总销售额创新药物设计和开发第20页从整体来说，我国医药产业还缺乏自己知识产权，生产药品品种多数属仿制之列，产品附加值低，医药产业还未拿到走向世界“通行证”，在国内外市场激烈竞争中，步履维艰。我国医药产业面临严峻形势和挑战创新药物设计和开发第21页低水平重复现象严重，1996年同意新药申请307项，其中50%以上是重复品种改变剂型。同一品种多家申报，最多者到达280家。创新药物设计和开发第22页另首先，“洋药”大举涌入，挤占国产药品市场，控制了一部分民族医药工业。创新药物设计和开发第23页“假如政府不干预，中国医药市场将在五年内完全被国际医药大企业操纵!”创新药物设计和开发第24页我国当前医药工业生产药品大约97%是仿制外国品种;中药出口额仅占国际中草药市场3%左右;医药产业总体经济效益低下，难以承受国际竞争强烈冲击。造成这种情况一个关键原因，是缺乏含有自主知识产权“重磅炸弹”式创新药品（普通以年销售额大于5亿美元为标准）。这种情况如不采取有力办法加以改变，势将威胁我国医药产业生存和发展，最终影响到我国经济安全和社会稳定!创新药物设计和开发第25页商品名普通名企业名适应症作用机理销售额(亿美元)LipitoratorvastatinPfizer降低胆固醇HMG-CoA抑制剂86ZocorsimvastatinMerck降低胆固醇HMG-CoA抑制剂62Losec/PrilosecomeprazoleAstraZeneca治疗溃疡质子泵抑制剂52ZyprezaolanzapineEliLilley抗精神病神经系统受体拮抗剂40NorvascamiodipinePfizer治疗高血压钙拮抗剂40Erypo/ProcritEpoetin-

J&J(Amgen)红细胞生成素

-人体赤蛋白38Ogastro/PrevacidLansoprazoleTAPPharma治疗溃疡质子泵抑制剂36Seroxat/PaxilparoxetineGSK抗抑郁SSRI33CelebrexcelecoxibPfizer抗炎COX-2抑制剂31ZoloftsertralinePfizer抗抑郁SSRI29前10名药品销售总额447国际排行前十名药品创新药物设计和开发第26页近期国外权威机构依据国际药品销售情况，对药品研发技术进行了评定。发觉从1996年至今，美国FDA同意上市新药逐年下降，从1996年53个下降到17个。创新药物设计和开发第27页12七月202428FailearlyStrategy?!创新药物设计和开发第28页12七月202429I、新药从发觉到上市普通过程(药品设计、定向合成、对搜集化合物、组合化学库天然产物)筛选初步生物活性评价先导化合物结构判定结构类似物合成生物活性评价体外代谢研究CADD研究先导化合物From

Hit

to

Lead(2～4years)创新药物设计和开发第29页12七月202430先导化合物第二、三轮活性评价制剂稳定性研究代谢和药品动力学研究毒理学研究：急性、亚急性毒性、生殖毒性等等。新药研究档案建立Pre-clinicStudy(1~3years)创新药物设计和开发第30页12七月202431I期临床II期临床III期临床慢性毒性研究注册立案新药管理ClinicStudy(3－6years)新药研究档案建立创新药物设计和开发第31页12七月202432新药上市注册后事务活动（同意注册）DrugDevelopment（2～3years)注册立案新药管理创新药物设计和开发第32页我国几乎缺乏含有自主知识产权药品靶标发觉并拥有药品新靶标是产生“重磅炸弹”式创新药品源头候选物候选物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物创新药品体系新药药品靶标创新药物设计和开发第33页12七月202434

TargetProteinsandDrugs

NumberofDrugs:SteepIncreaseExpected创新药物设计和开发第34页12七月202435比如：胃组胺H2受体发觉治疗胃溃疡特效药：西咪替丁雷尼替丁法莫替丁，等等多年名列世界药品销售额榜首，1996年仅在美国销售额就达18亿美元，1999年达30亿美元药品作用新靶标研究新药品作用靶点一旦被发觉，往往成为一系列新药发觉突破口。创新药物设计和开发第35页已知治疗性药品靶标分类NatureBiotechnology,创新药物设计和开发第36页12七月202437人类基因组计划创新药物设计和开发第37页12七月202438Impactof“–ome”and“–omics”Genome GenomicsStructuralgenome structuralgenomicsProteome ProteomicsStructuralproteome structuralproteomicsRNAome RNAomicsMetabome MetabomicsTranscriptome TranscriptomicsChemogenome Chemogenomics……

……Unknome Unknomics创新药物设计和开发第38页12七月202439药品发觉前景光明Genomicsprovidinganopportunitytoidentifythebestdrugdiscoverytargetsthatwillleadtothebestsmall-moleculedrugsformanymajordiseases.Combinatorialchemistryandhigh-throughputscreening(HTS)offeranunimaginablylargeanddiverse‘chemicallandscape’.创新药物设计和开发第39页12七月202440

2-3年3-4年

随机筛选10,000~20,000化合物药品候选物临床前研究临床研究(phaseI,II,III)上市2-3年2-3年周期长:10-12年耗资大:3.50-5.50亿美元风险高:7个上市新药仅1个盈利?先导结构及优化创新药物设计和开发第40页12七月202441分子生物学结构生物学基因组、蛋白质组组合化学和高通量筛选计算机辅助药品设计生物信息学与化学信息学(数据库学)化学生物学化合物药品候选物加速n.b.Innovation:translationofknowledgeinto

products/services创新药物设计和开发第41页12七月202442GeneExpressAnalysisGenomeViewing3-DStructurePredicationorDeterminationProtein-LigandInteractionAnalysisDatabaseMiningDatabasesCNPDACD,MDDRSynthesisandIsolationMediChemNaturalProductsCombiChemMolecularBiologyStructuralBiologyBioinformaticsChemoinformaticsDatabicsHitsorLeadsHTSHighThroughputChemistryandScreening创新药物设计和开发第42页12七月202443致病基因编码蛋白三维结构测定与预测活性位点先导结构设计与优化药品候选物药新靶标确认药品发展创新药物设计和开发第43页12七月202444基因组(化学、结构）：药品作用新机理、新靶点.组合化学：大量化合物，高通量筛选

高性能计算：生物信息学、化学信息学、药品设计.药品研究关键技术创新药物设计和开发第44页12七月202445化学基因组学与新药发觉创新药物设计和开发第45页12七月202446化学基因组学(ChemicalGenomics,Chemogenomics)功效基因组研究一个有效路径创新药品研究第五种路径创新药物设计和开发第46页12七月202447一系列化合物一个靶标传统药理学化学基因组雏形产生于1994年，TimMichison提出了药理遗传学(PharmacologicalGenetics)概念，初衷是想用小分子作为探针，研究药理事件。创新药物设计和开发第47页12七月202448化学生物学一个化合物一系列靶标蛋白StuartSchreiber提出化学遗传学(ChemicalGenetics)思想(现在有些人也称化学遗传学为化学生物学(ChemicalBiology))；化学生物学主要目标是为化学家和生物学家设置：发觉与基因表示蛋白特异性结合小分子化合物，然后反过来利用这些化合物作为工具“药品”，进行功效基因组、细胞调控和药理学研究，为发觉新药先导结构奠定基础。创新药物设计和开发第48页12七月202449化学基因组学将DNA芯片或蛋白质芯片与创新化学合成结合起来，进行集群式高通量筛选方法，寻找靶点蛋白－小分子结合(作用)对(protein-smallmoleculeinteractionpairs)；所谓集群式高通量筛选，是针对靶标蛋白阵列(Array)筛选化合物样品库，而不是针对一个靶标进行高通量筛选。这些新方法能够发展成针对基因组筛选方法。创新药物设计和开发第49页12七月202450第一阶段是古代传统医学积累，用“神农尝百草”方式发觉治疗疾病药品，能够看成是直接用人体作筛选模型，从自然界中发觉药品。我国传统中药就是这么发展；第二阶段19世纪末20世纪初，用传统化学和药理学方法，研究特定分子对整个生物体影响，用这种方法发觉了许多疗效显著药品，经典例子有阿斯匹林(Aspirin)和安定(Valium)；第三阶段是生物化学和分子生物学发展，促进了蛋白质分离、结构表征和靶点确实证，出现了药品筛选方法，即用随机筛选或合理药品设计方法寻找与靶标蛋白结合分子作为发展药品候选物。在此期间，计算机辅助药品分子设计得到了前所未有发展，成为创新药品研究实用伎俩之一。用这类方法发展经典药品有近年上市HIV蛋白酶抑制剂;创新药物设计和开发第50页12七月202451第四种路径(第四阶段)是利用遗传学方法硕士命基本结构(BuildingBlocker)和疾病产生根源，寻找和确证药品新靶点，表示对应蛋白质，发展筛选方法，寻找与靶标蛋白特异性结合分子，然后用进行传统药理学测试、临床前和临床研究。抗癌药品Herceptin和Gleevec是用这一策略发展上市新药经典例子；第五种路径？

化学基因组学创新药物设计和开发第51页12七月202452计算机化学基因组学与新靶点和先导结构发觉创新药物设计和开发第52页12七月202453计算化学与计算生物学创新药物设计和开发第53页12七月202454创新药物设计和开发第54页12七月202455IBM10亿美元1000万亿次/每秒“蓝色基因”专门用于深入研究蛋白质结构和功效关系、寻找疾病成因和可能疗法、研制新药和说明细菌及病毒抗药性等。DeepComputingfortheLifeScience创新药物设计和开发第55页12七月202456万亿次计算时代分子生物医药

OpportunitiesinMolecularBiomedicineintheEraofTeraflopComputing蛋白质与蛋白质和蛋白质与核酸识别和组装plaqueformationinAlzheimer'stranscriptionfactorfunction大系统，整个功效单元

membraneproteins,signaltransduction,metabolicpathways,viruscapsids;molecularbasisofdiseaseanddrugaction长时间（微妙）模拟

conformationaltransitions,proteinfolding,ionconductionthroughchannels结合量子力学和分子力学培养计算生物学家创新药物设计和开发第56页12七月202457WhyRunLargeScaleMDSimulations?Threedifferentconformationalstatesofnuclearreceptorligand-bindingdomains

H12payakeyeffectbyconformationchangePeroxisomeProliferatorActivatedReceptor(PPAR

)创新药物设计和开发第57页12七月202458MolecularDynamicStudyHIV-1RTConformationalMotions

Open/Close创新药物设计和开发第58页12七月202459BindingMechanismHypothesis创新药物设计和开发第59页12七月202460分子对接方法锁匙原理直接应用虚拟筛选发觉新先导结构有效路径创新药物设计和开发第60页12七月202461Attheinsilicolaboratory,

researchersuseComputationalMethodstoevaluateVirtuallibraries(databases)againstVirtualreceptors(targets)Speedingupdrugdiscovery创新药物设计和开发第61页12七月202462T.N.Doman,etal.,J.Med.Chem.,,45:2213-21VSvs.HTSDomanetal.comparedtheperformanceofrandomhighthroughputscreening(HTS)andmoleculardockinginsearchesforinhibitorsof(proteintyrosinephosphatase1BPTP1B)—atargetfortype2diabetes.Theresultindicatedthatdockingenrichedthehitrateby1,700-foldoverrandomscreening.创新药物设计和开发第62页12七月202463Lielal.(ProthericsMolecularDesignLtd.)demonstratedthehighefficiencyofdockinginrankinghitsbytheirDockCrunchprojectagainstestrogenreceptor.创新药物设计和开发第63页12七月202464

WHY

HighThroughput

VirtualScreening?创新药物设计和开发第64页有机化学发展一百多年来，人们合成和从天然动植物中提取有机化合物约有1600多万个，其中进行过药品筛选化合物不超出1%，从中发觉了5000多个药品。这1600多万个化合物是一个新药发觉丰富资源。不过假如针对不一样靶点筛选全部化合物，所花费资金和时间是不可想象。假如平均每个化合物搜集10mg样品花费200美元，搜集1600多万个样品需花费32亿美元；平均筛选一个化合物需花费1美元(最节约高通量筛选)，筛选20个模型需要3.2美元。高通量筛选平均天天筛选10万个化合物，筛选20个模型需10年时间。只有大规模高通量虚拟筛选方法能处理这一问题。创新药物设计和开发第65页12七月202466>16MillionOrg.Mols.~7000Drugs~500targets>5000targets20~30kDrugs?AMineofLeads1%WhyVS?创新药物设计和开发第66页12七月202467结构测定药品设计有机合成药理研究抑制剂活性199719981999100

M7

M14nM9nM研究进展以计算机药品设计为龙头，多学科紧密合作当代创新药品研究新模式新药发觉化合物石杉碱甲结构生物学创新药物设计和开发第67页12七月202468ProteinDataBank(PDB)SmallMoleculeDatabasesParallel-DOCKHighThroughputScreeninginSilicoAccurateEvaluationofActivityfortheHitsAFM-EGONWChemLigand-ReceptorBindingSimulationwithMDandQMMolecularDynamicsCombiBuildVirtualLibraryDesignChemistryandBioassayASystemforNewDrugDiscoveryandDesign创新药物设计和开发第68页12七月202469StructuralgenomicsBioinformaticsChemoinformaticsDatabaics从天然产物中发觉线索我们能做什么？创新药物设计和开发第69页12七月202470研究靶标(192+Genomics)TK(anti-cancer)COX-1&COX-2(anti-inflammation)AChE,-Secretase(anti-Alzheimer)K+IonChannel(anti-arrhythmia)MMPsGPRs(CCRs)CD54,GLP-1(anti-diabetes)PPARg创新药物设计和开发第70页12七月202471创新药物设计和开发第71页12七月202472降糖药品CNPDTCMofAnti-diabetes创新药物设计和开发第72页12七月202473PDBCNPDP1P2P3….PnK11K12K13….P1nK21K22K23….P2n.........…....Km1Km2Km3….PmnC1C2...Cm矩阵结构数据库间交叉融合好计算方法－Parallel-DOCK－Parallel-AutoSock超级计算机－神威、曙光充分利用天然产物生物多样性和基因组序列信息，同时发觉靶标和先导创新药物设计和开发第73页12七月202474P1P2P3….PnK11K12K13….P1nK21K22K23….P2n.........…....Km1Km2Km3….PmnC1C2...Cm类药性数据库天然产物NP-Like库虚拟筛选试验验证基因小分子

PDB结构基因组序列+高通量结构预测创新药物设计和开发第74页12七月202475K11K12K13….P1nK21K22K23….P2n.........…....Km1Km2Km3….PmnC1C2...Cm作用路径TCM成份活性化合物主要靶点代谢功效P1P2P3….Pn药品基因组蛋白质组中药活性成份作用路径—生物信息学、化学生物学研究创新药物设计和开发第75页12七月202476中草药有效成份筛选新模式－配体“垂钓”技术建立创新药物设计和开发第76页12七月202477中草药有效成份传统取得方法分离纯化筛选判定造成大量浪费，从总体上说，效率低下。创新药物设计和开发第77页12七月202478PPAR

RawIsolationLigandFishingSystemLigand-receptorscomplexesBufferdissociationLC-MSCNPD,LigandIdentification4Ki<nM创新药物设计和开发第78页12七月202479DiscoveringAgonistsofPeroxisomeProliferatorActivatedReceptor(PPAR

)创新药物设计和开发第79页12七月202480创新药物设计和开发第80页12七月202481创新药物设计和开发第81页12七月202482创新药物设计和开发第82页12七月202483