化学治疗药专业知识培训专家讲座

第九章化学治疗药

ChemotherapeuticAgents化学治疗药专业知识培训第1页化学治疗药分类喹诺酮类抗菌药抗结核病药磺胺类抗菌药抗真菌药品

抗病毒药抗寄生虫病药品化学治疗药专业知识培训第2页第二节、抗结核药品(Tuberculostatics)化学治疗药专业知识培训第3页一、抗结核药分类抗生素类合成类

异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸链霉素、利福平、利福喷丁代表药化学治疗药专业知识培训第4页1.结构及名称：2.结构区分

烟酰胺尼可刹米写出结构及作用二、异烟肼4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)

化学治疗药专业知识培训第5页3.性质1)-NH-NH2→还原性在AgNO3；Br2条件下成COOH2)+醛酮→腙3)与Mn+络合化学治疗药专业知识培训第6页对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺抗结核结构专属性强三、对氨基水杨酸药理作用有何不一样化学治疗药专业知识培训第7页四、帕司烟肼(Pasiniazid)★对氨基水杨酸与异烟肼共服,可降低异烟肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对于乙酰化速度快病人,含有实用价值★将二者制成复合物用于临床化学治疗药专业知识培训第8页

★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低

★

C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代

★

C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物

★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟抗结核活性喹诺酮药有以下结构特征五、喹诺酮抗结核药品化学治疗药专业知识培训第9页氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin)

卡那霉素(Kanamycin)大环内酰胺类:利福平(Rifamycin)

利福喷丁(Rifapentine)其它类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin)

紫霉素(Viomycin)

卷曲(卷须)霉(Capreomycin)抗结核抗生素化学治疗药专业知识培训第10页六、大环内酰胺类抗生素★由链丝菌发酵产生,有RifamycinB、O、S、SV和X★结构为27个原子大环内酰胺环,环含一个萘核组成平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312)★呈碱性、性质不稳定★天然物抗菌作用弱★结构改造进行半合成得到利福平化学治疗药专业知识培训第11页利福平（Rifampin甲哌利福霉素）含27个原子内酰胺环结构半合成抗生素★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低★不一样溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物★含哌嗪显碱性★故本品酸度应在pH4~6.5范围内★对其结构改造——合成利福喷丁化学治疗药专业知识培训第12页利福平（Rifampin甲哌利福霉素）结构化学治疗药专业知识培训第13页第三节磺胺类药品及抗菌增效剂（SulfonamidesandAntibacterialSynergists）化学治疗药专业知识培训第14页开创了用化学药品治疗感染疾病新纪元建立了抗代谢学说磺胺药品及其增效剂对医药两大贡献化学治疗药专业知识培训第15页★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanilamide)★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它医疗价值★1932年,Domagk发觉含有磺胺结构片段磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine(盐酸盐为百浪多息,Prontosil),能够使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌感染,并第二年汇报了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引发败血症，引发了世界范围极大兴趣★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(ProntosilSoluble)，取得很好治疗效果。一、发展化学治疗药专业知识培训第16页SulfanilamideSulfamidochrysoidineProntosilSoluble化学治疗药专业知识培训第17页基本结构5500化合物成为药品有20余种：SMZ等1932年发觉染料百浪多息有抗葡萄球菌作用认为是-N=N-作用其代谢物：体内外都有活性化学治疗药专业知识培训第18页作用机制微生物生长过程二氢喋啶焦磷酸酯二氢叶酸四氢叶酸嘌呤、嘧啶蛋白质细菌磺胺TMPPABA二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶化学治疗药专业知识培训第19页磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为何分子大小、电荷分布相同性化学治疗药专业知识培训第20页1、基本结构：2、磺酰氨基N上H不可同时被取代3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出

NH2才有作用4、苯环上无其它取代基构效关系化学治疗药专业知识培训第21页作用：t1/2长，2次/1天服药

SMZ+TMP=5:1百分比抗菌谱广经典药品：SMZ（磺胺甲基异噁唑）结构:化学名:4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺(4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide)化学治疗药专业知识培训第22页

抗菌增效剂TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受双重阻止作用丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药品在血中浓度与β-内酰胺类抗生素适用有增效作用克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂甲氧苄啶(trimethoprim)化学治疗药专业知识培训第23页第四节抗真菌药品(AntifugalDrugs)化学治疗药专业知识培训第24页抗真菌药真菌感染多见皮肤、指甲等浅表部成癣免役功效低下、重感染、重创等大量用抗生素，易产生二重感染，多见真菌感染，是深部感染。化学治疗药专业知识培训第25页抗真菌抗生素合成抗真菌药氮唑类咪唑类三氮唑类非氮唑类代表药分类化学治疗药专业知识培训第26页两性霉素B

AmphotericinB为多烯结构抗生素含-NH2和-COOH，有酸碱两性用于深部感染肾毒性大化学治疗药专业知识培训第27页为麦角甾醇生物合成抑制剂结构特点：含1或2个咪唑或三氮唑结构唑环结构中N与芳烃相连芳烃上多连有1个或2个X原子氮唑类抗真菌药化学治疗药专业知识培训第28页益康唑

econazole酮康唑ketoconazole咪唑类药品

咪康唑

miconazole化学治疗药专业知识培训第29页伊曲康唑itraconazole氟康唑fluconazole三氮唑类药品化学治疗药专业知识培训第30页合成：P324

付克反应

LiAlH4选择性还原C=O——C-OH掌握惯用药结构特点P302硝酸益康唑econazole

化学名称P323化学治疗药专业知识培训第31页第五节抗病毒药品

AntiviralAgents化学治疗药专业知识培训第32页三环胺类：金刚烷胺感冒药核苷类：病毒唑、阿昔洛韦拉米夫定（贺普丁）其它类（膦甲酸钠）分类化学治疗药专业知识培训第33页金刚烷胺类

Amantadine为对称三环状胺，可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也能够抑制病毒早期复制和阻断病毒脱壳及核酸宿主细胞侵入.感冒药化学治疗药专业知识培训第34页利巴韦林Ribavirin化学名：★1-b-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺★

1-b-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide★又称为三氮唑核苷★病毒唑（Virazole）化学治疗药专业知识培训第35页1972年发觉其有抗菌活性外,在体外有一定抗病毒活性但抗病毒活性小,抗病毒谱很窄结构改造合成一系列b-D-呋喃核糖咪唑和1,2,4-三氮唑核苷衍生物体外动物试验表明:Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等各种RNA和DNA病毒都有显著抑制作用，是一个效果良好广谱抗病毒药品化学治疗药专业知识培训第36页Ribavirin进入被病毒感染细胞后快速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引发细胞内鸟苷三磷酸降低，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒复制与传输受抑制。X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相同。化学治疗药专业知识培训第37页齐多夫定Zidovudine1964年合成,曾做抗癌剂后研究有抗鼠逆转录酶活性1972年进行抑制单纯疱疹病毒复制研究1984年发觉对人免疫缺点病毒（HIV）有抑制作用1987年被同意作为第一抗艾滋病毒药品上市

化学治疗药专业知识培训第38页苷类逆转录酶抑制剂化学治疗药专业知识培训第39页

名称：9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-one）结构改造(因生物利用度低):C-9位侧链,P334；更昔洛韦、喷昔洛韦、法昔洛韦为衍生物伐昔洛韦为前药结构：为开环核苷类阿昔洛韦化学治疗药专业知识培训第40页开环核苷类抗病毒药品化学治疗药专业知识培训第41页第六节抗寄生虫药

AntiparasiticDrugs化学治疗药专业知识培训第42页概述★寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引发常见病★抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病综合治理措置中必不可少★常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见★理想药品是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生虫,又对宿主体作用小,安全

化学治疗药专业知识培训第43页抗血吸药驱肠虫药抗疟原虫药分类化学治疗药专业知识培训第44页★常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤虫及鞭虫★作用机理：麻痹肠道寄生虫神经肌肉,使虫体失去附着于宿主肠壁能力而排出体外★理想驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小一、驱肠虫药化学治疗药专业知识培训第45页

咪唑类——左旋咪唑、阿苯达唑哌嗪类——枸橼酸哌嗪萜类——川柬素嘧啶类——噻嘧啶按结构分类化学治疗药专业知识培训第46页单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N次序稠杂环:

母环确定:杂环/芳环----杂环杂环/杂环----N-O-S次序含多杂原子---杂原子种类多稠边编号:母环各边以a、b、c标识取代环各边以1、2、3、4标识命名：取代环名称并[数字-字母]母环名称杂环命名规则化学治疗药专业知识培训第47页取代环稠边表示：次序相同，数字由小到大次序相返，数字由大到小举例化学治疗药专业知识培训第48页盐酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐结构化学治疗药专业知识培训第49页阿苯达唑名称N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester结构化学治疗药专业知识培训第50页二、抗血吸虫病药品(一)概述其在世界流行，影响人类健康主要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。化学治疗药专业知识培训第51页血吸虫成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播路径化学治疗药专业知识培训第52页锑剂：酒石酸锑钾，1918年发觉，疗效确切；后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：1962年我国合成呋喃丙胺用于治疗日本血吸虫病德国研发吡喹酮为广谱驱虫药，对日本血吸虫作用最强（二）分类：化学治疗药专业知识培训第53页呋喃丙胺（三）吡喹酮1.结构化学治疗药专业知识培训第54页4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉哌嗪吡嗪异喹啉2.杂环命名化学治疗药专业知识培训第55页3.名称2-环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-六氢-4H-吡嗪并[2.1-a]异喹啉-4-酮化学治疗药专业知识培训第56页4.合成1、Reissert反应反应历程

亲电1,2加成化学治疗药专业知识培训第57页还原、重排反应一步三反应：一个双键还原成单键使-C≡N还原成-CH2-NH2化学治疗药专业知识培训第58页发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位1,4重排第三步:异喹啉环上N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:环合.脱HCl第五步:H+侧链酰胺水解化学治疗药专业知识培训第59页为何Reissert反应用苯甲酰氯,而不用环己烷甲酰氯,因是亲电反应,后者亲电性差第六步:酰化反应化学治疗药专业知识培训第60页三、抗疟药疟疾传输是由蚊子带着疟原虫传输开最早抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取奎宁,其产于美洲,其发觉开辟了抗疟药化学研究.化学治疗药专业知识培训第61页喹啉类：奎宁(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（Artemether）嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按结构分类按结构分类化学治疗药专业知识培训第62页（二）喹啉类抗疟药品4-喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)4-氨基喹啉类：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)喹啉类抗疟药品历史悠久,种类较多在抗疟药品中举足轻重按结构深入分为化学治疗药专业知识培训第63页新药研究合成4位或8位含碱性脂肪链喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎宁结构改造奎宁化学治疗药专业知识培训第64页

★以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发觉咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343

含有高效、速效、低毒特点，是我国自创药★因疟原虫生长所需叶酸靠本身合成据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫二氢叶酸还原酶设计合成一类阻断疟原虫合成叶酸嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用强化学治疗药专业知识培训第65页以芴环取代喹啉环,研制出苯芴醇(Benflumetol)为我国自创药P3421971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，开辟了不含氮新型抗疟药结构研究奎宁体内代谢,喹啉环2位易被氧化，活性降低引入性质稳定-CF3,并简化C-4位喹核碱环开发了甲氟喹(Mefloquine),WTO认为是安全,低毒,活性高新抗疟药P342化学治疗药专业知识培训第66页(四)奎宁2.性质：1)遇光变色

2)含*C，3、4、8、9；有光学活性，左旋体活性强

3)碱性：二元碱,喹核碱碱性＞喹啉临床用硫酸盐SP3杂化SP2杂化喹啉环喹核碱1.结构化学治疗药专业知识培训第67页3.C9-OH与氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎宁碳酸乙酯消除奎宁苦味,是前药,称无味奎宁,适合儿童4.奎宁与四环素成复合制剂,治疗疟疾，效果好5.从金鸡纳树皮得到四种光学异构体:P341

奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)化学治疗药专业知识培训第68页

奎宁奎尼丁辛可尼丁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)化学治疗药专业知识培训第69页结构三个碱性中心，a、b、c。碱性：a＞c＞b临床用H3PO4对三日疟原虫效果好(五)磷酸氯喹

化学名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐化学治疗药专业知识培训第70页开发：青蒿素(Artemisinin)是我国科学家1971年发觉起源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：含有过氧键倍半萜内酯新型结构抗疟药作用：对疟原虫有高度杀灭作用反抗氯喹株恶性疟原虫引发感染同具高效是当前治疗各种抗疟药中起效最快一个缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短（六）青蒿素类抗疟药品1.青蒿素结构O化学治疗药专业知识培训第71页青蒿素结构改造ArtemisininDihydroartemisininArtemetherC10=O还原成-OH:二氢青蒿素，活性增加C10-OH成醚:-OCH3,蒿甲醚

-OC2H5,蒿乙醚.活性增加C10-OH成酯:和丁二酸成青蒿琥珀酯,钠盐粉针,为前药化学治疗药专业知识培训第72页双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚(Artemether)、蒿乙醚(Arteether)，其构型均为β-构型。Artemether与Artemisinin抗疟作用方式相同，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株作用比Artemisinin高。为处理Artemisinin水溶性低缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后得Artemisinin琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为β-构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与Chloroquine相当，但起效快，适合用于抢救脑疟和危重昏迷疟疾病人。双氢青蒿素醚、酯和羧酸衍生物都含有抗疟活性化学治疗药专业知识培训第73页青蒿素构效关系★内过氧化结构存在是必需基团,脱氧青蒿素(双氧桥被还原为单氧)完全丧失抗疟活性★内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯结构是必须基团★引入亲水性基团，抗疟活性减小★10位羰基不是必须基团,可被还原为羟基等★9位取代基及其立体构型对活性有影响含过氧桥新型倍半萜内酯结构化学治疗药专业知识培训第74页艾滋病年183万非洲人，9.9万美洲人死于该病毒。在非洲，约1/4人患艾滋病。,患者为6200万，死亡2200万；化学治疗药专业知识培训第75页AIDSAIDS:AcquiredImmuneDeficiencySyndrome

取得性免疫缺点综合症化学治疗药专业知识培训第76页人类免疫缺点病毒化学治疗药专业知识培训第77页疾病机理一但受到感染，该病毒便攻击CD4白细胞，而白细胞是组成人体免疫系统一部分。病