临床药学药物不良反应专家讲座

第五章药品不良反应原海燕2024/7/121临床药学课件临床药学药物不良反应第1页公元前400年，古希腊希波克拉底：“除非病人已做彻底检验，不然不能处方”在中国，更是早就明确了凡药皆有毒性，“是药三分毒”是中国中医药行业古训2024/7/122临床药学课件临床药学药物不良反应第2页一百多年来严重药品不良反应事件（adr.pdf）2024/7/123临床药学课件临床药学药物不良反应第3页提醒：（１）药品不良反应包括到人类疾病各个方面（2）尽管药政管理越来越严格，新药品不良反应还是层出不穷（3）很多药品不良反应在临床试验过程中没有被发觉2024/7/124临床药学课件临床药学药物不良反应第4页不良反应危害住院患者严重ADR发生率为6.7%，致死ADR发生率为0.32%预计1994年总共有221.6万住院患者发生严重ADR,10.6万发生致死性ADR，居美国主要死因第4位或第6位预计美国医院每年因ADR额外费用达15.6—40亿美元美国（一项对32年在美国完成39项试验汇总分析，JAMA，1998，279：1200-1205）2024/7/125临床药学课件临床药学药物不良反应第5页国际上普通认为5%住院可归因于药品不良反应内科病人1‰，外科病人0.2‰发生致死ADR5-10%住院病人发生过不良反应药品不良反应造成门诊病人增加2024/7/126临床药学课件临床药学药物不良反应第6页不良反应很多为何？2024/7/127临床药学课件临床药学药物不良反应第7页原因（一）？药品安全是相正确，“是药三分毒”药品有两面性，是一把“双刃剑”，benefit/risk2024/7/128临床药学课件临床药学药物不良反应第8页原因（二）？同意上市药品并非就是能够放心使用药品

药政部门权衡利害关系，通常会同意更有效更安全药品上市

有些引发不良反应较多或较严重不良药品，假如有其特殊用途，在没有找到理想替换品之前，也会被同意上市2024/7/129临床药学课件临床药学药物不良反应第9页原因（三）？动物试验不足以预见药品应用于人类安全性问题2024/7/1210临床药学课件临床药学药物不良反应第10页原因（四）？

临床研究不足2024/7/1211临床药学课件临床药学药物不良反应第11页1.新药临床研究样本数有限

Ⅰ期耐受性试验、药代动力学24例Ⅱ期安全有效性评价≥100对Ⅲ期开放扩大试验≥300对Ⅳ期上市后药品监查≥例2024/7/1212临床药学课件临床药学药物不良反应第12页统计学认为：假如某药品某种不良反应发生率是1‰，从统计学角度讲，需要在3000例中使用，才有95%把握发觉1例反应。2024/7/1213临床药学课件临床药学药物不良反应第13页2.新药研究时间有限需要长久使用药品在其上市时，连续参加新药临床试验1年以上受试者极少会超出100名潜伏期较长ADR，难以在新药临床试验时发觉2024/7/1214临床药学课件临床药学药物不良反应第14页3.受试者普通情况太一致

新药临床研究受试者，通常经过挑选，各方面条件比较一致。药品上市后，用药病人不可能如此2024/7/1215临床药学课件临床药学药物不良反应第15页4.新药临床试验不能发觉特殊人群用药安全性问题

受试者中普通不会有老人、儿童、孕妇、哺乳妇女疾病也比较单一普通不会适用其它药品2024/7/1216临床药学课件临床药学药物不良反应第16页第一节药品不良反应ChapterOne AdverseReaction2024/7/1217临床药学课件临床药学药物不良反应第17页

药品不良反应（adversereaction）指病人用药后所产生与用药目标无关或给病人带来痛苦反应，是药品固有作用和机体相互作用结果。2024/7/1218临床药学课件临床药学药物不良反应第18页一、药品不良反应类型

（一）A型不良反应（量变型异常）与药品剂量有直接关系，并随剂量增加而加重。普通能够预测，发生率高，死亡率低。比如，镇静催眠药对中枢神经系统抑制性不良反应就属于A型不良反应。2024/7/1219临床药学课件临床药学药物不良反应第19页

（二）B型不良反应（质变性异常）

与药品剂量无关，分为药品异常性与病人异常性两种。药品异常性包含药品有效成份降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引发异常作用。

2024/7/1220临床药学课件临床药学药物不良反应第20页

病人异常性包含高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致溶血性贫血等。另外，药品过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不量反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测，用普通毒理学筛选难以发觉。

2024/7/1221临床药学课件临床药学药物不良反应第21页二、药品不良反应组成

（一）副作用（sideeffect）（二）毒性反应（toxicreaction）（三）后遗效应（residualeffect）（四）特殊反应（unusualeffect）（五）依赖性（dependence）（六）特殊毒性2024/7/1222临床药学课件临床药学药物不良反应第22页（一）副作用（sideeffect）是药品固有作用，是在药品治疗剂量下出现与用药目标无关作用，普通为可恢复功效性改变。2024/7/1223临床药学课件临床药学药物不良反应第23页（二）毒性反应（toxicreaction）

多数药品都有一定毒性，可引发用药后中毒反应。剂量过大引发毒性反应称急性中毒（acutetoxicity），长久应用引发毒性反应称慢性中毒（chronictoxicity）。2024/7/1224临床药学课件临床药学药物不良反应第24页（三）后遗效应（residualeffect）

停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残余效应。有些后遗效应是短暂（如巴比妥类催眠药在次晨引发宿醉现象），但有些后遗效应是持久（如肾上腺皮质激素类药品停药后引发肾上腺皮质功效减退）。2024/7/1225临床药学课件临床药学药物不良反应第25页（四）特殊反应（unusualeffect）

与药理作用无关，难以预测不良反应，依据其发生机制可分为基因缺点引发特殊反应和免疫反应异常引发变态反应（allergy）。2024/7/1226临床药学课件临床药学药物不良反应第26页（五）依赖性（dependence）

重复使用某种药品后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。精神依赖性为重复使用某种药品停药后强烈要求继续服药，以到达精神上欣快感。

2024/7/1227临床药学课件临床药学药物不良反应第27页

身体依赖性为重复使用某种药停后引发生理功效改变而产生戒断症状。作用于中枢神经系统药品如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引发依赖性。2024/7/1228临床药学课件临床药学药物不良反应第28页（六）特殊毒性致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突变作用（mutagenesis）是药品引发三种特殊毒性。

2024/7/1229临床药学课件临床药学药物不良反应第29页

妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药轻易引发胎儿畸形。致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有些人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。

2024/7/1230临床药学课件临床药学药物不良反应第30页

已确定有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。另外一些化学、物理原因和生物因子也可使遗传因子DNA产生突变及染色体异常。突变与癌变有亲密关系。已知突变物中，90%有致癌性。2024/7/1231临床药学课件临床药学药物不良反应第31页三、药品不良反应发病机制

（一）A型不良反应发病机制药动学原因靶器官敏感性增强（二）B型不良反应发病机制药品异常性病人异常性2024/7/1232临床药学课件临床药学药物不良反应第32页（一）A型不良反应发病机制1.药动学原因(1)药品吸收大多数药品口服后在小肠被吸收。非脂溶性药品在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不妥可引发A型不良反应。

2024/7/1233临床药学课件临床药学药物不良反应第33页

比如胍乙啶治疗高血压时剂量范围可从10-50mg/d，但吸收率可从3%～27%不等。影响吸收原因也较多，如药品制剂、胃肠内容物、胃肠运动、药品相互作用及首过消除等。

2024/7/1234临床药学课件临床药学药物不良反应第34页(2)药品分布局部组织血流量和药品穿透力，直接影响药品在体循环中量和分布范围。

2024/7/1235临床药学课件临床药学药物不良反应第35页

比如在肝代谢利多卡因，主要受肝血流量影响。当心衰、大量出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，因为肝血流量降低，利多卡因消除率也降低，血浆半衰期延长，可引发A型不良反应。2024/7/1236临床药学课件临床药学药物不良反应第36页(3)血浆蛋白结合率多数药品吸收入血后与血浆蛋白结合，其结合率多少，对药效与不良反应有主要影响。如药品与血浆蛋白结合率降低或机体缺乏白蛋白时，药品游离浓度增高，使药效增强，甚至产生A型不良反应。2024/7/1237临床药学课件临床药学药物不良反应第37页(4)药品与组织结合氯喹对黑色素含有非常大亲和力，可在含黑色素眼组织中大量分布而引发视网膜变性。2024/7/1238临床药学课件临床药学药物不良反应第38页(5)肾脏排泄婴儿、老人、低血容量休克和肾功不全时，因为肾小球滤过率降低，主要经肾排泻药品血浆半衰期延长，可引发A型不良反应。尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E毒性较大，要尤其注。2024/7/1239临床药学课件临床药学药物不良反应第39页(6)药品生物转化药品主要在肝内进行代谢；第一阶段是氧化、还原和水解过程，第二阶段是在第一阶段基础上进行结合反应，主要为葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。

2024/7/1240临床药学课件临床药学药物不良反应第40页

氧化反应主要在肝细胞内质网中经肝细胞微粒体氧化酶进行，是最主要代谢反应。口服抗凝剂、酚噻嗪类等许多药品是经过氧化反应而被代谢。

2024/7/1241临床药学课件临床药学药物不良反应第41页

氧化反应速率主要取决于基因遗传，所以有很大个体差异。比如天天给予苯妥英钠300mg，血药浓度范围可达4～40μg/ml。当血药浓度超出20μg/mg时，即可产生运动失调、眼球震颤等A型不良反应。2024/7/1242临床药学课件临床药学药物不良反应第42页

巴比妥类、苯妥英钠、保泰松、强力霉素等肝药酶诱导剂，能加紧一些药品氧化反应，使其疗效下降，一旦停用诱导剂，又可使其血药浓度增高，产生A型不良反应。

2024/7/1243临床药学课件临床药学药物不良反应第43页

比如长久服用苯巴比妥者，需要用三倍惯用量双香豆素，才能维持抗凝效果。停用苯巴比妥时，应马上调整双香豆素剂量，不然可引发自发性出血，严重者可致死。2024/7/1244临床药学课件临床药学药物不良反应第44页

阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝药酶抑制剂可抑制氧化反应，使一些药品蓄积而产生A型不良反应。比如氯霉素经过抑制肝药酶而延缓苯妥英钠代谢，使苯妥英钠血药浓度增高4～5倍而产生A型不良反应。2024/7/1245临床药学课件临床药学药物不良反应第45页

乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡因胺和肼苯哒嗪等许多药品主要代谢路径。乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种，主要由遗传因子控制。黄种人快代谢型较多，白种人慢代谢型较多。

2024/7/1246临床药学课件临床药学药物不良反应第46页

慢代谢型者如长久服用异烟肼，约有23%病人引发多发性外周神经炎等A型不良反应。异烟肼肝损害作用，也与乙酰化快慢相关，肝损害80%以上发生在快代谢型者。2024/7/1247临床药学课件临床药学药物不良反应第47页2.靶器官敏感性增强神经递质、激素和一些维生素等许多药品是经过与受体结合而发挥药理作用。受体数目和敏感性有个体差异，而且也可受药品影响。

2024/7/1248临床药学课件临床药学药物不良反应第48页

比如乙诺酮本身并无抗凝作用，但假如与华法林适用时，可增加华法林对肝脏受体部位亲和力，使华法林抗凝作用显著增强而引发A型不良反应。2024/7/1249临床药学课件临床药学药物不良反应第49页（二）B型不良反应发病机制

1.药品异常性药品有效成份分解产物、药品添加剂、稳定剂、增溶剂、赋形剂、防腐剂和药品中杂质等，均可引发B型不良反应。

2024/7/1250临床药学课件临床药学药物不良反应第50页

糖、胶和动植物油脂等天然赋形剂是惰性物质，既无药理活性，也无毒性。但人工合成化合物作为赋形剂，有些是有毒性，可产生不良反应，甚至引发病人死亡。2024/7/1251临床药学课件临床药学药物不良反应第51页

1937年美国磺胺剂造成358人中毒，107人死亡事件，就是增溶剂二甘醇毒性所造成。一些着色剂也可引发B型不良反应，比如柠檬黄过敏反应发生率，在英国为1：10000，美国为1：，伊文氏蓝和刚果红还可造成过敏性休克。

2024/7/1252临床药学课件临床药学药物不良反应第52页

有些药品在贮存过程中产生降解产物可引发B型不良反应。四环素在温暖条件下贮存可形成棕色粘性物，引发范可尼氏综合征（急性肾小管酸中毒）。2024/7/1253临床药学课件临床药学药物不良反应第53页

2.病人异常性(1)遗传异常：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏是人类中最普遍遗传性缺点，使用伯氨喹啉可引发溶血性贫血。

2024/7/1254临床药学课件临床药学药物不良反应第54页

还有遗传性高铁血红蛋白症，氯霉素引发再生障碍性贫血、恶性高热、周期性麻痹等，均与特异性遗传原因相关。2024/7/1255临床药学课件临床药学药物不良反应第55页

(2)免疫异常：绝大多数药品过敏反应为B型不良反应。包含Ⅰ型（速发型或过敏性休克型）、Ⅱ型（溶细胞性或细胞毒性）、Ⅲ型（免疫复合物型）及Ⅳ型（迟发型）。

2024/7/1256临床药学课件临床药学药物不良反应第56页

过敏反应为抗原抗体反应。有些药品或其代谢产物为半抗原。但与体内蛋白质、多糖或氨基酸结合后可成为全抗原而产生抗体。

2024/7/1257临床药学课件临床药学药物不良反应第57页

比如青霉素G及其降解产物青霉烯酸与蛋白质结合后可成为全抗原，再使用青霉素G可引发过敏反应。药品致畸、致癌及致突变即“三致”作用也属于B型不良反应。2024/7/1258临床药学课件临床药学药物不良反应第58页四、药品不良反应监测

（一）自发呈报监测系统（二）医院全方面监测系统

2024/7/1259临床药学课件临床药学药物不良反应第59页（一）自发呈报监测系统

这是当前许多国家对可疑性药品不良反应进行监测最基本方法。美国食品药品管理局、英国安全用药委员会、瑞典保健委员会等，都下设专门机构受理这项工作。

2024/7/1260临床药学课件临床药学药物不良反应第60页

临床医务人员在诊治疾病过程中，如怀疑某种症状与某种药品相关应马上经过填表、信函、电话等形式向监测中心汇报，或向相关杂志投稿，或向生产厂家寄送汇报。经地域或国家监测机构搜集、核实评价后，快速将信息印成资料报送各医疗单位共广大医务人员参考。

2024/7/1261临床药学课件临床药学药物不良反应第61页

普鲁替林诱发对光过敏，心得安诱发眼、粘膜、皮肤综合征，三氟氯溴乙烷诱发黄疸等都是经过这种路径被发觉。

2024/7/1262临床药学课件临床药学药物不良反应第62页

实施这一制度关键在于医务人员责任心和自觉性。医务人员在执行呈报早期阶段可能有种种顾虑，此时临床药理学家和临床药师应多做宣传。自觉呈报制度系统不足之处是确保性不强，漏报较多，致使监测中心工作较被动。所以要与医院全方面监测系统相互配合进行工作。2024/7/1263临床药学课件临床药学药物不良反应第63页（二）医院全方面监测系统

为了搞清某种药品不良反应，有目标地集中力量在一定时期内进行全方面监测，这是全方面了解药品不良反应很好方法。

2024/7/1264临床药学课件临床药学药物不良反应第64页

这种监测是以医院或病房为单位，有医师、护士、临床药理学家、临床药师共同合作，利用三个月、六个月或一年时间对药品不良反应进行集中监测。所取得监测结果比自觉呈报系统数据可靠、丰富，但缺点是人力、物力消耗大。2024/7/1265临床药学课件临床药学药物不良反应第65页

监测方法不一样，结果会有较大差异。所以，对监测结果要进行正确评价，评价时往往以药品、疾病及不良反应做基准，最终得出不良反应发生