分析中药新药临床试验相关的问题专家讲座

1分析中药新药临床试验相关问题广州蓝韵医药研究有限企业

专注于中药新药临床前研究，保健食品研究，项目申报

分析中药新药临床试验相关的问题第1页2主要内容序言中药新药临床研究特点临床设计中主要问题及分析临床汇报中主要问题及分析结语分析中药新药临床试验相关的问题第2页3序言中药新药研究基本过程

中医理论必要临床前研究临床研究上市Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期分析中药新药临床试验相关的问题第3页4序言临床研究Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期药代耐受性探索确证扩大适应症、剂量、治疗方案、初步效应……随机对照盲法重复临床利用分析中药新药临床试验相关的问题第4页5序言中药新药临床研究应符合临床研究普通标准中药新药有其特点，决定了临床设计上有尤其需要关注地方分析中药新药临床试验相关的问题第5页6

序言

中药新药临床为何会有特殊考虑？1、有中医理论指导2、中药品质基础复杂分析中药新药临床试验相关的问题第6页7

中药新药临床研究特点

一、中医理论指导作用

二、不一样分类与临床设计

三、符合中医特点疗效评价分析中药新药临床试验相关的问题第7页8一、中医理论指导作用能提供什么？中医理论对病因病机认识适应症临床实践经验初步效应对药性、处方认识剂量给药方案……中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第8页9一、中医理论指导作用

所以，中医理论指导下开发新药：其非临床研究和早期临床研究部分地被中医理论所代替；其效应特点、评价标准均应表达中药特点中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第9页10一、中医理论指导作用不过：对于中药新药中医理论三因制宜对群体用药有效性认识不够随证加减对长久利用安全性认识不够传统理论对当代疾病认识有待深化中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第10页11一、中医理论指导作用所以，即使有中医理论指导：仍需要必要临床前研究，尤其是安全性评定；仍需要临床研究以验证其疗效，尤其是以当代医学疾病为研究对象者；仍需要足够样本量，以观察群体、长久用药安全性。中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第11页12一、中医理论指导作用哪些属于中医理论指导新药？中药复方制剂有效部位制剂有效成分制剂中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第12页13一、中医理论指导作用所以，对于中医复方制剂----认真进行针对该适应症病因病机、治法、处方、药味中医理论研究，并清楚地阐述，有着十分主要意义中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第13页14一、中医理论指导作用进行理论研究目标1、用中医理论说明立题依据、处方合理性；2、说明对于临床前有效性支持3、提供临床设计中所需信息中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第14页15一、中医理论指导作用基本内容：1、用中医理论对所治疾病病因病机进行叙述；2、依据病因病机所确定治法与处方叙述；处方中药味叙述；3、临床应用经验叙述：处方起源及演变、剂型、给药方式、疗程、所治病证情况、各种标准、效果中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第15页16一、中医理论指导作用问题：1、不重视中医理论研究：表现为：不提供中医理论叙述；或提供资料表明中医理论不支持其立题

2、理法方药不一致表现为：病机与治法不符；治法与处方组成不符。3、对处方叙述不考虑其综合功效表现：仅是单味药品功效堆砌中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第16页17一、中医理论指导作用小结1、中医理论研究对于研发中药新药有主要意义2、临床设计时需考虑中医理论和人用经验提供信息3、应重视理论研究及文件资料撰写中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第17页18二、不一样分类与临床设计中药按注册分类分为9类，新药按物质基础不一样分为中药复方制剂、有效部位制剂、有效成份制剂三大类不一样物质基础，中医理论对其支持作用程度不一样，需要经过临床研究中回答问题也不一样，所以其临床设计思绪不一样中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第18页19二、不一样分类与临床设计

复方制剂：中医理论指导下组方和应用；多数原方或处方中药味有临床应用历史；用药方案已初步确定；对处方耐受性已经有一定认识；对一些当代医学疾病认识需深入深化中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第19页20二、不一样分类与临床设计有效部位制剂：多数起源于中医理论，但普通经特殊工艺提取富集了某类物质；大部分无临床应用经验；对剂量、给药方案等均较少认识；对毒性认识已不能用其起源传统药材来推论

中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第20页21二、不一样分类与临床设计有效成份制剂：经特殊工艺提取富集了某种单体成份，纯度高于90%；基本不能用中医理论指导用药；普通无临床用药经验；对使用方法用量、耐受性无认识；从研究目标看，在于增强作用强度，集中作用靶点，所以，有必要明确该物质在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程。

中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第21页22二、不一样分类与临床设计临床研究需要回答：

1、复方制剂：验证中医理论指导临床疗效和安全性

2、有效部位制剂：人体耐受性；剂量研究；有效性探索和确证；安全性

3、有效成份制剂：人体吸收、分布、代谢、排泄规律；耐受性；剂量研究；有效性探索和确证；安全性；必要时进行药品相互作用研究等中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第22页23二、不一样分类与临床设计中药新药二期临床1、探索什么？----依据需要进行探索比如：适应症，剂量，初步效应，给药方案……2、怎么探索？----能够设计多个临床试验中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第23页24三、符合中医特点疗效评价治疗目标：阴平阳秘，使患者以享天年。重视症状疗效观察：包含与疾病相关和不相关症状改进中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第24页25三、符合中医特点疗效评价-----对于一些当前不能治愈疾病，观察患者生存质量提升是非常有意义，也是中医疗效特点之一。1、采取公认QOL量表2、结合中医治疗疾病特点中药新药临床研究特点分析中药新药临床试验相关的问题第25页26临床设计中主要问题及分析

一、关于试验目标

二、关于有效性

三、关于安全性

分析中药新药临床试验相关的问题第26页27一、关于试验目标1、试验目标不明确。2、未按不一样临床定位设计不一样方案临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第27页28一、关于试验目标1、各试验目标不明确当前临床常见试验有：（1）耐受性试验（2）探索性试验（3）确证性试验（4）特殊要求试验临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第28页29一、关于试验目标不一样试验应有不一样目标，因而有不一样设计临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第29页30一、关于试验目标2、未按不一样临床定位设计试验中药新药可依据开发目标（临床定位）分为：针对病因和发病机理治疗用药；针对主要替换指标治疗药；缓解症状用药；辅助用药；增效、减毒药等

临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第30页31一、关于试验目标怎么确定？----依据中医理论和人用经验；----依据非临床研究结果；----依据二期临床研究结果；----甚至开发者意愿临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第31页32一、关于试验目标比如：中医治疗糖尿病这一适应症能够有以下定位：降糖药缓解症状药针对并发症药品临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第32页33一、关于试验目标辅助用药设计考虑关键点：1、明确用药目标；2、明确基础治疗目标；临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第33页34一、关于试验目标举例说明----一个设计失败之处

试验目标：观察XXXX丸对甲状腺机能亢进症阴虚火旺证候临床疗效及安全性。

治疗组：XXXX丸，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度患者，加服他巴唑，每次5mg，每日3次；病情为重度患者，加服他巴唑，每次10mg，每日3次；

临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第34页35一、关于试验目标

对照组：XXXX丸抚慰剂，口服每次4克，每日3次；病情为轻度、中度患者，口服他巴唑，每次10mg，每日3次；病情为重度患者，口服他巴唑，每次15mg，每日3次；

临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第35页36一、关于试验目标

疗程为3个月。在试验期间，当症状减轻或消失，体重逐步恢复，心率减慢至80次/分左右，T3、T4检验在正常范围以内，开始他巴唑减量，每4周左右递减他巴唑5mg，保持患者甲状腺功效稳定在正常状态，逐步过分到维持阶段。临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第36页37一、关于试验目标评价者疑问：

在两组基础有效治疗不一致情况下（即基线不可比），加载中药治疗，不能评价中药疗效临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第37页38一、关于试验目标研究者想法：（1）普通来说，中药作用迟缓，而甲亢患者如不能及时控制病情，易发生甲亢危象，危及生命安全，所以，从临床用药安全性角度考虑，试验组采取合并用药；（2）正式试验前，曾对10例病人进行了预试验，给服XXXX丸，未加用他巴唑，部分受试者服药一、二周T3、T4无改变所以不愿继续用药完成试验，提醒XXXX丸临床起效较慢，所以，从受试者依从性角度考虑，试验组采取合并用药；临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第38页39一、关于试验目标（3）他巴唑治疗甲亢存在量效关系，剂量不足不能有效控制病情，所以，从伦理学角度考虑，对照组用全量他巴唑；（4）他巴唑治疗甲亢，只要按要求用足剂量，“据文件检索，其有效率几乎都在90%以上”，“如试验组采取他巴唑全剂量加XXXX丸，那么所留下可反应XXXX丸效应空间几乎就没有了”，所以，从表达受试药效应考虑，试验组用半量他巴唑加受试药品；（5）“他巴唑耗用量降低是本项目试验中评价受试药一个效应指标”。临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第39页40一、关于试验目标审评人员疑问：1、半量他巴唑对患者疗效怎样？---无试验前评价与筛选；2、文件报道该剂量（半量）对部分患者是有效；3、该试验也不能说明此中药能在多大程度上降低他巴唑用量。临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第40页41一、关于试验目标所以，不一样临床定位，应用不一样设计临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第41页42关于有效性

1、未按确定目标进行设计

2、基线可比性方面

3、疗程确定不合理

4、病例选择方面

5、疗效判断方面

6、对照药选择临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第42页43二、关于有效性1、不依据确定目标进行设计怎样说明药品有效？有以下三种方式：（1）说明一个治疗效果优于另一个治疗效果----优效性试验。如：抚慰剂对照有效性试验优于阳性对照药有效性试验目标：结论应说明试验药品是否优于对照药临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第43页44二、关于有效性（2）两种治疗效果差异不超出预先设定范围----等效性试验。如：仿制药时证实二者含有相同效果证实疫苗生产过程中批间一致性临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第44页45二、关于有效性（3）证实新治疗方法效果不低于一个现有治疗方法，其结果在预先设定范围内----非劣性试验。如：当抚慰剂对照不符合伦理学要求时，可经过与已上市药非劣性比较，来建立新药有效性；说明一个药品在含有更加好耐受性同时，疗效不低于其它药品临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第45页46二、关于有效性当前问题：在设计方案时不知道将进行是哪一类型试验临床试验未按设计类型完成等效性或非劣性试验设计时因为阳性对照药缺乏历史数据而碰到困难临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第46页47二、关于有效性按优效性试验进行设计，未得出最终结果。如：与对照组比较，P>0.05，得出与对照药疗效相同错误结论应进行非劣性设计试验按优效性设计，如改剂型品种；其结果是回答不了想要回答问题临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第47页48二、关于有效性呼吁：1、有效性是药品生命，应重视中药新药有效性研究；2、科学设计，为注册提供充分有效性依据；3、按设计完成试验，不要局限于最低病例数。临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第48页49二、关于有效性2、基线可比性问题--主要原因未考虑（1）病情：在未以病情分层随机情况下，有时会出现。特殊情况是：一些反应病情指标以均数来进行两组比较时，常不能反应其实际情况，提议可用分组计数资料比较，如血脂、血压等临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第49页50二、关于有效性（2）合并治疗：在设计阶段，合并治疗常设计为两组均用相同合并治疗方案。但一些情况下，相同治疗方案并不意味着对疗效评价影响相同，如降糖药、降压药等，因为其用药个体化要求，提议以对病情控制作为可比性考虑原因临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第50页51二、关于有效性3、疗程确定不合理：表现：1、未考虑疾病发展规律，不能排除疾病自愈影响2、只考虑疾病，不考虑试验目标临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第51页52二、关于有效性4、病例选择不明确或不合理不明确：仅有诊疗、辨证标准，但纳入标准不明确不合理：未考虑临床实际情况，纳入病人太重或太轻，或太宽，增加了临床观察难度临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第52页53二、关于有效性诊疗标准未采取最新、公认标准，造成对纳入病例怀疑诊疗标准和辨证标准存在矛盾或不可操作性临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第53页54二、关于有效性5、疗效评价方面：主要疗效指标与试验目标不符合：如治疗糖尿病并发症，将血糖作为主要疗效指标；疗效评价标准不符合最新公认标准：如自行设计疗效判断标准而又未提供充分证听说明其科学性临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第54页55二、关于有效性6、对照药选择不合理：如对照药无此功效，不可比；或有此适应症但无此作用，如治疗乙肝病毒药，选择了降ALT药作为对照等不按对照药说明书使用对照药；对照药不是公认有效药品；临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第55页56关于安全性

1、数据不充分

2、出现检测指标异常时不能查找原因临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第56页57三、关于安全性

中药新药临床安全性审评关键点安全性指标制订是否符合药品特点安全性数据是否充分对全部不良事件解释是否符合医学逻辑对严重不良事件和其它不良事件表述与分析与对照药品进行风险比较结果同类药品安全性问题临床设计中主要问题及分析分析中药新药临床试验相关的问题第57页58

安全性指标应依据药品特点制订疾病严重程度恶性肿瘤,更年期综合征疗效指标提升生存率?改进症状?用药路径

口服?注射?外用?没有绝正确安全评定风险和可能得到益处.在许多情况下,疗效和安全性终点难以区分(如致死性疾病研究中死亡)临床设计中主要问题及分析三、关于安全性分析中药新药临床试验相关的问题第58页59

安全性数据是否充分安全性数据集:受试者数量剂量疗程不良事件转归,结局临床设计中主要问题及分析三、关于安全性分析中药新药临床试验相关的问题第59页60

对全部不良事件解释是否符合医学逻辑

不但是回答与药品是否相关

将试验药品发生情况与对照药品(抚慰剂与/阳性对照)比较探讨是否该不良事件与剂量相关？排除其疾病特点,合并治疗等历史背景干扰临床设计中主要问题及分析三、关于安全性分析中药新药临床试验相关的问题第60页611、安全性数据不充分：病例数不够：很多病例缺乏安全性数据，造成对该药安全性不能确定，影响品种上市；疗程不够：对于长久用药、重复用药品种，应有长久给药安全性观察—可在四期临床中进行临床设计中主要问题及分析三、关于安全性分析中药新药临床试验相关的问题第61页62检测指标不够：

只进行了三大常规、肝功、肾功、心电图观察，缺乏针对品