医学遗传学专业知识讲解专家讲座

医学遗传学（MedicalGenetics）郭玉萍医学遗传学专业知识讲解第1页肿瘤遗传（P211-223）医学遗传学专业知识讲解第2页本章主要内容肿瘤发生遗传学基础肿瘤发生相关基因医学遗传学专业知识讲解第3页肿瘤泛指由一群生长失去正常调控细胞形成新生物(neoplasm)。肿瘤细胞是一个累积了不一样基因突变体细胞。

(这些突变共同造成了细胞增殖失控，结果形成大量细胞集合——肿瘤)肿瘤遗传学是研究肿瘤与遗传关系以及肿瘤发病遗传机理一门学科。医学遗传学专业知识讲解第4页一、肿瘤发生遗传学基础医学遗传学专业知识讲解第5页单基因遗传与肿瘤多基因遗传与肿瘤染色体畸变与肿瘤肿瘤遗传易感性医学遗传学专业知识讲解第6页（一）单基因遗传与肿瘤1、遗传性肿瘤(hereditarytumor)单个基因异常引发符合孟德尔遗传规律肿瘤均呈常染色体显性遗传(AD)种类和数量少见通常起源于神经或胚胎组织多数为恶性，个别为良性且含有不一样程度恶变倾向（遗传性癌前病变）医学遗传学专业知识讲解第7页肿瘤名称基因名称基因定位视网膜母细胞瘤RB13q14Wilms瘤(肾母细胞瘤)WT111P13Ⅰ型神经纤维瘤NF117q11.2恶性黑素瘤CDKN2A9P21家族性结肠息肉APC5q21常见遗传性肿瘤及其相关基因医学遗传学专业知识讲解第8页视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)发病情况：1/15000～1/28000；大多在2岁前发病；恶性程度高。临床症状：早期猫眼；后期失明。基因定位：13q14.1-q14.2。可分为遗传型和非遗传型。医学遗传学专业知识讲解第9页医学遗传学专业知识讲解第10页类型家族史遗传方式外显率子代发病率发病年纪部位遗传型40%有AD20%-80%10%-40%1岁半以前早发双眼多发非遗传型60%无散发2岁及以后晚发单眼单发医学遗传学专业知识讲解第11页2、癌家族(cancerfamily)

表现单基因遗传特点

(AD遗传）主要发生1~2种Ca发病年纪早男女发病机会均等垂直传递指恶性肿瘤尤其是腺Ca发病率高家族医学遗传学专业知识讲解第12页（二）多基因遗传与肿瘤1、肿瘤发病种族差异性不一样种族或民族人其易发肿瘤不一样，一些肿瘤在不一样种族中发病率存在差异性，可能与不一样种族遗传差异、长久饮食习惯以及环境等原因相关。医学遗传学专业知识讲解第13页2、家族性癌(familialcancer)表现多基因遗传特点发生是遗传原因和环境原因共同作用结果。多为含有一定家族史常见恶性肿瘤。(如12~15%结肠Ca患者有结肠Ca家族史。部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常见癌肿个体其一级亲属患同种Ca几率较普通人群高3~5倍。)指一个家族中多个组员均患有某种恶性肿瘤医学遗传学专业知识讲解第14页（三）染色体畸变与肿瘤1、肿瘤与染色体畸变是互为因果关系肿瘤细胞是含有染色体异常有缺点细胞——染色体畸变可能是肿瘤发生表现(结果)染色体畸变是引发正常细胞向恶性转化主要原因——染色体畸变可能是肿瘤发生原因医学遗传学专业知识讲解第15页2、肿瘤中染色体数目畸变特点多数恶性肿瘤细胞为非整倍体（即异倍体）。同一肿瘤内不一样细胞染色体数目波动幅度较大。一个肿瘤内往往有1～2个生长占优势或细胞数量百分比最大干系(stemline)细胞系，干系细胞染色体数目称为众数(modalnumber)

，生优点于劣势其它核型（数目）细胞系称为旁系(sideline)

。肿瘤生长主要是干系增加结果；假如肿瘤生长环境改变了，旁系也可发展为干系。医学遗传学专业知识讲解第16页医学遗传学专业知识讲解第17页某肺癌干系：78条染色体某肠癌干系：58条染色体医学遗传学专业知识讲解第18页存在各种类型结构畸变标志染色体(markerchromosome)—多数肿瘤细胞中含有某种特定类型结构畸变染色体是其特征性改变恶性肿瘤特征之一分为特异性标志chr和非特异性标志chr3、肿瘤中染色体结构畸变特点（标志染色体）医学遗传学专业知识讲解第19页⑴特异性标志染色体指某一类型肿瘤所特有标志chr。常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”。医学遗传学专业知识讲解第20页慢性粒细胞白血病Ph染色体形成机制及临床意义慢性粒细胞白血病特异性标志染色体（CML。1960年，Nowell）t(9;22）→t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley）（Ph染色体本质是9q34与22q11断裂后易位所形成一条比22号chr还小近端着丝粒chr）首次证实了一个染色体畸变与一个特异性肿瘤因果关系。（为肿瘤染色体理论提供了试验证据）Ph临床意义：确诊“慢粒”

主要依据判别诊疗“慢粒”

与“骨髓纤维化”

主要依据早期诊疗衡量治疗效果指标之一：Ph↓或消失→好转

Ph出现或↑→恶化医学遗传学专业知识讲解第21页markerchromosomePh染色体医学遗传学专业知识讲解第22页Ph染色体医学遗传学专业知识讲解第23页医学遗传学专业知识讲解第24页其它肿瘤特异性标志染色体医学遗传学专业知识讲解第25页⑵非特异性标志染色体指能够出现在各种肿瘤细胞中标志chr，并不为某种肿瘤所特有。常见有：双微体（DM）、均染区（HSR）、巨大近端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。医学遗传学专业知识讲解第26页双微体（DM）、均染区（HSR）医学遗传学专业知识讲解第27页（四）一些遗传性缺点或疾病含有

肿瘤遗传易感性指一些遗传性缺点或疾病含有轻易发生肿瘤倾向性主要包含三类疾病：染色体不稳定综合症

染色体病遗传性免疫缺点病医学遗传学专业知识讲解第28页易发生chr断裂及重排含有AR、AD和XR遗传特征含有不一样程度易患肿瘤倾向1、染色体不稳定综合症染色体不稳定综合征特征医学遗传学专业知识讲解第29页染色体结构畸变率增加医学遗传学专业知识讲解第30页微核率增加医学遗传学专业知识讲解第31页姐妹染色单体交换率（SCE）增加医学遗传学专业知识讲解第32页疾病名称易发肿瘤共济失调性毛细血管扩张症淋巴瘤和白血病Bloom综合征多部位实体瘤着色性干皮病皮肤癌Fanconi贫血（全血细胞降低症）白血病等常见染色体不稳定综合征及其易发肿瘤医学遗传学专业知识讲解第33页临床表现：异常皮肤色素从容，表现皮肤对紫外线敏感，受过日光照射皮肤连续发红、色素从容、形成红斑、角化过分、甚至萎缩。细胞遗传学改变：染色体断裂及重排频率增加。分子遗传学改变：核苷酸切除修复系统(NER)缺点。疾病基因：多个，基因异质性。NER有30各种蛋白质，XP最少有7种变异型。易发肿瘤：早发性皮肤癌（鳞状上皮细胞癌或基底细胞癌）。着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP

）

医学遗传学专业知识讲解第34页XP患者皮肤表现—色素从容医学遗传学专业知识讲解第35页染色体数目异常引发染色体病易并发恶性肿瘤.21三体（先天愚型）患者易患急性白血病。18三体易患肾母细胞瘤。Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌。2、染色体病医学遗传学专业知识讲解第36页机体正常免疫监视系统不但能抵抗外来抗原侵入，也能排斥本身突变细胞.各种遗传性免疫缺点病造成先天免疫缺点使突变细胞逃脱免疫监视而发展成为肿瘤。Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病风险是正常人近千倍。

3、遗传性免疫缺点病医学遗传学专业知识讲解第37页二、肿瘤发生相关基因医学遗传学专业知识讲解第38页癌基因肿瘤抑制基因医学遗传学专业知识讲解第39页（一）癌基因与肿瘤1、癌基因发觉癌gene最早发觉于病毒体内。以Rous肉瘤V致癌过程为例说明癌基因发觉及其致癌原理。医学遗传学专业知识讲解第40页Rous肉瘤V（RNA病毒）VRNA感染宿主细胞V逆转录酶VDNA整合于宿主细胞DNA分子中转录VRNA翻译V蛋白质A：V外壳蛋白B：V反转录酶C：肿瘤特异性抗原（磷蛋白）转移宿主细胞膜上膜结构和功效改变癌细胞医学遗传学专业知识讲解第41页2、癌基因定义及分类癌基因(oncogene，onc)定义是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有能引发细胞恶性转化核苷酸序列（DNA片段或RNA片段）。

医学遗传学专业知识讲解第42页癌基因分类

病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内一段核苷酸序列(RNA或RNA片段)LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-srcC-SRC细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类正常细胞中与病毒癌基因同源核苷酸序列(DNA片段)医学遗传学专业知识讲解第43页3、细胞癌gene分类生长因子类(growthfactor)信息转导蛋白类(singletransductionprotein)蛋白激酶类(proteinkinase)核内转录因子类(transcriptionfactor)医学遗传学专业知识讲解第44页单拷贝结构gene。正常情况下癌基因处于没有活性原癌基因状态并不致癌。癌基因是正常细胞中一些基因，个体发育早期与细胞正常功能相关。个体发育后期失活成为原癌基因(protooncogene)异常情况下癌基因被激活成为活化癌基因而造成癌症发生。如果这些基因被激活成为有活性癌基因（活化癌基因）在表达时间、表示部位、表示数量及表示产物结构等方面异常表达，造成细胞无限增殖并恶性转化。

4、细胞癌gene特点医学遗传学专业知识讲解第45页癌基因可能激活方式或路径有各种形式。5、细胞癌gene致癌原理医学遗传学专业知识讲解第46页⑴病毒诱导逆转录病毒基因组中长末端重复序列（LTR）插入到c-onc附近或内部，激活癌基因LTR含强开启子和增强子LTRψGAGPOLENVv-srcLTRv-src医学遗传学专业知识讲解第47页⑵点突变c-onc发生单个碱基替换，造成蛋白质分子结构改变是癌症早期改变，含有始动作用医学遗传学专业知识讲解第48页膀胱癌癌基因位于11P13,包含4个外显子和3个内含子12位密码子DNAmRNAaa正常人原癌geneC–rasCCGGGC甘aa膀胱癌癌geneH–rasCAGGTC缬aa医学遗传学专业知识讲解第49页医学遗传学专业知识讲解第50页c-onc数量增加使表示增加，产生过量蛋白质产物，造成肿瘤发生。癌基因扩增细胞遗传学表现

双微体（DMs）:一对独立存在小染色体。均染区（HSRs）：一段约1Mb长环状DNA片段⑶癌基因扩增医学遗传学专业知识讲解第51页医学遗传学专业知识讲解第52页⑷染色体易位染色体易位造成癌基因易位→开启子插入或融合基因形成染色体易位使原无活性c-onc移至一些强大开启子或增强子附近而被激活(开启子插入)或者因为易位而改变了基因结构并与其他高表示基因形成所谓融合基因(融合基因形成)医学遗传学专业知识讲解第53页8号染色体上c-myc移至14、22、2号染色体上IG基因附近而被激活.癌基因：8q24c-myc开启子：14q32IGH22q11IGL2q12IGKChr畸变及标志染色体：75％t(8;14)(q24;q32)→14q＋16％t(8;22)(q24;q11)9％t(8;2)(q24;q12)Burkitt淋巴瘤(BL)———开启子插入医学遗传学专业知识讲解第54页9号染色体上C-ABL基因与22号染色体上BCR1基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活。癌基因：9q34.1C-ABL其它高表示基因：22q11BCR1融合基因：BCR1-ABL→

8.5kbmRNA→210kDapr.Chr畸变及标志染色体：t(9;22)(q34;q11)→Ph慢性粒细胞白血病(CML)———融合基因形成医学遗传学专业知识讲解第55页9号断裂点:第1外显子融合基因CGL融合蛋白—P210ALL融合蛋白—P19022号两断裂点：第1、2外显子（ALL），第10、11外显子（CGL）医学遗传学专业知识讲解第56页（二）肿瘤抑制基因与肿瘤1、肿瘤抑制基因定义

肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)或抑癌基因，是人类正常细胞中存在能够抑制肿瘤发生一类基因。也称抗癌基因(anti-oncogene)。医学遗传学专业知识讲解第57页2、肿瘤抑制基因种类

各种：Rb、P53、WT、NFl、DCC、APC、MCC等。已定位于人染色体不一样区带。编码蛋白及功效各不相同，大多包括细胞周期调整。医学遗传学专业知识讲解第58页医学遗传学专业知识讲解第59页医学遗传学专业