分子靶向药物在肝癌治疗中的地位专家讲座

肝细胞癌治疗中

分子靶向药品地位

南京八一医院全军肿瘤中心秦叔逵分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第1页主要内容2143概述内科治疗概念分子靶向治疗总结与展望分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第2页HCC：发病率和病死率极高原发性肝癌是常见、高发恶性肿瘤，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其它为胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等全球发病率呈逐年增加趋势，年发病约74.8万人，居恶性肿瘤第5位，肿瘤相关病死率第3位；主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸既往30年间，美国HCC发病率增加3倍-年间，美国HCC发病率以每年5.4%.速度增加4加拿大，男性患者：1976-1980年，每10万人中5.4人患病；-年，每10万人中15.4人患病，发病率增加10倍男：女=4：1，但亚洲东部女性患者发病率较高全球因HCC而死亡70万患者中，约二分之一发生在中国HCC在我国病死率高居第2位撒哈拉沙漠以南非洲地域HCC病死率较高分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第3页

全球肿瘤发病情况

CA:CancerJClin，.2.4分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第4页全球肿瘤死亡情况

CA:CancerJClin，.2.4分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第5页

HCC治疗发展历程19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶切除肝移植1970~80s射频消融治疗术后辅助化疗s分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995;82:1221990s发表首项术后化疗Meta分析.免疫治疗90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目标地成功施行了第一例肝切除术1954年，Couinaud提出较为完备肝脏八段法功效解剖50年代，5-FU用于肝癌化疗放疗1965年，Ingold等首次报道了40例HCC患者放疗效果小HCC切除TACE及PEI甲胎蛋白（AFP）用于临床，得以早期发觉HCC化疗局部治疗综合治疗SurgGynecolObstet117:659分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第6页

肿瘤综合治疗时代已经降临

分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第7页

HCC处理需要多学科团体

放疗科RadiationOncology病理科Pathology肿瘤内科MedicalOncology放射科/介入Radiology肝外科HepatobiliarySurgery肝病科/消化内科HepatologyMDT分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第8页根治性治疗:外科治疗：切除手术或肝移植局部消融

姑息性治疗：局部消融肝动脉介入治疗立体准确放疗系统治疗:分子靶向，化疗，中医药等.支持对症治疗HCC多学科综合治疗分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第9页

HCC

各种治疗与选择70－80%中晚期HCC20－30%切除、移植、消融治疗全身性药品治疗TACE术后复发或转移终生治愈60－80%10－30%分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第10页

近20年肝癌手术切除疗效无显著提升5-yOS,42%LCIData:1958-，10549caseswithvisitedrate90％分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第11页主要内容2143概述内科治疗概念分子靶向治疗总结与展望分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第12页中国肝癌患者临床特征我国肝癌患者肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

我国肝癌患者BCLC分期情况*数据起源于-中国肝癌特征和治疗分析调研确诊时,大多数HCC患者已达BCLC中晚期（80%）78%HCC患者伴有肝脏疾病（以乙肝为主）分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第13页内科治疗不可或缺HCC是一个全身性疾病，单靠手术或局部治疗不能处理全部问题。即使能够手术或局部治疗,之后复发率也高,还可能远处转移,长久生存率低大多数患者含有基础肝病(乙肝和肝硬化)，起病隐袭、进展快速，确诊时往往已达晚期，无法手术或局部治疗，即为BCLC分期为C期和D期患者，生存期短,预后极差必须提倡多学科、各种方法综合治疗，包含内科治疗。内科治疗是不可或缺主要伎俩，甚至是最终一张牌或最终一道防线分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第14页

内科治疗复杂性治疗棘手原因:同一位患者,同一时间,同一脏器,并存着两种性质完全不一样疾病,即恶性肿瘤和慢性肝病，相互影响,恶性循环。所以，内科药品治疗要统筹兼顾，全方面合理，预防顾此失彼，含有特殊性和复杂性。HCC内科治疗基本标准：抗肿瘤与抗病毒相结合;控制癌灶与保肝利胆相结合;祛邪与扶正相结合,

西药与中药相结合。分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第15页

HCC内科治疗晚期HCC患者预后很差，假如仅仅给予支持对症治疗(BSC)，在欧美国家其平均生存期在6-9个月，而在亚洲国家（不包含日本）仅3-4个月。对于严重肝功不全（Child-PughC级）患者，最惯用和唯一选择是仅采取支持对症治疗；而肝功效基本正常或靠近正常（Child-PughA或B级），能够进行抗肿瘤药品治疗。现有证据已表明，对于没有禁忌症晚期HCC，内科系统治疗优于BSC；可减轻肿瘤负荷，改进肿瘤相关症状和生活质量,还可延长生存和有其它获益。分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第16页内科治疗：主要目标减轻肿瘤负荷,改进肿瘤相关症状提升生活质量和延长生存时间改进肝功效,防治肝炎活动其它治疗获益(如营养支持,降低并发症等)分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第17页

HCC内科治疗:适应证已经发生肝外转移晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；广泛多发或者弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者。分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第18页

HCC内科治疗:适应证适用人群惯用策略已发生肝外转移晚期患者虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗患者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓患者系统化疗内分泌治疗免疫治疗分子靶向治疗当前4种系统性治疗方案中：“内分泌治疗”没有临床获益；“免疫治疗”在探索中；“系统化疗”是临床惯用姑息性治疗伎俩；“分子靶向治疗”已引发广泛关注!卫生部办公厅印发《原发性肝癌诊疗规范(年版)》。

分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第19页HCC内科治疗

HCC内科治疗范围

抗病毒治疗分子靶向治疗系统化疗生物治疗中药治疗支持对症治疗分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第20页主要内容2143概述内科治疗概念分子靶向治疗总结与展望分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第21页HCC：发病机理慢性肝损害肝硬变肝细胞再生HCC遗传学改变正常肝慢性HCV肝病肝硬变HCCMarottaF,etal.ClinTer;155:187–1993;ThorgeirssonS,GrishamJW.NatGenet;31:339–346;WiesenauerCA,etal.JAmCollSurg.;198:410–421;WangXW,etal.Toxicology;181-182:43–47

FeitelsonMA,etal.SurgClinNAm;84:339–54HCC多因子发病机制：感染性损害：肝炎病毒等；毒素损害：酒精、藻类毒素和黄曲霉毒素等；肝细胞死亡和再生后肝硬变/纤维变性,从量变到质变。胚系基因突变/缺失/扩增:

促有丝分裂致癌基因；肿瘤抑制基因；血管异常增生。分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第22页HCC分子发病机制包括多条信号通路WntpathwayEGFRpathwayRaf/MAPKpathwayAktpathwayJak/StatpathwayVEGFRpathwayHCC分子发病机制,极其复杂,慢性病毒感染或环境毒素,引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平病变信号传导路径异常造成细胞异常增生和存活异常生长因子激活(TGF-β,EGFR)细胞分裂信号路径连续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号路径失调(p53,PTEN)新生血管异常增生(如VEGF路径),促进肿瘤生长及进展HanahanD,WeinbergRA.Cell;100:57–70分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第23页HCC生长转移与血管生成大多数HCC,是经典富血管肿瘤HCC生长和代谢,需要连续血管生成

HCC能够分泌大量促血管新生因子HCC血管新生,与其生长、浸润、转移、分期及预后有着亲密联络分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第24页

分子靶向药品：针对HCC发病机制各类分子靶向药品经过特异作用于不一样步骤，到达抗肿瘤RichardS.FinnClinCancerRes;16(2);390–7分子靶向药品作用靶点SorafenibVEGFR2,VEGFR3,PDGFR,Flt-3,c-Kit,andrafSunitinibVEGFR1,VEGFR2,PDGFR,c-Kit,Flt-3,andretErlotinibEGFRGefitinibEGFRBrivanibVEGFR1toVEGFR3,FGFR1toFGFR3LapatinibEGFR,HER-2/neuBevacizumabVEGFCetuximabEGFR分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第25页HCC分子靶向治疗研究现实状况靶向药品临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性6022.3%10.7vs7.9(对照组)Llovetetal.NEnglJMedChengetal.LancetOncol;10:25–34226-6.5vs4.2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件,及疗效未抵达预设终点，于4月22日终止，已在ASCO上宣告失败/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClinOncol400%6.3Thomasetal.CancerGefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClinOncolBrivanibIII期:BRISKPS–失败底BMS企业宣告结果为阴性：跟抚慰剂相比不能显著延长OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–进行中

NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerResIII期—进行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClinOncolBevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClinOncolCetuximabII期303%6.5Zhuetal.CancerLinifanibIII期–进行中/ct2/show/NCT01009593预计第二季度出结果Everolimus)III期-进行中/ct2/show/NCT01035229预计出结果分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第26页

索拉非尼：同时抗肿瘤血管生成和细胞增殖内皮细胞或周细胞肿瘤细胞ClinCancerRes;64:7099-7109.分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第27页索拉非尼关键性注册研究两项关于索拉非尼随机、双盲、平行对照国际多中心Ⅲ期临床研究，目标是评定索拉非尼在不一样HCC人群中疗效和安全性。SHARP研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的

全球III期随机、安慰剂对照临床试验Oriental研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区（中国大陆占2/3的病例）III期随机、安慰剂对照临床试验分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第28页年3月至年4月

索拉非尼治疗晚期HCCIII期临床研究

–随机、抚慰剂对照SHARP试验(1:1)随机分组索拉非尼299例抚慰剂

303例400mgbid.连续给药6个月主要终点：总生存时间(OS)

－增加40％或症状进展时间(TTSP)

－增加30％次要终点：

进展时间(TTP)

－增加67％总体疾病控制率生存质量(QoL)

602例晚期HCC患者

ChildPughAstatus

ECOGPS:0,1,2

没有系统治疗LlovetJM,etal.ASCO,Chicago,IL,USA分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第29页亚太区OrientalⅢ期临床试验试验组（Sorafenib:抚慰剂）按(2:1)随即分组~222晚期肝癌患者ChildPugh分级AECOGPS评分:0,1,2索拉非尼抚慰剂400mgb.i.d连续服用疗效评价终点：总生存（OS）至症状进展时间（TTSP）至疾病进展时间（TTP）总体疾病控制率总体应答率总体应答连续时间生活质量安全性观察指标：AE及SAE试验室检测分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第30页

索拉非尼治疗晚期HCCⅢ期研究

―显著改进患者OS1.NEnglJMed;359:378-90.2.LancetOncol;10:25–34分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第31页两项研究汇总分析在年ASCO年会上，Bruix和秦叔逵汇报了对于SHARP研究与Oriental两项研究进行了汇总分析，结果：索拉非尼对治疗晚期HCC疗效显著，安全性较高；索拉非尼在不一样地域人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地域）、不一样基线水平和预后原因（MVI/EHS，ECOGPS）病人中都有临床获益；两项试验中全部分组中3/4级药品相关AEs发生率和类型相同，最常见3/4级AEs是腹泻、手足皮肤反应和疲劳，病人易于耐受。

BruixJ，SKQin.PosterofASCOAnnualMeeting;May,.分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第32页

两项关键性研究汇总分析Oriental研究SHARP研究索拉非尼（n=150）抚慰剂（n=76）索拉非尼（n=299）抚慰剂（n=303）mOS（月）6.54.210.77.9mTTP（月）2.81.45.52.8DCR（%）33144832SAE发生情况多为1/2级，3/4级少见多为1/2级，3/4级少见*两项研究结果含有高度可重复性和可比性分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第33页索拉非尼治疗HCC国际多中心III期临床研究已充分证实，索拉非尼能延缓HCC进展，显著延长晚期患者生存期,且安全性很好；同时，不一样地域、不一样基线水平和不一样预后原因HCC患者都有临床获益，疗效相同。索拉非尼是第一个被国际多中心大型临床研究证实：能够改进晚期HCC患者生存期系统性治疗药品，开启了HCC分子靶向治疗新时代。分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第34页索拉非尼联合其它治疗多项索拉非尼治疗HCC临床试验正在主动开展，覆盖了HCC不一样发展阶段索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已经有一些II期临床研究资料支持；至于索拉非尼与其它治疗方法（手术、射频消融、化疗和放疗等）联合应用，正在研究之中其它新分子靶向药品，采取单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等伎俩，治疗肝癌临床试验也正在陆续开展分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第35页已完成和正开展索拉非尼治疗HCC研究早期治愈性伎俩处理后/辅助治疗中期HCC晚期/转移HCCSHARPORIENTALDoxocombo

studyPostTACE分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第36页37试验结果已于年ASCO-GI会上公布索拉非尼或抚慰剂联合

TACE治疗中期HCC分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第37页SPACE：各国入组情况34%患者来自亚太地域；15%患者来自中国大陆13个国家/地域，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地域3801020304050新加坡奥地利加拿大澳大利亚比利时台湾美国德国法国西班牙意大利韩国中国随机分组病例数分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第38页索拉非尼400mgbid抚慰剂SPACE:研究设计入组标准不可切除、多结节HCCChild-PughA，无腹水或肝性脑病ECOGPS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接收过局部治疗既往TACE或全身治疗随机主要终点至疾病进展时间

(中心影像学评定)

次要终点

总生存期至VI/EHS时间安全性135791113151719TACE(可选)影像周期数(=4周)n=307n=154n=153在开始使用索拉非尼或抚慰剂后3–7天进行第一次DEBDOX-TACE治疗然后分别在周期3、7和13第1天（±4天）进行DEBDOX-TACE治疗，之后每6个周期进行一次假如研究者认为有必要，患者能够在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接收额外DEBDOX-TACE治疗39分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第39页主要终点-中心影像学评定TTP

40对于TTP，HR为0.797（P=0.072），到达主要终点（单侧，α=0.15）索拉非尼组对比抚慰剂组，疾病进展风险降低20.3%HR:0.79795%Cl:0.588,1.08P=0.072索拉非尼m数：169天（25%112d,75%285d）95%Cl：166，219天抚慰剂m数：166天（25%88d,75%224d）95%Cl：113，168天有风险患者索拉非尼抚慰剂无进展率天分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第40页探索性分析：研究者评定TTP41索拉非尼m数：180天95%Cl：168，225天抚慰剂m数：166天95%Cl：114，171天无进展率有风险患者索拉非尼抚慰剂天分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第41页次要终点-至血管侵犯/肝外转移时间

HR:0.62195%Cl:0.321,1.200P=0.076索拉非尼m数：NR抚慰剂m数：NR42接收索拉非尼治疗患者至VI/EHS时间显著延长：

HR=0.621,P=0.076，延长61%。有风险患者索拉非尼抚慰剂无VI/EHS率天分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第42页次要终点-总生存期（OS）

HR:0.89895%Cl:0.606,1.33P=0.295SorafenibMedian:NR95%Cl:554days,NRPlaceboMedian:NR95%Cl:562days,NR43两组总生存率没有统计学差异（HR=0.898，P=0.295）有风险患者索拉非尼抚慰剂生存率天索拉非尼m数：NR95%CI：554天，NR抚慰剂m数：NR95%CI：562天，NR分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第43页研究药品使用总结

亚洲地域患者vs.非亚洲地域患者在非亚洲地域，索拉非尼使用时间比抚慰剂短（m数：17周vs.28周），而在亚洲国家，索拉非尼使用时间比抚慰剂长（m数：30周vs.26周）44周期结束时患者%索拉非尼亚洲抚慰剂亚洲索拉非尼非亚洲抚慰剂非亚洲周期数分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第44页0.8980.606,1.3300.295亚洲地域VS.非亚洲地域评价亚洲人(n=104)非亚洲人(n=200)累计(N=304)索拉非尼(n=54)抚慰剂(n=50)索拉非尼(n=99)抚慰剂(n=101)索拉非尼(n=153)抚慰剂(n=151)研究药品治疗时间，周平均值33.632.726.033.728.633.3

m数30.025.817.427.921.027.3接收1,2或≥3次TACE患者百分比124.122.042.417.866.539.8235.232.035.440.670.662.6≥338.944.0

20.239.7

59.183.7SPACE后接收TACE患者百分比28.819.333.732.331.827.5TTP0.7200.457,1.1350.0780.8650.576,1.3000.2430.7970.588,1.0800.072HR95%CI

P-值OS0.6770.355,1.2920.1171.0620.646,1.7450.594HR95%CI

P-值45分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第45页探索性亚组分析–

TTP：亚洲患者vs.非亚洲患者非亚洲亚洲46索拉非尼m数：168天95%Cl：164，179天抚慰剂m数：113天95%Cl：111，171天删失=索拉非尼删失=抚慰剂有风险患者索拉非尼抚慰剂无进展率有风险患者索拉非尼抚慰剂无进展率索拉非尼m数：175天95%Cl：113，279天抚慰剂m数：168天95%Cl：114，178天删失=索拉非尼删失=抚慰剂天天降低风险28%降低风险13.5%分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第46页探索性亚组分析–

OS：亚洲患者vs.非亚洲患者非亚洲亚洲47m数：NR95%Cl：500天，NR抚慰剂m数：NR95%Cl：366天，NR有风险患者索拉非尼抚慰剂生存率有风险患者索拉非尼抚慰剂天天索拉非尼m数：NR95%Cl：493天，NR抚慰剂m数：NR95%Cl：562天，NR生存率索拉非尼分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第47页索拉非尼(n=153)，%抚慰剂(n=151)，%全部等级3/4级全部等级3/4级腹泻52.93.9/017.20.7/0HFSR46.49.2/06.61.3/0疲劳43.19.8/1.333.14.6/0.7恶心37.90.7/039.10.7/0厌食30.72.0/020.50.7/0高血压30.116.3/016.69.3/0AST升高24.814.4/9.819.213.9/4.0皮疹/脱屑21.62.6/07.30/0体重减轻20.32.0/010.60/0呕吐18.30.7/026.53.3/0腹水17.65.2/0.713.94.0/0ALT升高17.011.8/3.316.612.6/0.7高胆红素血症16.39.8/2.62.62.6/0.7失眠12.40.7/014.60.7/0低白蛋白血症12.42.0/06.61.3/0脂肪酶升高12.47.2/5.28.62.6/5.3血红蛋白血症11.13.9/0.76.01.3/0.7肝功效不全10.50.7/2.03.30/0.7治疗中出现不良事件

任何一组中发生率≥10%全部等级AE以及对应3/4级和5级AE索拉非尼(n=153)，%抚慰剂(n=151)，%治疗中出现死亡9.29.3与研究药品相关死亡2.60.7与TACE相关死亡3.31.348大部分AE为1-3级；本研究中没有观察到非预期AE；治疗期间死亡：-研究治疗期间发生死亡在两组间没有差异；-治疗相关死亡病例在两个组间有轻微失衡分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第48页SPACE:结论SPACE试验已经到达II期临床试验设计要求和预设主要终点：改进TTP，HR为0.797，P=0.072(单侧，α=0.15)，P<α(差异有显著性意义)，索拉非尼组风险降低20.3%经过SPACE结果，能够看到TACE联合索拉非尼延长TTP趋势，有待III期临床试验证实索拉非尼联合TACE在技术上是可行，耐受性良好，总体安全性与预期相符亚洲地域人群接收索拉非尼治疗时间更长，而且疗效更加好(TTP，OS)49分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第49页START研究一项研究索拉非尼联合TACE治疗HCC有效性和安全性前瞻性、开放性II期临床研究全球共31家中心参加，入组197例患者中国有12家中心参加，共入组70例患者START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第50页

START：试验设计

纳入标准肝癌患者无法切除HCCECOGPS0,1Child-Pughscore≤7多结节或单个结节>3cm最大肿瘤不超出10cm既往未接收TACE治疗终点指标安全性#和耐受性（主要）TTPPFSOSTACE次数有效率和疾病

稳定率血清AFP改变第1次TACE后

第4-7天1周期：6周-8周TACE*阿霉素30-60mg索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中止索拉非尼

400mgBIDN=300TACE阿霉素30-60mg*选择性对营养肿瘤血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60mg)

化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性—依据NCICTCAEversion3.0进行评定。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第51页生存百分比

时间(天)75145.050(m)280.025----第1周期完成后时间未进展率生存患者95%CI下限95%CI上限亚太-mTTP达9.3个月生存百分比

时间(天)75118.050(m)270.025---95%CI上限95%CI下限第1周期完成后时间亚太-mPFS达9个月最新亚太区病例分析结果PFS生存患者未进展率START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第52页最新中国亚组分析:TTP,PFS中国亚组-mPFS达10.3个月中国亚组-mTTP达10.6个月生存百分比

时间(天)75114.050(m)

319.025523.0生存百分比

时间(天)75114.050(m)

309.025523.0生存患者95%CI下限95%CI上限生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第53页中国亚组分析:OS生存百分比

时间(天)75349.050(m)495.025

-中国亚组-mOS达16.5个月生存患者95%CI下限95%CI上限START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第54页联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功效TACE次数患者百分比（%）N=62N=147中国亚组约60%患者、亚太区约75%患者接收了1-2次TACE治疗29.030.619.48.19.73.239.53411.67.56.10.7START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第55页患者百分比

(%)常见不良事件评价标准分级→SOC/PT总数12345缺失

皮肤及皮下组织疾病62.622.429.910.2000脱发25.223.12.00000皮疹27.212.214.30.7

0

00皮肤反应32.014.313.64.1

0

00胃肠功效疾病23.814.36.13.4000腹泻

13.6

8.83.41.4

0

00整体/给药部位反应8.85.42.70.7000疲劳6.14.11.40.7000异常试验室检验8.80.70.77.5000谷丙转氨酶升高2.700.72.0000天冬氨酸转氨酶升高2.000.71.4000呼吸/胸腔/纵隔病变7.56.800000.7神经系统病变3.43.400000血管病变3.41.42.0

0000高血压3.41.42.00000联合治疗安全性良好START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第56页START:结论亚太区mTTP达9.3个月，mPFS达9个月中国亚组：mTTP达10.6个月mPFS达10.3个月mOS达16.5个月联合治疗延长TACE治疗间隔，保护肝功效安全性及耐受性良好START中期结果（数据截至-12）.

ILCA.9分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第57页JournalofGastroenterologyandHepatology26()145T1-2ChildA/BmOS（月）T3ChildAmOS（月）T3ChildBmOS（月）TACE+系统治疗3827.27610407.1TACE812.57522.6系统治疗23.924.642.8支持治疗56.9172.9251.6索拉非尼联合TACE优于单一治疗

延长生存时间(临床循证等级,3iii级)已经有肝外转移肝癌，TACE+索拉非尼联合治疗优于单一治疗分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第58页TACE联合

索拉非尼试验汇总HCCtrialsinClinicalTrials.govTACEMTATimingofMTADesignSiteStatuscTACESorafenibAfterIII,randomized,placebo-controlled,double-blindJapan/Korea,multicenterCompletedcTACE/DEB-TACESorafenibBefore(<2w)III,randomized,placebo-controlled,double-blindUS,multicenterRecruitingDEB-TACESorafenibConcurrentlyII,randomized,placebo-controlled,double-blindInternationalActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(2d)II,randomized,open-labelJapan,singlecenterRecruitingcTACESorafenibBefore(2w)II,singlearmAustria,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>3d)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingDEB-TACESorafenibBefore(1w)II,singlearmUS,singlecenterRecruitingcTACESorafenibConcurrentlyII,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(3D)II,singlearmKorea,singlecenterRecruitingcTACESorafenibAfter(4d)II,singlearmTaiwan,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenib?II,singlearmGermany,multicenterActive,notrecruitingcTACESorafenibBefore(1w)ISwitzerland,singlecenterCompletedcTACESorafenibBefore(>2w)IbUS,multicenterRecruiting分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第59页TACE联合索拉非尼治疗HCC有效延长患者生存安全和耐受性好联合治疗可延长TACE治疗间隔早期联用，更多生存获益分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第60页阿霉素±索拉非尼治疗HCCII期研究分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第61页阿霉素±索拉非尼治疗HCCII期研究*索拉非尼或抚慰剂连续使用至出组、疾病进展或死亡。阿霉素60mg/m2+

索拉非尼

400mgbid,q3w阿霉素60mg/m2

+

抚慰剂q3w入组标准中晚期HCCECOGPS0-2肝功效Child-pugh分级为A级以前未进行系统性治疗之前未进行化疗栓塞无器官移植史n=49n=47随机化1:1索拉非尼

400mgbid抚慰剂第一阶段第二阶段

Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.;5(4):259.

年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）汇报,芝加哥,伊利诺伊州。6周期mTTP：阿霉素+索拉非尼

vs

阿霉素+抚慰剂：8.6

vs

4.8个月（P=0.076）mOS:

阿霉素+索拉非尼vs阿霉素+抚慰剂：13.7

vs

6.5个月（P=0.0049）分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第62页

阿霉素±索拉非尼治疗HCCII期研究Abou-AlfaGK,etal.EurJCancerSuppl.;5(4):259.

年1月ASCO会议胃肠癌症论坛（ASCO-GI）汇报.月无进展率1.0000.750.500.25015.55.07.510.012.52.5风险比：0.60

P=0.076阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6个月阿霉素+抚慰剂

mTTP：4.8个月

截尾数据生存率1.0000.750.500.25020.05.07.510.012.515.017.52.5风险比=0.45

P=0.0049月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7个月阿霉素+抚慰剂

mOS：6.5个月阿霉素+索拉非尼

mTTP：8.6个月阿霉素+抚慰剂

mTTP：4.8个月阿霉素+索拉非尼

mOS：13.7个月阿霉素+抚慰剂

mOS：6.5个月

截尾数据阿霉素用量:60mg/m2

分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第63页阿霉素±索拉非尼治疗HCCIII期研究分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第64页

索拉非尼联合低剂量替加氟

治疗晚期肝癌II期研究结论：索拉非尼联合低剂量替加氟（125mg/m2BID）治疗,对于晚期肝癌安全有效，能够有效地提升索拉非尼疗效.HsuCH,etal.JournalofHepatology;53:126-131纳入53例晚期HCC患者（72%为乙肝表面抗原阳性），单臂研究1008060402000510152025PFS%中位无进展生存期3.7个月

（95%CI:1.9~5.5）时间（月）1008060402000510152025OS%中位总生存期

7.4个月

（95%CI:3.2~11.6）分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第65页YauT,etal.34thESMOMultidisciplinaryCongress(EuropeanJournalofCancerSupplements,Berlin).p.1-24

香港玛丽医院

51例亚洲晚期HCC患者

SECOX84%患者为HBV携带者98%肝功效为ChildA索拉非尼400mgbidd1-14+OXA85mg/m2d1，Xeloda

1700mg/m2d1-7取得:

RR16%,mPFS7.3m，mOS10.8m,延长!

索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂（SECOX)治疗晚期HCCII期研究分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第66页索拉非尼联合卡培他滨、奥沙利铂

（SECOX)治疗晚期HCCII期研究/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC中位OS:10.2个月(2.1-20.5)纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究中位PFS:7.1个月（1.6-19.9)结果：SECOX方案能够延长患者mPFS和mOS10080604020003691221PFS%中位数无进展生存期7.1个月

（95%CI:1.6~19.9）时间（月）100806040200OS%中位数总体生存

10.2个月

（95%CI:2.1~20.5）1518036912211518SECOX:奥沙利铂IV(85mg/m2)，第1天：卡培他滨(850mg/mBID)，第1-7天：索拉非尼(400mgBID),第1-14天（连续给药）.2周为一个疗程，分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第67页

靶向药品联合化疗提升疗效作者和出处药品n应答率mTTP/PFSmOSAbou-AlfaGK1ASCO.索拉非尼+阿霉素VS抚慰剂+阿霉素964vs2PFS6.9VS2.8月P=0.01213.7vs6.5月P=0.0049PetrininI2CancerChemotherPharmacol.索拉非尼+5-Fu392.6TTP：8月13.7月YauT3EurJCancerSuppl.索拉非尼+卡培他滨+奥沙利铂5112PFS：7.3月10.8月ThomasMB4JClinOncol.贝伐单抗+吉西他滨+奥沙利铂3320PFS：5.3月9.6月AsnaciosA5Cancer西妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂4520PFS：4.7月9.5月ThomasMB6JClinOncol.贝伐单抗+厄洛替尼4025PFS：9月15.65月1.Abou-AlfaGK，etal.PresentedatGastrointestinalCancersSymposium.2.CancerChemotherPharmacol.3.EurJCancerSuppl.;7:20.4.JClinOncol.;24(6):1898-1903.5.Cancer;112():2733-96.JClinOncol.;27(6):843-50.分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第68页

全球前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照临床试验中国有多中心参加（200例病例）既往治疗切除术RFAPEI纳入标准

Child–Pugh5–7分中高危复发风险主要终点无复发生存次要终点至复发时间OS生物标识物其它索拉非尼

400mgbid.抚慰剂随机化1:1n=1,100分层既往治疗地理区域.NCT00692770索拉非尼联合手术治疗早期HCCSTORM研究结果令人期待分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第69页70索拉非尼用于肝移植术后辅助治疗研究PD多中心、单臂、前瞻性研究入组标准：组织病理学证实HCC肝移植术后符合上海复旦标准，超出米兰标准治疗：索拉非尼：200mgbid+最正确支持治疗（BSC）停顿治疗标准：最长治疗1年，或疾病复发，或满足其它停顿治疗标准n=601个周期=4周研究目标TTR（至疾病复发时间）1年无复发生存（RFS）率1年复发率RFS（无复发生存率）OSDOT（治疗时间）

安全性分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第70页全球肝癌治疗决议和索拉非尼治疗HCC

IV期、前瞻性、多中心、开放、非干预性临床研究(NIS)全球435家中心，入组3207例患者中国18家中心，入组338例患者预计年底公布最终止果MarreroJ,etal.JClinOncol.;29(suppl):Abstract4001纳入患者n=3207主要研究终点：安全性次要研究终点：临床疗效入选标准：无法手术切除系统性治疗患者采取索拉非尼治疗索拉非尼400mgbid.

GIDEON研究分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第71页Child-PughA(<7)(n=984),mOS为10.3月Child-PughB(7-9)(n=376),mOS为4.8月Child-PughC(>9)(n=36),mOS为2.0月60050040030020010000.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0治疗时间(天)生存率MarreroJ,etal.JClinOncol.;29(suppl):Abstract4001GIDEON研究第二次中期分析结果

早期使用，更多生存获益分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第72页JClinOncol;23:6657-6663.厄洛替尼治疗HCCⅡ期研究mOS:13月

38例晚期HCC患者，接收厄洛替尼单药治疗分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第73页厄洛替尼治疗HCCⅡ期研究Cancer;110:1059–66.

40例无法手术切除HCC患者接收厄洛替尼150mg，qd主要终点:16周时PFS率＞35%研究到达了主要终点厄洛替尼耐受良好，可中度延长HCCPFS和OS分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第74页索拉非尼联合厄洛替尼或抚慰剂一线治疗HCC

随机对照、双盲III期试验(SEARCH)

不能切除或转移性Child-PughA级HCC，1:1随机,观察521个事件(死亡)全球共24个国家，-5-21日第1例病人入组，-2最终1例入组，全球共计731例入组，其中中国50例可惜为阴性结果“晚期HCC(n=700)Sorafenib400mgBID+Tarceva150mgdailySorafenib400mgBID+Placebo150mgdaily主要终点:OS索拉非尼±厄洛替尼分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第75页

正在进行靶向药品相互联合

治疗肝癌临床研究ID治疗组对照组主要终点目标人群NCT01005199索拉非尼+依维莫司索拉非尼12周时PFS局部不可切除或转移性肝癌NCT01008566西妥昔单抗+索拉非尼无最大耐受剂量、PFS、RR晚期肝癌NCT00867321贝伐单抗+索拉非尼无最大耐受剂量、TTP局部晚期或转移性肝癌NCT00881751贝伐单抗+厄洛替尼索拉非尼TTP晚期肝癌/分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第76页索拉非尼联合其它伎俩:

HCC治疗迈上新台阶+索拉非尼

TACE局部消融系统化疗肝切除术肝移植分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第77页入组标准：•晚期肝癌•之前未接收系统化治疗•Child-PughClassA•ECOGPS0-1分层：区域（亚洲vs非亚洲）之前TACE治疗（≤３次vs≥３次）肿瘤侵犯（血管浸润，肝外转移）主要终点OS次要终点PFSTTPSafety随机化Sunitinib

37.5mg/dayCDDN=600Sorafenib400mg/bidN=600舒尼替尼与索拉非尼治疗晚期HCC

多中心随机双盲III期临床研究

经独立数据监察委员会按计划对安全性进行评定后，该研究停顿（457例死亡）与索拉非尼相比，舒尼替尼严重不良事件发生率较高，所以造成一个不利风险-获益关系从年7月到年5月停顿招募，共有1074例患者被随机分组提议终止舒尼替尼治疗，改为标准治疗假如可连续临床获益，可依据研究者决定继续舒尼替尼治疗 CDD=continuousdailydosing;ECOGPS=EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;PFS=progression-freesurvival;TACE=transarterialchemoembolization. AdaptedfromChengAetal.Presentedat:ASCOAnnualMeeting;June3-7,;Chicago,IL.分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第78页Brivanib一线和二线治疗HCCII期研究Brivanib800mgQD直至依据修订后WHO标准确定为疾病进展A组无HCC系统治疗史B组接收过一个HCC抗血管生成抑制剂治疗不可切除、局部晚期或转移性HCC经活检证实经CT或MRI增强影像验证且AFP≥400ng/mL且HBV或HCV阳性CLIP评分≤3ECOGPS

0-2分终点指标疾病无进展生存时间疾病进展时间总体生存肿瘤应答率疾病控制率安全性和耐受性至疾病进展时间(TTP):一线治疗（GroupA）mTTP2.7m

二线治疗

(GroupB）mTTP1.4m总生存(OS): 一线治疗（GroupA）mOS：10m

二线治疗（GroupB）mOS：9.5m分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第79页入组标准：•晚期肝癌•亚洲人群•索拉非尼治疗失败≥14天•Child-PughClassAorB≤7•ECOGPS0,1,2•预计生存期最少8周•适当肝功效，肾功效主要终点OS次要终点TTPORR/DCRSafey随机化BrivanibTablets,Oral,800mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityPlaceboTablets,Oral,0mg,oncedaily,untildiseaseprogressionortoxicityShukuiQin，etal.PresentedatGastrointestinalCancersSymposium.Brivanib治疗索拉非尼治疗失败或

不耐受晚期HCCIII期研究试验设计：分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第80页ParameterBrivanibPlaceboBrivanibvsPlacebo

n=263n=132HR(95%CI)OR(95%CI)PMedianOS9.4mos8.2mos0.89(0.69-1.15)NA0.3307†MedianTTP*4.2mos2.7mos0.56(0.42-0.76)NA0.0001†DCR*71.2%49.1%NA2.69(1.65-4.38)<0.0001‡ORR*11.5%1.9%NA5.75(1.40-23.62)0.0032‡CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;OR,oddsratio;NA,notapplicable;*ModifiedRECISTforHCCbyindependentreview;†Stratifiedlog-ranktest;‡Cochran-Mantel-HaenszeltestBrivanib治疗索拉非尼治疗失败或

不耐受晚期HCCIII期研究主要结果：Brivanib治疗未能到达主要终点，即与抚慰剂组相比，不能显著改进OS，但TTP、DCR和ORR都有改进分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第81页入组标准：•细胞学证实为晚期肝癌•无法手术或术后及局部治疗后进展•Child-PughClassA•ECOGPS0-1•肝功,肾功效正常,血常规正常排除标准：之前做过任一系统化疗，免疫治疗或靶向治疗心脏病史血栓史（过去六个月内）出血史吞咽困难或吸收不良者

主要终点OS次要终点TTPORRDCRSafetyQualityoflife随机化BrivanibOral,800mg,OnceDaily

Sorafenib400mg/bidN=600Brivanib与索拉非尼一线治疗晚期HCC

多中心随机双盲III期临床研究

分子靶向药物在肝癌治疗中的地位第82页Brivanib与索拉非尼一线治疗晚期HCC随机、双盲、多中心III期研究：BRISKFL(CA182-033）阴性结果无法手术切除HCC使用Brivanib与抚慰剂作为TACE辅助治疗随机、双盲、多中心III期研究：BRISKTA(CA182-037)仍在进行Brivanib+BSC与抚慰剂+BSC方案治疗索拉非尼失败或不耐受晚期HCC随机、双盲、多中心III期研究：BRISKAPS(CA182-034)阴性结果Brivanib+BSC与抚慰剂+BSC方案治疗索拉非尼失败或不耐受晚期HCC亚太区随机、双盲、多中心III期研究BRISKAPS(CA182-047)仍在进行年年年NCT00908752NCT011087