中药制剂的新技术和新工艺专家讲座

中药制剂新技术

与新工艺中药制剂的新技术和新工艺第1页中药制剂工作基本过程有效方药药效物质适宜剂型中药药效物质

提取、分离、纯化

新技术、新工艺中药制剂成型

新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第2页主要内容中药制剂前处理新技术、新工艺中药制剂成型新技术、新工艺中药制剂发展展望中药制剂的新技术和新工艺第3页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第4页一、超微粉碎技术——概述不一样药材有不一样低温脆性范围羚羊角 最正确低温粉碎温度为-70℃～-60℃杏仁 最正确低温粉碎温度为-160℃～-150℃熟地 最正确低温粉碎温度为-105℃～-95℃第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺超微粉碎技术是指用特殊器械将中药粉碎成超细粉末技术。中药制剂的新技术和新工艺第5页一、超微粉碎技术——优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺优点:

a.可粉碎在常温下难以粉碎药材b.提升易燃易爆药品粉碎安全性c.预防芳香性、挥发性药材有效成份损失

d.防止产品污染

e.改进物料流动性

缺点：

能耗大，生产成本高中药制剂的新技术和新工艺第6页一、超微粉碎技术——设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺JB系列超微粉碎振动磨

气流粉碎机中药制剂的新技术和新工艺第7页中草药超微细气流粉碎

中药制剂的新技术和新工艺第8页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第9页二、超声提取技术——概念第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺超声提取是利用超声波(频率>20KHz)含有机械效应、空化效应及热效应，经过增大介质分子运动速度，增大介质穿透力以提取中药有效成份技术。中药制剂的新技术和新工艺第10页组织细胞变形植物蛋白变性生物分子解聚二、超声提取技术——原理(机械效应)超声波在介质中传输能够使介质质点在其传输空间内产生振动，从而强化介质扩散、传质，即超声波机械效应。超声波

传输辐射压强分子摩擦第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第11页微激波二、超声提取技术——原理(空化效应)介质内部溶解微气泡在超声波作用下增大，形成共振腔，然后瞬间闭合，即超声波空化效应。微气泡超声波增大共振腔形成植物细胞破裂瞬间闭合第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第12页成份

溶出介质及药材组织导

致二、超声提取技术——原理(热效应)超声波在传输过程中，声能不停被介质所吸收，并全部或大部分转化成热能，造成介质本身和药材组织温度升高，促使有效成份溶解，这就是超声波热效应。超声波

传输声能热能介质

吸收促

使温度升高第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第13页二、超声提取技术——优点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺提取过程不需要加热提取过程为物理过程溶剂用量少提取物有效成份含量高适合用于热敏物质节约能源不影响有效成份生理活性有效成份提取率高利于精制中药制剂的新技术和新工艺第14页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第15页三、超临界流体萃取技术——相关概念第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺超临界流体(Supercriticalfluid,SCF,SF)物质处于其临界温度(TC)和临界压力(TP)以上单一相态，即超出气、液两相临界温度和临界压力时非气、非液流体超临界流体萃取技术在一定温度条件下，应用超临界流体作为萃取溶剂，利用程序升压对不一样成份进行分步萃取技术。中药制剂的新技术和新工艺第16页三、超临界流体萃取技术——原理A-Tp线气固平衡升华曲线B-Tp线液固平衡熔融曲线Tp-Cp线气液平衡蒸气压曲线Tp三相点Cp临界点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第17页三、超临界流体萃取技术——原理采取CO2超临界流体原因CO2临界温度(Tc)为31.06℃，靠近室温CO2临界压力(Pc)为7.39MPa，比较适中CO2临界密度为0.448g/cm3，在超临界溶剂中属较高CO2性质稳定、无毒、不易燃易爆、价廉第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第18页三、超临界流体萃取技术——工艺参数压力温度CO2流量萃取时间药材粉碎度第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺Supercriticalfluid

extraction中药制剂的新技术和新工艺第19页三、超临界流体萃取技术——优势萃取效率高，无溶剂残留萃取过程温度靠近室温，尤其适合用于热敏、光敏、湿敏物质及芳香性物质可进行高选择性提取，省去了分离步骤萃取操作提取完全，有利于中药资源充分利用第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第20页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第21页四、分子蒸馏技术——概念

分子蒸馏(MolecularDistillation,MD)，是一个利用不一样物质分子平均自由程差异，在高真空度下进行分离精制连续蒸馏过程。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺？自由程自由程：一个分子与其它分子相邻两次碰撞之间所走过旅程。平均自由程(λm)：某时间间隔内自由程平均值。中药制剂的新技术和新工艺第22页四、分子蒸馏技术——原理从统计学观点来看，在环境压强和温度相同条件下，小分子平均自由程大，大分子平均自由程小。当λm(大分子)

<d冷凝面-蒸发面<λm(小分子)

时，小分子可被冷凝搜集，从而实现混合物料分离。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第23页四、分子蒸馏技术——设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第24页四、分子蒸馏技术——设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第25页四、分子蒸馏技术——设备第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第26页四、分子蒸馏技术——优缺点第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺优点：

蒸馏温度低可有选择性地蒸出目标产物工艺简单，不需要使用溶剂不足：

单纯分离，不具备提取功效进样物料及分离后组分必须为低极性液态早期投入较大，生产能力有限中药制剂的新技术和新工艺第27页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第28页大孔性树脂特征大孔吸附树脂是一个不含交换基团,含有大孔结构高分子吸附剂。含有多孔性巨大网状结构。五、大孔树脂吸附技术——概念中药制剂的新技术和新工艺第29页大孔树脂柱第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第30页五、大孔树脂吸附技术——原理吸附性原理吸附力是范德华力或氢键作用结果筛选性原理树脂为多孔性结构，含有分子筛作用第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺

有机化合物依据吸附力不一样及分子量大小，在树脂吸附机理和筛分原理作用下实现分离。中药制剂的新技术和新工艺第31页五、大孔树脂吸附技术——优缺点优点

应用范围广理化性质稳定分离性能优良使用方便溶剂用量少可重复使用，降低成本缺点

树脂价格贵品种有限操作繁琐中药制剂的新技术和新工艺第32页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第33页六、膜分离技术——概念膜分离技术：利用膜选择性、分离特征，到达浓缩、澄清、分级、纯化、富集等目标。微孔滤膜(空气过滤、无菌过滤、预过滤等)超滤膜(中药注射液、精制中药提取液等)纳滤膜(工业流体分离纯化，如食品、制药、水处理、生物化工等)反渗透膜(双蒸水制备等)第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第34页六、膜分离技术——原理第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第35页六、膜分离技术——原理第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第36页六、膜分离技术——微滤微滤膜特点：截留孔径在0.1UM以上物质通常作为超滤、纳滤、反渗透预过滤价格廉价第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第37页六、膜分离技术——超滤超滤膜特点：截留分子量在1000-1000000之间可溶性分子通惯用于蛋白质、细菌等大分子物质去除和浓缩生化、医药产品分级第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第38页六、膜分离技术——超滤普通工艺流程中药水提，粗滤滤液浓缩浓缩液澄清药液超滤超滤膜、工艺条件优选超滤液液体制剂固体制剂预处理：高速离心、微滤、调pH值、热处理冷藏等配液…浓缩干燥成型第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第39页六、膜分离技术——纳滤截留孔径约为1纳米惯用于有机物溶液中脱出一价无机盐和水惯用于分子量在100以上有机物质浓缩第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第40页六、膜分离技术——反渗透除了水分子能够透过膜外，其它分子及离子都被膜截留通惯用于纯水制备，如饮用纯净水等是离子交换最正确替换技术第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第41页前处理新技术、新工艺超微粉碎技术超声提取技术超临界流体萃取技术分子蒸馏技术大孔树脂吸附技术膜分离技术冷冻干燥技术中药制剂的新技术和新工艺第42页七、冷冻干燥技术——概念

冷冻干燥(freeze-drying)，简称冻干。是指将被干燥物料冷冻成固体，在低温减压条件下利用水升华到达去水目标。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第43页七、冷冻干燥技术——原理在三相点以下压力和温度下，水由冰直接变为水蒸气——升华。依据升华原理，经过控制适当温度及压力，使冰不停变为水蒸气并抽走，到达干燥目标。第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第44页七、冷冻干燥技术——设备(冷冻干燥装置)第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第45页七、冷冻干燥技术——设备(冷冻干燥机组成)第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第46页七、冷冻干燥技术——应用适合用于热不稳定性、受热易被破坏药品适合用于生物制品及中药粉针剂制备设备复杂，耗能高，其推广应用受到一定限制第一部分中药药效物质提取、分离与纯化新技术、新工艺中药制剂的新技术和新工艺第47页中药制剂成型新技术固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术中药制剂的新技术和新工艺第48页一、固体分散技术——概述第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料固体分散体：药品与载体混合制成高度分散固体分散物。固体分散体深入加工胶囊剂片剂软膏剂滴丸栓剂………中药制剂的新技术和新工艺第49页一、固体分散技术——成型原理水溶性载体：增加难溶性药品溶解度和溶出速率水不溶性载体：延缓药品释放肠溶性载体：控制药品在小肠释放速释型固体分散体缓控释型固体分散体肠溶性型固体分散体中药制剂的新技术和新工艺第50页1.熔融法2.溶剂法3.溶剂-熔融法4.溶剂-喷雾5.研磨法一、固体分散技术——成型技术中药制剂的新技术和新工艺第51页一、固体分散技术——成型技术熔融法第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料药品载体共同熔融分散载体熔融药品冷却成型中药制剂的新技术和新工艺第52页药品与载体材料共同溶于有机溶剂蒸去有机溶剂，使药品与载体材料同时析出药品+载体材料共沉淀固体分散体一、固体分散技术——成型技术溶剂法中药制剂的新技术和新工艺第53页溶剂—熔融法

宜用于一些液体药品或受热稳定性差药品溶剂--喷雾（冷冻）干燥法适用对热不稳定药品研磨法不需要加溶剂，借助机械力降低药品粒度。一、固体分散技术——成型技术

中药制剂的新技术和新工艺第54页举例：隐丹参酮－PEG固体分散体PEG4000熔融隐丹参酮冷却固体分散体干燥、粉碎中药制剂的新技术和新工艺第55页隐丹参酮不一样剂型比较溶出度（％）中药制剂的新技术和新工艺第56页隐丹参酮不一样剂型比较生物利用度中药制剂的新技术和新工艺第57页一、固体分散技术——优缺点第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料优点：处理难溶性药品溶出慢问题，改进其溶出性能处理水溶性药品缓释和控释问题缺点：常较软且粘，难以粉碎、过筛可压性差，易老化固体分散体普通是在试验室小规模制备，产业化有一定难度中药制剂的新技术和新工艺第58页中药制剂成型新技术固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术中药制剂的新技术和新工艺第59页第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料二、包合技术——环糊精结构中药制剂的新技术和新工艺第60页第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料二、包合技术——制备制备方法饱和水溶液法研磨法超声波法干燥方法喷雾干燥、冷冻干燥、真空干燥中药制剂的新技术和新工艺第61页第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料二、包合技术——包合物验证

普通是几个方法联合应用差示热分析法(DTA)差示扫描量热法(DSC)X－射线衍射法其它：TLC、UV、IR、NMR…中药制剂的新技术和新工艺第62页第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料二、包合技术——在中药制剂中应用增加药品溶解度和溶出速度，提升生物利用度改进不良嗅味，降低药品刺激性，降低毒副作用使液体药品粉末化，预防挥发性成份逸散增加药品稳定性，提升防腐剂防腐能力改变药品剂型，扩大应用路径中药制剂的新技术和新工艺第63页中药制剂成型新技术固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术中药制剂的新技术和新工艺第64页三、微囊化技术——概述成囊与成球制备过程通称微囊化固体或液体药品为囊心物包裹在高分子囊材中而成药库型微小胶囊药品溶解/分散在高分子材料基质中形成微球状固体骨架物微囊微球中药制剂的新技术和新工艺第65页三、微囊化技术——优点中药制剂的新技术和新工艺第66页药品微囊化惯用制备工艺：三、微囊化技术——制备工艺相分离法液中干燥法喷雾干燥法缩聚法改变条件使溶解状态成模材料从溶液中聚沉下来，并将囊心物包裹形成微囊将囊材和囊心物分散在液体介质（水或油）中形成乳状液，再用加热、减压、溶剂萃取或冷冻等方法，除去分散相挥发性溶剂，从而制得微囊先将囊心物分散在囊材溶液中，再将此混合物用气流雾化，使溶解囊材溶剂快速蒸发，囊材凝固于囊心物周围，形成微囊经过在分散相与连接相界面上发生单体缩聚反应而形成囊膜中药制剂的新技术和新工艺第67页中药制剂成型新技术固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术中药制剂的新技术和新工艺第68页四、乳化技术——概述W/O型水为分散相，分散在油中。O/W型油为分散相，分散在水中。W/O/W型复乳第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料乳剂基本类型中药制剂的新技术和新工艺第69页四、乳化技术——乳化设备第二部分中药制剂成型新技术、新工艺、新辅料电动搅拌机胶体磨超声波乳化器高压乳匀机高速搅拌器中药制剂的新技术和新工艺第70页四、乳化技术——自乳化药品传递系统

主要特征：在体温环境下，遇体液后可在胃肠道蠕动促使下自发形成O/W型乳剂。特点：可提升脂溶性或水难溶性药品溶出度，改进吸收；微乳界面积大，表面张力低，易于经过胃肠壁水化层，增加穿透性，促进吸收；微乳可经淋巴管吸收，从而克服首过效应以及大分子经过胃肠道上皮细胞时障碍。该给药系统若能成功地用于中药制剂中，将处理许多中药水溶性差、吸收差重大难题。如：莪术油自乳化制剂中药制剂的新技术和新工艺第71页中药制剂成型新技术固体分散技术包合技术微型包囊技术乳化技术缓释及控释技术脂质体制备技术中药制剂的新技术和新工艺第72页缓释制剂－按要求迟缓地非恒速释放药品；控释制剂－按要求迟缓地恒速或靠近恒速释放药品；迟释制剂－给药后不马上释放药品制剂（肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂）。五、缓释及控释技术中药制剂的新技术和新工艺第73页缓控释制剂与普通制剂比较项目普通制剂缓控释制剂血浓维持t

短长药品载体

淀粉、蔗糖等聚合物EC、EVA等临床使用

不便、量大、频繁方便、量小、次数少

适合用于

短暂治疗长久防治

不良反应

较大较小

研究制造

简单、粗糙复杂、精密中药制剂的新技术和新工艺第74页缓控释Whichisyourfavorite?最低有效血浓最低中毒浓度普通制剂Ｔ（h）C缓释制剂控释制剂治疗窗Ａadvantages中药制剂的新技术和新工艺第75页

表1.～年全球DDS市场销售额（亿美元）

中药制剂的新技术和新工艺第76页中药缓控释制剂概念：中药缓控释制剂又叫中药缓控释给药系统，是指经过科学方法延缓药品在体内释放、吸收、代谢和排泄过程，从而延长药品作用时间或减轻药品不良反应制剂.研究对象:中药有效单体化合物、有效部位，以及单味药和复方中药中药制剂的新技术和新工艺第77页中药缓控释制剂适合用于病情较重或病程较长，需要长久用药慢性病抗心脑血管疾病药抗恶性肿瘤药肝炎防治药品抗风湿类风湿药品免疫功效调整药品、、、、中药制剂的新技术和新工艺第78页国内中药口服缓释制剂介绍中药单体化合物口服缓释制剂中药有效部位口服缓释制剂中药单味药和复方口服缓释制剂中药制剂的新技术和新工艺第79页中药单体化合物口服缓释制剂灯盏花素缓释微丸灯盏花素缓释片葛根素缓释片磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪缓释小九青藤碱缓释片芦丁缓释骨架片中药制剂的新技术和新工艺第80页中药有效部位口服缓释制剂脑络康缓释胶囊三七总皂苷缓释片银杏总内酯控释小丸葛根黄酮缓释胶囊中药制剂的新技术和新工艺第81页中药单味药和复方口服缓释制剂大黄缓释片复方丹参缓释片左金缓释胶囊元胡止痛胃漂浮型控释片四逆汤缓释片中药制剂的新技术和新工艺第82页举例：雷公藤双层缓释片速释部分：雷公藤浸膏

＋淀粉

＋碳酸钙

＋HPC药物辅料黏合剂处方组成：速释颗粒中药制剂的新技术和新工艺第83页举例：雷公藤双层缓释片缓释部分：雷公藤浸膏

＋丙烯酸树脂װ

＋PEG6000

＋糊精药物骨架材料辅料处方组成：缓释颗粒中药制剂的新技术和新工艺第84页举例：雷