硼替佐米治疗儿童复发难治性B系急性淋巴细胞白血病研究进展2024（全文）

预后较好，新诊断的ALL患者5年总生存率(overallsurvival,OS)超过90%,但仍有10%～15%患者最后复发[1,2]。复发/难治性44%,难治性ALL再诱导治疗后的缓解率则更低[6]。复发ALL硼替佐米是美国食品和药物管理局(FoodandDrug瘤中的成功应用，多项临床研究证实硼替佐米联合化疗再诱导儿童在体外有协同作用，联合化疗可以增强药物抗白血病活性[8]。2007等[9]发现硼替佐米单药治疗小样本(12例)儿童mg/m2,第1、4、8和11天静脉注射或皮下注射。表1对硼替佐米治疗的第三次、第四次和更多次的CR率更低，分别为44%、27%和12%[10]。而目前已报道的儿童R/R-ALL应用硼替佐米联合再诱导化疗的整体缓解率达68%~88%,这与传统再诱导方案的缓解率相比得到了ALL,CR率为67%,其中首次复发的患者骨髓CR率75%,二次复发的持续中枢神经系统白血病。所有患者都发生了3~4级血液学毒性，仅2例出现无需干预的1~2级周围神经病变。Ⅱ期临床试验纳入22例复发治疗既往多次(≥2次)复发的PreB-ALL,骨髓反应率达85%,CR率80%,其中包括伴血小板不恢复的CR(CRp),2年OS为41%,其中4例患者存活时间超过18个月，9例接受了造血干细胞移植。血液学毒性和I期试验相似，仅2例患者出现3级周围神经病变，10例患者出现3disease,MRD)低于0.1%,其中PreB-ALLCR率高达73.3%(CR+CRp),2年OS为31.3%,有MRD反应的CR和CRp患者2年OS高达68.4%。2019年，Horton等[5]在更多样本的Ⅱ期临CR率68%,64%的患者实现MRD阴性(<0.01%),且药物耐受性良好，甚至73%不需要住院治疗，5年OS仍有40%[13]。达到CR,且无致命的感染发生。survival,EFS)和3年OS明显优于去甲氧柔红霉素组[15]。米的临床试验也得到了预期效果[16,17,18]。August等[16](hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT),联合化疗后严重感染，而米托蒽醌组则无明显感染。印度一项单中心研究应用1.2门冬酰胺酶不耐受的儿童R/R-ALL的治疗在儿童ALL的治疗中，有10%～30%不能耐受门冬酰胺酶，出现酶治疗[19]。所以在选择治疗方案时通常剔除或替代门冬酰胺酶，治疗儿童R/R-ALL的总反应率可达60%,其中PreB-ALLCR率为38.1%。另外，硼替佐米联合小剂量化疗也取得良好的效果[22]。2硼替佐米治疗ALL的作用机制以对硼替佐米等蛋白酶体抑制剂更敏感[24]。转录[25]。Ph+ALL的特征是9号和22号染色体易位导致TRAIL和BIM水平升高，导致白血病细胞凋亡[26]。c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)属于丝引发细胞凋亡。硼替佐米通过激活c-Jun途径导致B-ALL细胞凋亡白质堆积，触发蛋白展开反应，随后内质网应激诱导细胞凋亡[25,胞周期阻滞[28];硼替佐米通过激活caspase8触发细胞凋亡，随后激活BAX和BAD等促凋亡蛋白等[23]。导化疗的CR率在68%~88%。2022