2023 RET阳性晚期NSCLC的治疗进展

2023RET阳性晚期NSCLC的治疗进展精准治疗改变RET融合NSCLC治疗格局RET-TKI用药方案探索RET阳性NSCLC患者治疗现状RETTKI耐药机制探索与治疗RET激酶：正常生理激活&致癌激活A.正常生理激活通过与GLF-GFRα复合物结合而产生二聚化作用，引起配体依赖性的生理激活B.RET融合非依赖配体性激活，通过多种融合伙伴给嵌合RET蛋白贡献不同的结构域，介导产生非配体依赖性二聚化作用C.RET点突变胞外半胱氨酸富集结构域产生RET2A型突变(形成不正常的共价二硫键)引起非依赖配体性二聚化胞内酪氨酸激酶结构域中的RET2B型突变导致激酶活性增强和/或反式磷酸化底物呈递增加GLF(GDNF家族配体)包括神经胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)、artemin、persephin和neurturin。GFRα包括GDNF家族受体α1-4。RET二聚体使每个RET分子的酪氨酸激酶结构域内的特定酪氨酸残基反磷酸化，并募集关键的信号转导因子，从而激活多个信号转导级联胞外半胱氨酸富集结构域产生RET2A型突变(形成不正常的共价二硫键)引起非依赖配体性二聚化胞内酪氨酸激酶结构域中的RET2B型突变导致激酶活性增强和/或反式磷酸化底物呈递增加A.正常生理激活B.RET融合C.RET点突变C634R(MEN2A)M918T(MEN2B)钙黏蛋白样结构域富含半胱氨酸结构域跨膜结构域激酶域组成性活化组成性活化激酶活性↑反磷酸化↑融合伴侣中的二聚化结构域异常的S-S二硫键结合反磷酸化RET基因是个原癌基因，负责编码的是一种受体酪氨酸激酶，它是一种跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现点突变或基因重排时，便会驱动肿瘤的发生。RET蛋白是GDNF的受体，RET的激活还需要共受体参与，RET与配体、共受体形成配体-共受体-RET复合物才能被激活KohnoT,etal.Carcinogenesis.2020Apr22;41(2):123-129.我国RET融合+NSCLC：发生率约1.4%，KIF5B-RET融合占比过半郑荣寿,etal.中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.KZhangetal.OncolRes.2019;27(5):575-582.中国肺癌中RET融合的发生率：1.4%RET融合伴侣类型(N=84)RET融合患者临床特征(N=84)一项研究回顾性收集6125例使用过新一代测序技术（NGS）检测的中国肺癌患者，分析RET融合患者的人口学特征和分子特点2无RET融合98.6%(n=6041)RET融合1.4%(n=84)患者特征N（%）性别

男性

女性

未知36（42.9%）47（56.0%）1（1.2%）年龄（岁）

中位

范围5835-81组织类型

腺癌

鳞癌

腺癌和鳞癌混合

其他肺癌62（72.8%）1（1.2%）3（3.6%）18（21.4%）2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的数据显示，我国每年新发肺癌患者82万例，据此估算中国每年新发RET阳性肺癌患者约1.14万1,2当前治疗手段对RET融合效果欠佳，期待高效特异性抑制剂ShenT,etal.ClinLungCancer.2020Feb10:S1525-7304(20)30021-8DrilonA,etal.LancetOncol.2016Dec;17(12):1653-1660LeeSH,etal.AnnOncol.2017Feb1;28(2):292-297.MazieresJ,etal.AnnOncol.2019Aug1;30(8):1321-1328.ORR总缓解率44.4-50%中位PFSICI：免疫检查点抑制剂112213344精准治疗改变RET融合NSCLC治疗格局RET-TKI用药方案探索RET阳性NSCLC患者治疗现状RETTKI耐药机制探索与治疗RET罕见靶点迎来新纪元Ruiz-CorderoRetal.SurgPatholClin.2020;13:17–332.MulliganLMetal.NatRevCancer.2014;14:173–1863.KohnoTetal.NatMed.2012;18:375–3774.LipsonDetal.NatMed.2012;18:382–384;5.TakeuchiKetal.NatMed.2012;18:378–3816.SubbiahVetal.CancerDiscov.2018;8:836–849两款特异性RET抑制剂获FDA和NMPA批准上市塞普替尼普拉替尼NSCLC，非小细胞肺癌；RET，转染重排药物普拉替尼塞普替尼HS-10365SY-5007获批情况FDA2020.09NMPA2021.03FDA2020.01NMPA2022.10未获批未获批临床研究ARROW(Global)1ARROW(China)2LIBRETTO-001(Global)3LIBRETTO-3214//ORR63.1%（铂类经治）79.7%（初治）66.7%（铂类经治）80.0%（初治）61.1%（铂类经治）84.1%（初治）58.30%（铂类经治）90.90%（初治）83.3%(初治)66.7%(经治)75%mPFS(mon)16.4（铂类经治）13.2（初治）/24.9（铂类经治）22.0（初治）///mDOR(mon)38.8（铂类经治）12.6（初治）/28.6（铂类经治）20.2（初治）///mOS(mon)44.3（铂类经治）NR（初治）/////GiuseppeCurigliano，etal.ASCO2021.Abstract9089；2021WCLC.AbrMA02.02.AlexanderDetal.,2022ELCCAbstract27P2021WCLCAbsMA02.01CancerRes

(2023)83(8_Supplement):CT201ZhouCC,etal.,2023ASCOabstract91112022NCCN指南2023CSCO非小细胞肺癌分期Ⅰ级推荐Ⅱ级推荐Ⅲ级推荐IV期RET融合NSCLC的一线治疗塞普替尼(3类)普拉替尼参考IV期无驱动基因NSCLC一线治疗的Ⅲ级推荐部分IV期RET融合NSCLC的后线治疗普拉替尼塞普替尼参考Ⅳ期无驱动基因NSCLC后线策略（一线未用靶向治疗）参考Ⅳ期驱动基因阳性NSCLC后线治疗策略（一线靶向治疗）2023年CSCO指南推荐普拉替尼和塞普替尼获批RET融合靶点NCCN指南推荐普拉替尼（中国亚组）：经治患者ORR66.7%；初治患者ORR80%BICR：独立中心神经影像学盲态评估；CBR：临床获益率；CI：置信区间；DCR：疾病控制率；ORR：客观缓解率，CR：完全缓解；NE：不可评估；PD：疾病进展；PR：部分缓解；SD：疾病稳定在初治的中国RET融合阳性NSCLC患者中，普拉替尼治疗的ORR

80.0%，DCR

86.7%；随着随访时间延长，在经治的中国RET融合阳性NSCLC患者中ORR上升至66.7%（2020WCLC报道56%），DCR达到93.9%。无论初治还是铂类经治RET融合阳性NSCLC，普拉替尼治疗具有显著临床活性，几乎所有的患者肿瘤病灶都出现了缩小。基线病灶可测量患者（根据BICR评估）的缓解情况数据截至日期：2021年4月12日ZhouQ,etal.2021WCLC.AbrMA02.02.疗效铂类化疗经治患者（n=33)初治患者（n=30）ORR,%(95%CI)66.7（48.2-82.0）80.0(61.4-92.3)CR,%3.06.7PR,%63.673.3SD,%27.36.7PD,%3.06.7NE,%3.06.7CBR,%(95%CI)84.8（68.1-94.9）86.7(69.3-96.2)DCR,%(95%CI)93.9（79.8-99.3）86.7(69.3-96.2)靶病灶的最大肿瘤缩小情况（N=60*）*3例患者无可评估的基线后疾病缓解（由BICR根据RECISTv1.1评估）选择性RETTKI研究进展普拉替尼治疗RET融合阳性NSCLC：来自意大利扩大准入计划(EAP)的真实数据(RWD)分析治疗反应全部人群(n=61)经治人群(n=48)初治人群(n=13)ORR%(95%CI)66.1(53-78)68.8(53.7-81.3)46.2(19.2-74.9)DCR%(95%Cl)79.7(67-89)77.1(62.7-88.0)76.9(46.2-95.0)最佳响应,n(%)CRPRSDPDNA2(3.3)37(60.7)8(13.1)12(19.7)2(3.3)2(4.2)31(64.6)4(8.3)9(18.8)2(4.2)

-6(46.2)4(30.8)3(23.1)-颅内响应

%(95%Cl)颅内ORR颅内DCR66.7(22.3-95.7)10060(14.7-94.7)100100100颅内最佳响应%n(%)CRPRSDPD3(50)1(16.7)2(33.3)02(40)1(20)2(40)01(100)---中位随访时间中位值，月(IQR)10.1(7.4-13.8)11(8.4-13.8)7.5(5.2-9.4)PFS中位值,月

(95%Cl)8.9(4.9-NA)8.9(4.6-NA)5.6(3.2-NA)持续治疗时间中位值,月

(95%Cl)8(4-NA)8(4-NA)NA(3-NA)治疗终止,n(%)PDTRAE死亡19(31.1)7(11.5)2(3.3)15(31.3)6(12.5)2(4.2)4(30.8)1(7.7)0全部人群(n=61)初治人群(n=13)经治人群(n=48)该研究回顾性分析了2019年7月到2021年10月意大利RET融合阳性NSCLC患者服用普拉替尼的疗效和安全性。共入组61例患者，总体ORR为66.1%，DCR为79.7%，颅内ORR66.7%。中位随访时间10.1个月时的中位PFS为8.9个月，中位持续治疗时间8个月。mPFS:8.9月mPFS:5.6月mPFS:8.9月mDOT:8月mDOT:NAmDOT:8月A.Passaro,etal.,2022ESMOabstract1124PRET抑制剂疗效更新不同融合伴侣与治疗结果在NSCLC患者中的相关性：真实世界和ARROW研究在ARROW

2期研究(数据截至日期:2020-11-06),233例RET融合阳性NSCLC入组

(KIF5Bn=164,CCDC6n=41,其他n=28)，其中75为初治，158例既往接受过系统性治疗KIF5B和CCDC6患者的ORR相当(分别为67.7%vs68.3%,),但在其他融合伴侣相对较低(39.3%)，不同融合伴侣ORR在初治和经治组具有相同的趋势

所有患者亚组都有很高的疾病控制率(DCR)，但在其他融合伴侣中最低(92.1%KIF5Bvs90.2%CCDC6vs82.1%其他)不同融合伴侣和既往治疗疗效总结融合伴侣ORR,n/N

(%)[95%CI]DCR

n(%)

[95%CI]DOR

月[95%CI]PFS

月[95%CI]总体初治经治KIF5B111/164(67.7)[60.0–74.8]37/50

(74.0)[59.7–85.4]74/114

(64.9)[55.4–73.6]151(92.1)[86.8–95.7]15.1

[11.0–NR]12.8

[9.1–17.1]CCDC628/41

(68.3)[51.9–81.9]11/13(84.6)[54.6–98.1]17/28

(60.7)[40.6–78.5]37(90.2)[76.9–97.3]22.3

[22.3–NR]NR

[18.8–NR]其他11/28

(39.3)[21.5–59.4]6/12

(50.0)[21.1–78.9]5/16

(31.2)[11.0–58.7]23(82.1)[63.1–93.9]NR

[10.6–NR]16.5

[3.7–NR]SM.Gadgeel,etal.2022ESMOabstract984PCI，置信区间；DOR，持续缓解时间；NR，未达到；PFS，无进展生存期不同融合伴侣疗效探索CCDC6融合伴侣NSCLC患者的中位DOR和中位PFS优于KIF5B：ARROW研究RET不同融合伴侣和既往治疗亚组DORRET不同融合伴侣和既往治疗亚组PFSARROW研究数据CCDC6vsKIF5B中位DOR相比更高(分别为22.3vs15.1个月)，无论既往治疗如何CCDC6vsKIF5B亚组中位PFS相比更高(未达到vs12.8个月),与既往治疗无关SM.Gadgeel,etal.2022ESMOabstract984P不同融合伴侣疗效探索CCDC6融合伴侣NSCLC患者的中位OS优于KIF5B：真实世界研究RWD研究数据：2022年Q1，从FlatironHealth-FoundationMedicineNSCLC临床-基因数据库中筛选出67例RET融合阳性NSCLC患者符合入组标准的患者(KIF5B

n=46,CCDC6n=8,其他n=13)真实世界中，CCDC6和其他RET融合vsKIF5B相比中位OS更长(52.8和38.5vs19.1个月;)当调整包括RET抑制剂使用在内的协变量（KIF5Bn=12，CCDC6n=5，其他n=5）时，CCDC6和其他RET融合与KIF5B的OS风险比分别为0.49（95%CI：0.08-3.11）和0.41（95%CI：0.13–1.30)。ARROW研究数据：CCDC6vsKIF5B亚组中位OS数据尚未成熟ARROW研究不同融合伴侣患者OS0.000.750.500.251.00OS(months)Survivalprobability021181512963242730NumberatriskKIF5B1642140507210113315312CCDC6411113141731323585410Other2804611121523000KIF5BCCDC6OtherRWD研究不同融合伴侣真实世界OS*KM曲线*左截断：风险集调整FoundationMedicinde

二代测序检测日期为索引日期（一线开始日期）;患者只有在确认RET融合检测阳性时被认为处于风险中0.000.750.500.251.0001081029690847872666054484236302418126CCDC6KIF5BOther40000001111222232332112223333333356101414239000000000001335468OS(months)KIF5BCCDC6OtherNumberatriskSurvivalprobabilitySM.Gadgeel,etal.2022ESMOabstract984P不同融合伴侣疗效探索Selpercatinib最新结果显示经治NSCLCORR61.1%，初治84.1%ResponseTreatment-naïve(N=69)Previousplatinumchemotherapy(N=247)ObjectiveresponsebyIRC─%(95%CI)84.1(73.3,91.8)61.1(54.7,67.2)DurationofresponseMedian-mo(95%CI)20.2(13.0,NE)28.6(20.4,NE)Mediandurationoffollow-up-mo20.321.2Progression-freesurvivalMedian-mo(95%CI)22.0(13.8,NE)24.9(19.3,NE)Mediandurationoffollow-up-mo21.924.7Overallsurvival1-yrOS─%(95%CI)92.7(83.3,96.9)87.9(83.0,91.4)2-yrOS─%(95%CI)69.3(55.2,79.7)68.9(62.2,74.7)3-yrOS─%(95%CI)57.1(35.9,73.6)58.5(49.7,66.3)Mediandurationoffollow-up-mo25.226.4AlexanderDetal.,2022ELCCAbstract27P选择性RETTKI研究进展在RET融合阳性NSCLC进展后继续使用selpercatinib：来自LIBRETTO-001研究的数据分析亚组NSCLC疗效分析人群(n=355)Post-PD亚组(n=120)年龄–中位(范围),年61.0(23-92)62.0(23-87)性别,n(%)男女152(42.8)203(57.2)47(39.2)73(60.8)ECOGPS评分,n(%)012131(36.9)212(59.7)12(3.4)38(31.7)76(63.3)6(5.0)吸烟史,n(%)从未吸烟以前吸烟当前吸烟241(67.9)108(30.4)6(1.7)

82(68.3)35(29.2)3(2.5)RET融合伴侣,n(%)KIF5BCCDC6Other227(63.9)71(20.0)19(5.4)87(72.5)16(13.3)8(6.7)既往铂类化疗患者247(69.6)86(71.7)初治患者69(19.4)22(18.3)基线CNS转移,n(%)是否106(29.9)249(70.1)51(42.5)69(57.5)LIBRETTO-001研究一共入组355例RET融合NSCLC患者，在169例进展的患者中120例继续使用selpercatinib。本研究分析NSCLC进展后继续使用selpercatinib的疗效和安全性Post-PD亚组的持续治疗时间基线特征：NSCLC疗效人群(n=355)和Post-PD亚组(n=120)的基线特征相似Post-PD亚组基线CNS转移率较高结果：PD前的中位治疗持续时间(DOT)为10.9个月（范围0.6-39.5）PD后DOT中位数为5.0个月（范围0.0-34.1+）45%的患者在PD后6个月仍在接受治疗在疾病进展后使用selpercatinib没有新的安全信号产生治疗持续时间的游泳图（包括进展后的治疗）基线特征AlexanderDrilonetal.,2022ESMOabstract980PHS-10365治疗RET融合NSCLC初步数据HS-10365是豪森药业开发的一种高效选择性酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究表明其在RET变异的肿瘤模型中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。研究者进行了一项I期研究，以评估HS-10365在RET变异的实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。CancerRes

(2023)83(8_Supplement):CT201HS-10365在无标准治疗方案或无法获得或不能耐受标准治疗的RET融合阳性的晚期NSCLC患者中具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，并显示出良好的抗肿瘤活性。HS-10365对初治NSCLC患者的ORR为83.3%，对经治NSCLC患者的ORR为66.7%。最长缓解时间已超过48周。31名患者中有25人仍在接受治疗，且持续响应中全部经治初治人数30246ORR（%）70.066.783.3DCR（%）96.795.8100AE类型所有级别≥3级(%)AE类型所有级别≥3级(%)WBC降低13(41.9)1(3.2)胆红素升高19(51.3)0PLT降低13(41.9)3(9.7)AST升高19(51.3)1(3.2)中性粒细胞降低11(35.5)1(3.2)ALT升高18(58.1)1(3.2)贫血8(25.9)1(3.2)低白蛋白血症9(29.0)0QT间期延长10(32.3)1(3.2)血清肌酐升高10(32.3)0剂量限制性毒性仅发生在200mg队列的一个患者中（3级高血压）。MTD尚未确定。没有患者因不良事件而停止治疗。常见TRAE（≥25%）见左表高效选择性RET抑制剂SY-5007在中国晚期RET阳性实体瘤患者中的I期研究TRAEsAllGrade,n(%)Grade1-2,n(%)Grade≥3,n(%)TRAEsAllGrade,n(%)Grade1-2,n(%)Grade≥3,n(%)AST升高30(50.0)30(50.0)0(0)高尿酸血症13(21.7)13(21.7)0(0)ALT升高25(41.7)25(41.7)2(3.3)y-谷氨酰转移酶增加12(20.0)12(20.0)0(0)腹泻25(41.7)25(41.7)3(5.0)高甘油三酯血症10(16.7)9(15.0)1(1.7)白细胞减少症21(35.0)21(35.0)2(3.3)甲状腺功能减退症10(16.7)10(16.7)0(0)中性粒细胞减少21(35.0)21(35.0)2(33)面部水肿10(16.7)10(16.7)0(0)蛋白尿20(33.3)20(33.3)0(0)低白蛋白血症9(15.0)9(15.0)0(0)高磷血症19(31.7)19(31.7)0(0)口干9(15.0)9(15.0)0(0)高血压19(31.7)13(21.7)9(15.0)贫血9(15.0)9(15.0)1(1.7)高胆红素血症18(30.0)18(30.0)0(0)淋巴细胞减少8(13.3)8(13.3)2(3.3)血乳酸脱氢酶升高18(30.0)18(30.0)0(0)手足综合征8(13.3)8(13.3)1(1.7)血肌酸磷酸激酶升高17(28.3)17(28.3)0(0)α-羟基丁酸脱氢酶升高6(10.0)6(10.0)0(0)血肌酸增加16(26.7)16(26.7)0(0)鼻干燥6(10.0)6(10.0)0(0)血小板减少16(26.7)16(26.7)0(0)便秘6(10.0)6(10.0)0(0)血碱性磷酸酶升高14(23.3)14(23.3)0(0)RET融合阳性实体瘤（N=60）中位年龄(范围)59(32-79)男,n(%)25(41.7)ECOGPS,n(%)

012(20.0)148(80.0)初治,n(%)17(28.3)既往治疗类型,n(%)化疗37(61.7)PD-(L)1抑制剂13(21.7)其他系统治疗26(43.3)既往癌症相关手术史,n(%)3(5)吸烟史,n(%)目前/曾经12(20.0)从未48(80.0)SY-5007是一种高选择RET抑制剂，能够抑制RET融合和点突变。本届ASCO汇报了SY-3507的临床Ⅰ/Ⅱ期数据。截止到2023.2.6，研究入组了60例患者，其中55例NSCLC，4例MTC和1例RET融合胃癌患者。在50例可评估的患者中，ORR为62%，DCR为94%；29例患者接受160mgBID，在96.4%的患者中观察到肿瘤缩小，ORR和DCR分别为72.4%和89.7%。在24例NSCLC患者中，ORR和DCR分别为75%和91.7%；ZhouCC,etal.,2023ASCOabstract9111选择性RET抑制剂vs免疫治疗：真实世界合成对照组与普拉替尼疗效比较解决现实挑战研究人群普拉替尼队列：ARROW试验中RET融合阳性的aNSCLC患者。RWD队列（FlatironHealth）：1.Clinico-GenomicDatabase(CGDB)2.theenhanceddata-mart(EDM)ARROW是一个多队列、开放标签I/II期研究，已经证实普拉替尼对于RET融合初治的NSCLC有效，但是普拉替尼相比于其他治疗方案在TTD、OS和PFS是否获益，尚且未知，为了填补临床证据，本研究的其中一个目的是比较普拉替尼和真实世界系统合成控制臂（SCA）疗效RWD队列CGDB1L最佳有效治疗（BAT）帕博利珠单抗+化疗n=5贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞（n=3）阿替利珠单抗（n=1）卡博+培美曲塞（n=1）EDM1L帕博利珠单抗(n=686)1L帕博利珠单抗+化疗（卡铂+培美曲塞）(n=1270)PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.通过比较ARROW研究中RET融合阳性aNSCLC队列和真实世界数据（RWD）中CGDB数据库和EDM数据库的aNSCLC研究队列，评估不同方案之间患者的生存差异。通过调整治疗逆概率加权（IPTW）和定量偏差分析（QBA），对潜在偏差进行量化，从而实现模型标准的稳健性。选择性RET抑制剂vs免疫治疗0103040时间(月)0%25%50%75%100%治疗中的患者%HR

(95%CI):0.49(0.33,0.73)帕博利珠单抗(n=87)普拉替尼(n=109)TTD(治疗至停药时间)2013.016.158710927325000153帕博利珠单抗普拉替尼0103040时间(月)0%25%50%75%100%存活的患者%HR

(95%CI):0.33(0.18,0.61)19.2OS20帕博利珠单抗(n=87)普拉替尼(n=109)87109433791002340102040时间(月)0%25%50%75%100%无进展且存活的患者%HR

(95%CI):0.47(0.31,0.7)3.7810.97PFS30帕博利珠单抗(n=87)普拉替尼(n=109)8710922251320050PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.对比帕博利珠单抗治疗，选择性RET抑制剂可以降低约50%的疾病进展风险队列比较分析：对比于帕博利珠单抗治疗治疗，普拉替尼可以降低约50%的疾病进展风险，超过60%的死亡风险。HRTTDOSPFS普拉替尼vs帕博丽珠单抗联合化疗(95%CI)0.49(0.33-0.73)0.33(0.18-0.61)0.47(0.31-0.7)选择性RET抑制剂vs免疫治疗队列比较分析：对比于帕博利珠单抗联合化疗治疗，普拉替尼可以降低约50%的疾病进展风险，超过60%的死亡风险。HRTTDOSPFS普拉替尼vs帕博丽珠单抗联合化疗(95%CI)0.5(0.36-0.7)0.36(0.21-0.64)0.5(0.36-0.7)0102030时间(月)0%25%50%75%100%存活的患者%HR

(95%CI):0.36(0.21,0.64)15.7OS帕博利珠单抗+化疗(n=106)普拉替尼(n=109)0102030时间(月)0%25%50%75%100%无进展且存活的患者%HR

(95%CI):0.5(0.36,0.7)6.0810.97PFS帕博利珠单抗+化疗(n=106)普拉替尼(n=109)0102030时间(月)0%25%50%75%100%治疗中的患者%HR

(95%CI):0.5(0.36,0.7)6.6413.01TTD（至治疗停止时间）帕博利珠单抗+化疗(n=106)普拉替尼(n=109)PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.对比帕博利珠单抗联合化疗，选择性RET抑制剂可以降低约50%的疾病进展风险1061095037154411061092625521010610931327320帕博利珠单抗普拉替尼选择性RET抑制剂vs免疫治疗敏感性分析发现普拉替尼仍优于真实世界合成对照,无论是对比帕博丽珠单抗或帕博丽珠单抗联合化疗,转化后阈值调整后,普拉替尼仍可降低超过40%的死亡风险。HROS（未转化阈值）OS（转化阈值）普拉替尼vs帕博丽珠单抗(95%CI)0.35(0.19-0.64)0.53(0.29-0.96)普拉替尼vs帕博丽珠单抗联合化疗(95%CI)0.37(0.21-0.65)0.56(0.32-0.99)PopatS,etal.Naturecommunications,2022,13(1):1-10.敏感性分析显示选择性RET抑制剂优于帕博丽珠单抗或帕博丽珠单抗联合化疗帕博利珠单抗KEYNOTE数字化结果(n=410)帕博利珠单抗EDMQBA阈值结果(n=106)帕博利珠单抗EDM未转化结果(n=106)普拉替尼(n=109)治疗010203040时间(月)0%25%50%75%100%存活患者%15.722.725.2一线普拉替尼vs.一线帕博利珠单抗+化疗OS41010610610930773503719939154101841一线普拉替尼vs.一线帕博利珠单抗OS帕博利珠单抗KEYNOTE数字化结果(n=637)帕博利珠单抗EDMQBA阈值结果(n=100)帕博利珠单抗EDM未转化结果(n=87)普拉替尼(n=109)治疗010203040时间(月)0%25%50%75%100%存活患者%16.619.232.663710087109393694337180402343529910000选择性RET抑制剂vs免疫治疗精准治疗改变RET融合NSCLC治疗格局RET-TKI用药方案探索RET阳性NSCLC患者治疗现状RETTKI耐药机制探索与治疗小样本筛查，奥希替尼耐药后RET融合发生率达5%已有文献报道其他TKI如ALKTKI耐药后也发现RET融合1.JuliaRotow,etal.2020WCLCAbstractFP14.07.2.SoriaetalNEJM20183.HaiyuanXu，etal.ManagRes.2019Jul9;11:6343-6351.4.CarolineEMcCoach,etal.ClinCancerRes.2018Jul15;24(14):3334-3347.一线奥希替尼治疗耐药机制RET融合（~5%）源自病例报道奥希替尼+普拉替尼ALK融合源自病例报道EGFRTKI+ALKTKIALK融合源自病例报道奥希替尼+ALKTKIMET扩增（15%）EGFRTKI+METTKIORR~30%ALK融合源自病例报道奥希替尼+ALKTKI靶点药物发生率EGFREGFR-TKI(1/2/3G)组织：2/402ctDNA:6/39733ALKALK-TKI1/434RET融合是其他TKI治疗后耐药机制之一获得性RET融合ZhuVW,eta.Trendsincancer,2019,5(11):677-692.RET基因融合EGFR-TKI耐药后发生比例最高的融合基因1、2、3代EGFRTKI耐药时均可能发生受体酪氨酸激酶融合（RTK融合，包含ALK、ROS1、RET、FGFR、NTRK融合等）一项回顾性综述研究显示约3.7%（15/409）的奥希替尼耐药患者发生RTK融合;约1.8%（3/167）的1、2代EGFRTKI耐药患者发生RTK融合EGFRTKI耐药后出现的RTK融合中，RET融合最常见（占比43%），融合形式主要为CCDC6-RET、NCOA4-RET融合（占比58%和26%），而KIF5B-RET融合占比很低（占比2%）获得性RET融合普拉替尼治疗EGFR/ALKTKI耐药后获得性RET融合阳性晚期NSCLC：多中心、真实世界中国数据分析本研究回顾性纳入乐从2021年6月至2022年11月中国24家中心32例患者。31例患者为EGFR突变，1例为ALK融合，所有的患者均为肺腺癌且在发现RET融合时均为IV期。CCDC6（40.6％）是最常见的融合伴侣，然后是KIF5B（18.8％），和NCOA4（15.6％）。发现RET融合时43.8％的患者发生脑转移，中位治疗线数为2。24例患者接受了普拉替尼为基础的“个体化”治疗，其中20例患者在发现RET融合后立即接受了普拉替尼为基础的治疗方案，16例患者接受了普拉替尼联合EGFR／ALKTKI联合治疗方案。研究者评估的ORRCohort1(N=20)Cohort2(N=11)ORR,n(%)7(35.0)2(18.2)DCR,n(%)15(75.0)6(54.6)mTTF,month(95%CI)7.93(5.59-NR)4.24(2.30-NR)mPFS,month(95%CI)8.42(7.04-NR)6.97(4.44-NR)6-MonthTTFrate,%(95%CI)65.3(46.0-92.6)31.8(12.7-79.6)9-MonthTTFrate,%(95%CI)29.0(12.9-65.2)10.6(1.7-67.1)安全性68％的患者发现不良事件（AE），最常见的AE为腹泻、高血压和AST升高等。12例患者起始剂量为200mgQD，11例患者起始剂量为400mgQD；其中11例患者发生剂量减少，9例为400mgQD起始剂量。总体，2例患者由于AE停止普拉替尼为基础的治疗。HUJie,etal.2023ELCCAbstract37PRET扩增是否为靶向致癌驱动变异？

——NSCLC的WTRET扩增和Selpercatinib的临床缓解RET重排和RET激酶结构域突变代表了各种癌症类型中可靶向的基因组变异。然而，RET扩增在癌症中的频率和特征及其作为靶向致癌驱动的潜在作用尚未被很好地描述。利用DFCI等数据库分析RET重排情况，在DFCI队列所有癌症中WTRET扩增的频率为0.08%，在MSKCC队列中为0.46%。在11例RET扩增的NSCLC中，8例没有其他已知的驱动突变，3例同时发生驱动突变(包括MET扩增、KRASG12C、EGFR20外显子插入)。一名69岁不可切除的III期NSCLC男性患者，在放化疗和durvalumab治疗后右腋下淋巴结和CNS出现疾病复发。原发和复发活检样本均显示RET扩增(拷贝数分别为22和28);基因组和RNA测序显示没有其他驱动突变或RET重排。在使用选择性RET抑制剂selpercatinib后获得PR缓解，颅内和全身肿瘤负荷均降低，在治疗5个月时持续缓解中，安全性良好。结论：WTRET扩增是NSCLC和其他肿瘤中一类新的、可靶向治疗的分子类型；WTRET扩增在所有的肿瘤中的突变频率是0.05-0.25%，在NSCLC中是0.04-0.09%，在一部分NSCLC中不与其他驱动基因共存；MaliniMarionGandhietal.,2023ASCOabstr9123精准治疗改变RET融合NSCLC治疗格局RET-TKI用药方案探索RET阳性NSCLC患者治疗现状RETTKI耐药机制探索与治疗RET-TKI耐药机制蓝图初现，仍需更多数据补充LinJJ,etal.AnnOncol.2020Dec;31(12):1725-1733.特征(N=18)n(%)诊断时年龄

(范围)(岁)56.5(30-77)女性1056不或少吸烟18100腺癌18100RET融合KIF5B-RETCCDC6-RET

其他1242672211活检前的既往RET抑制剂Selpercatinib

普拉替尼

普拉替尼，随后Selpercatinib107156396既往治疗次数01≥23105175628既往铂类治疗1372既往抗RET活性MKI治疗422RET融合阳性肺癌患者RET抑制剂耐药队列的基线特征18例接受RET选择性抑制剂治疗的RET融合阳性患者10例接受selpercatinib，7例接受普拉替尼，1例患者接受普拉替尼后接受selpercatinibRET抑制剂的中位PFS为6.3个月(95%CI:3.6-10.8)耐药后患者进行组织活检或ctDNA检测，通过NGS法检测其耐药机制（MET扩增使用FISH法检测）LinJJ,etal.AnnOncol.2020Dec;31(12):1725-1733.活检检出2例(10%)获得性RET突变，均在激酶溶剂前影响RETG810残基3例(15%)获得性耐药MET扩增，未同时发生RET耐药突变，1例检出获得性KRAS扩增RETTKI耐药后未向鳞癌或小细胞癌转化尽管发生率很低，RET溶剂前沿突变是RET抑制剂耐药的重现机制选择性RET抑制剂的耐药机制绝大部分为RET非依赖性机制，如MET或KRAS扩增RET-TKI耐药机制蓝图初现，仍需更多数据补充RET抑制剂原发耐药和继发耐药初步探索A.Marinello,

et

al.,

2022ESMOAbstract1007P分析来自欧洲24个中心的96例接受RETi治疗的晚期RET融合NSCLC患者，61%的患者为女性，55%的患者从不吸烟，17%的患者确诊时有脑转移(BM)。57%患者接受普拉替尼治疗，39%接受塞普替尼治疗，4%接受其他RETi治疗。通过原发耐药和持久反应患者的对比分析，SMARCA4，STK11，NF1，FGFR2和KRASG12V突变都只在早期PD的患者中被发现；RET抑制剂继发耐药机制可能包括继发RET突变以及MET/MYC扩增等；在人口统计学特征方面无显著差异，我们在所有组中都发现伴TP53突变，没有显著性差异，而SMARCA4，STK11，NF1，FGFR2andKRASG12V突变都只在早期PD的患者中被发现。RET抑制剂耐药机制探索特征全部人群(N=96)早期PD(N=24)后期PD(N=72)Pvalue年龄(中位,范围)65(57-72)66(59-73)63(56-72)p=0.3性别:-男–女

39%61%

39%61%

38%62%p>0.9吸烟状态:-从不-以前-现在

55%41%4%

45%55%0

58%37%5%p=0.3脑转移17%4%21%p=0.11组织学类型:-ADK-其他

94%6%

91%9%

95%5%p=0.3PD-L1:-≤1%-2-49%-≥50%

41%31%28%

32%32%36%

44%21%25%p=0.5治疗线数:-1-2-≥3

22%40%38%

13%57%30%

25%34%41%p=0.2治疗:-塞普替尼-普拉替尼-其他

39%57%4%

30%61%9%

56%41%3%p=0.3克服耐药，新一代RETTKI迫在眉睫LinJJ,etal.AnnOncol.2020Dec;31(12):1725-1733.18例接受RET

TKI治疗的RET融合患者，2例(10%)获得性RETG810突变，3例(15%)获得性耐药MET扩增，1例检出获得性KRAS扩增1对接受RET选择性抑制剂治疗的RET融合阳性患者进行耐药分析，RET溶剂前沿突变和屋顶突变是RET抑制剂可能的耐药机制，RET非依赖性机制包括MET或KRAS扩增等；药物代号公司临床阶段作用范围Clinicaltrials发表时间LOXO-260Lily临床I期可克服RETG810S/R，V804M/LI/II期NCT05241834扩大准入试验(NCT05225259)2022ASCOTPS8595TPX0046TurningPoint临床I-II可克服RETG810R/SI/II期SWORD-1试验(NCT04161391)2020ASCOAbstract3616APS03118志健金瑞临床前可克服RETG810R/S/C，V804L/M/EI/II期研究(NCT05653869)2022AACRTAS0953/HM06HelsinnHealthcareSA临床I/II期可克服RETG810R/S，V804M/LI/II期临床试验(NCT04683250)2021AACRAbstractP06-02EP0031/A400EllipsesPharma临床I/II期可克服RET溶剂前沿突变I/II期(NCT05443126)I/II期,中国-KL590586四川科伦博泰临床I/II期可克服RETG810R/S/CI/II期NCT052650912023ASCOAbstract3007正在进项研究的RETTKIKL590586临床Ⅰ期研究KL590586是一款新一代小分子选择性靶向RET抑制剂，对常见的RET基因融合和突变具有广泛抑制活性，且具有克服第一代RET抑制剂耐药的潜力。该研究是一项针对RET基因改变的晚期实体瘤患者的I/II期临床研究，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。按研究设计分配到6个剂量组(10mg-120mg，QD)接受治疗特征

初治(n=26)经治(n=33)中位年龄(范围),岁59(31-80)59(36-67)女/男.n(%)15(57.7)/11(42.3)19(57.6)/14(42.4)ECOG0/1,n(%)6(23.1)/20(76.9)3(9.1)/30(90.9)吸烟史,n(%)从未18(69.2)23(69.7)远端转移,n(%)骨10(38.5)15(45.5)脑4(15.4)8(24.2)肝4(15.4)6(18.2)RET融合伴侣,n(%)KIF5B13(50.0)21(63.6)CCDC67(26.9)4(12.1)Other,2(7.7)1(3.0)未知4(15.4)7(21.2)既往治疗*,中位(范围)/2(1-9)铂类为基础治疗