中药抗心律失常研究进展

中药抗心律失常

最新研究进展山东步长系列产品幻灯片BC-C-W-08-04主要内容心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展主要内容心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展中西医对心律失常的认识在心脏收舒发生的电活动过程中，心律起源部位，心搏频率与节律以及冲动传导等的任一项异常统称为心律失常。《临床中医内科学》将心律失常的中心证候归纳为心悸、头晕、心律及脉律失常。在祖国医学中很早就有记载，如中医名著《伤寒》中曾指出：“伤寒，脉结代，心动悸……”类似心律失常。在中医脉学上有……数、促、疾、结、代、迟等脉象。数、促、疾脉似快速性心律失常，而结、代、迟脉那么与缓慢性心律失常类似。心律失常中医机制〔Mechanisms〕心神失养心藏神心脏亏虚心脉瘀阻心主血脉心悸、头晕、心律及脉律失常病理情况正常生理感受外邪、情志所伤、饮食失调、房劳过渡、它病失养、药物影响心肌缺血电解质紊乱全身性疾病药物等心脏电生理特性改变冲动形成异常冲动传导异常各种心律失常心律失常的西医机制〔Mechanisms〕自律性异常、触发活动延迟或阻滞、折返主要内容心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展抗心律失常药物临床研究现状近年某些抗心律失常〔猝死〕大型临床试验试验药物结果药物BHAT(1981)心得安（2年）MI后死亡率由10%→6%CAST(1989)英卡胺，氟卡胺莫雷西嗪（10-18月）死亡率：氟英（4.5%），安慰剂（1.2%）莫雷西嗪在CASTⅡ明显增加死亡SWORD(1996)D-索他洛尔MI后死亡率由2.7%→4.6%DIAMONO(1998)dofetilideMIEF低，心衰死亡率无改变DESICA(1994)胺碘酮心衰者死亡率由41%→34%总死亡率由7%→4%EMIAT(1997)胺碘酮/安慰剂无统计差异

CAST(CardiacArrythmiaSuppressionTrial)心律失常抑制试验试验目的：评估心梗后应用I类抗心律失常药物抑制无病症或轻微病症的心律失常能否降低心律失常性的病死率试验对象：〔n＝2309〕心梗后6天至2年内，室早≥6次/小时1727例患者〔75％〕进入主试验平均随访10个月。结论：Ⅰ类抗心律失常药物治疗MI后伴无病症性室性心律失常患者增加患者猝死和病死率Reference：NEnglJmed,1989,321:406-412

JAmcollcardiol,1991,18:14-19,20-28

Circulation,1995,91:79-83CAST试验普罗帕酮美西律

-阻滞剂胺碘酮维拉帕米抗心律失常药物治疗对病死率的影响药物扭转型室速室颤持续室速房扑伴1:1房室传导心动过速ⅠA类普鲁卡因胺1%～2%+++++奎尼丁2%

＋＋

+

++

+

丙吡胺1%～2%

+++

+++ⅠB类利多卡因少见少见少见少见美西律

少见少见

少见ⅠC类莫雷西嗪少见+

++

++

+普罗帕酮少见+

++

+++

++

氟卡尼

少见+

++

+++

++Ⅲ类索他洛尔2%～5%++

++++胺碘酮〈

1%

++

++++Ibutilide

4%～5%

+少见抗心律失常药物致心律失常作用的发生率心律失常药物治疗的困境致心律失常作用抑制或负性作用自律性传导性兴奋性收缩性〔收缩力〕心外副作用抗心律失常药物电生理作用新的心律失常原有心律失常的恶化几乎所有的抗心律失常药物—都有致心律失常proarrhythmia的作用主要内容心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展目前常用的实验研究方法建立心律失常模型如乌头碱、氯仿、哇巴因、氯化钡及结扎左冠状动脉前降支等造成的心律失常模型，研究中药对心律失常的作用。这是目前采用最多的研究方法，中药可以是复方、单味药。研究中药对正常或心肌梗死模型心电生理参数的影响如室颤阈、有效不应期的离散度、动作电位时间等，判断中药的抗颤作用。膜片钳技术膜片钳技术是一种记录膜通道电流的技术，被广泛应用于心血管药物作用机制研究中，使人们对抗心律失常中药心电生理的研究和认识从器官水平深入到细胞、分子水平。中药抗心律失常作用机制的几个研究方向对心肌细胞膜离子通道的影响对Na+、K+、Ca2+通道的影响对心肌细胞膜受体及酶类的影响受体、M受体Na+-K+-ATP酶、依赖性cAMP的蛋白酶等对自主神经功能的影响交感神经、迷走神经对心肌根本特性的影响自律性、兴奋性、传导性、收缩性QTc/ERP/TDR(跨室壁离散度)/Tp-e间期等对心肌细胞凋亡的影响中药抗心律失常作用机制研究现状离子通道的研究主要集中在Ca2+通道的影响，Na+、K+通道的影响的研究力度不够。对自主神经功能的影响关注度不够。对心肌细胞膜受体及酶类的影响、对心肌根本特性的影响、对心肌细胞凋亡的影响的研究只停留在初级阶段，有待进一步研究。药物研究现状临床应用步长稳心颗粒、黄杨宁、宁心宝、炙甘草汤、参脉注射液等实验研究葛根素、甘松、粉防己碱粉、关附甲素红、红花黄素、钩藤碱、黄连素、莲心碱、苦参总碱、冬虫夏草、丹参抗心律失常中药开发需解决的问题实验研究的深度、广度不够，重复研究较多，很少有从提高室颤阈、预防猝死的角度全面系统的研究。实验研究的中药不是从临床有效中药复方中筛选，而大多是直接选用某味中药。中医中药治疗疾病多以复方为主，复方研究尽管复杂，但意义重大。根据动物整体水平的试验，筛选出有抗心律失常及预防猝死潜力的中药有效成分，运用膜片钳技术对它们做进一步的研究。从整体电生理到单个心肌细胞的膜片钳全面系统地对某一有效验方进行多种电生理作用的根底研究，可以科学地证实有效验方的电生理作用。主要内容心律失常的中西医认识及机制西药抗心律失常的研究现状中药抗心律失常的研究进展稳心颗粒的最新研究进展共奏益气养阴定悸复脉活血化瘀君药党参臣药黄精佐药三七、琥珀使药甘松补中益气、安精神、止惊悸补脾气、滋心阴，辅助党参益气以生血三七：行瘀、止血、定痛，兼有补益之力琥珀：活血化瘀、平肝安神开郁散滞、疏理肝脾之气，使君臣药补而不滞治疗气阴两虚兼心脉瘀阻所致的各类心律失常稳心颗粒科学组方稳心颗粒抗心律失常中医机制心神失养心藏神心脏亏虚心脉瘀阻心主血脉益气养阴活血化瘀定悸复脉心悸、头晕、心律及脉律失常病理情况正常生理稳心颗粒感受外邪、情志所伤、饮食失调、房劳过渡、它病失养、药物影响研究结果显示:

稳心颗粒对药物所致大鼠心律失常有明显的作用。能明显延迟乌头碱、肾上腺素所致的心律失常的开始时间．并能显著缩短乌头碱、氯化钡、肾上腺素诱发的心律失常的持续时间。——中国中医研究院广安门医院王彦云任德麟郑君稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究研究一：稳心颗粒对乌头碱诱发的大鼠心律失常的作用研究二：稳心颗粒对氯化钡引起的大鼠心律失常的作用研究三：稳心颗粒对肾上腺素引起大鼠心律失常的改善作用国内权威机构研究稳心颗粒抗实验性心律失常作用研究国内权威机构研究《步长稳心颗粒甘松提取物对家兔心室肌细胞钠、钙通道的影响》唐其柱武汉大学人民医院《中华心血管病杂志》04年6期；《中国医学论坛报》04年3、4月《步长稳心颗粒对房颤患者心房肌细胞膜钾、钙离子通道改变的影响》第三军医大学新桥医院黄岚、晋军《中医杂志》

2007/02《步长稳心颗粒对家兔左心室内、外膜电生理特性的影响》西安交通大学第一附属医院崔长琮－《世界中医药》2007/05《步长稳心颗粒甘松提取物对大鼠心室肌细胞离子通道激活动力学的影响》北京大学人民医院心内科郭继鸿国内权威机构研究以上相关实验研究结果，说明：稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的APD(动作电位时程)，同时对心肌细胞的钠、钾、钙离子通道均有调节作用，是其具有抗心律失常作用的重要机制,提示:稳心颗粒治疗心律失常疗效确切。稳心颗粒在延长心肌细胞APD(动作电位时程)的同时，不增加TDR(跨室壁复极离散度)，反而使TDR(跨室壁复极离散度)缩短，提示：稳心颗粒平安性好。稳心颗粒调节多离子通道的作用提示：可以广泛应用于各种原因导致的心律失常，包括老年和儿童心律失常，对无器质性心脏病、有器质性心脏病、心脏以外疾病导致的心律失常均有治疗作用是广谱抗心律失常药。国内权威机构研究急性毒性试验：一次性灌胃给药剂量80g/kg时，未测出LD50，一日3次灌胃给药累计最大耐受量为208g/kg，小鼠无一死亡，相当于人用量的231.1倍，说明稳心颗粒是平安的长期毒性实验：按36、22.5、9g生药/kg,相当于成人临床用量的40、25、10倍,连续给药90天后和停药14天后,观察动物一般状态、体重、外周血像、肝肾功能及内脏病理学检查，均未见任何毒性反响，证明该药在正常剂量范围内长期服用平安可靠。——中国中医研究院广安门医院王彦云任德麟郑君国内权威机构研究多中心、大样本〔2000例〕临床研究证实稳心颗粒：无药物致心律失常作用肝肾功能、电解质、血脂血糖等检查未见异常参与研究单位:北京医院、北京阜外医院、北京友谊医院、北大一院、四川大学华西医院、中山大学一附院、武汉大学人民医院、广东省中医院、长春中心医院、河北医科大学第二医院、厦门市中山医院国际权威实验室BasicCardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter美国梅林赫尔心脏中心〔心脏大静脉卫生或健康中心〕心血管根底研究室美国FDA指定官方药物筛选实验室曾筛选的药品有：辉瑞〔Pfizer〕的法安明〔Frogmin〕、络活喜〔Norvasc〕、立普妥〔Lipitor〕等SmithKlineBeechamDrugTestingGrant(2000)〔史密斯克莱.比切姆，药物检测〕国际权威杂志P&T-PharmacologyandTherapeutics(药理学和治疗学,SCI编号1409)IF(影响因子):8.6第一位JPT-JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics(美国药理学和实验治疗学杂志,SCI编号1101)IF(影响因子):3.5第二位影响因子就是影响力的大小国际权威电生理专家Gan-XinYan〔严干新〕Director,BasicCardiovascularResearch,MainLineHealthHeartCenter〔主任，心血管根底研究，心脏大静脉卫生或健康中心〕AttendingElectrophysiologist,MainLineHealthHeartCenter〔心脏大静脉卫生或健康中心，心脏电生理专家〕AmericanCollegeofCardiology〔美国心脏病学会〕AmericanCollegeofInternalMedicine〔美国内科学会〕InternationalSocietyforComputerizedElectrocardiology〔国际计算机电生理协会〕会员，Member,NationalCommitteeofElectrophysiology/Arrhythmias,AmericanHeartAssociation(2004-)〔美国心脏病协会，国家电生理与心律不齐专业委员会成员〕JournalofCardiovascularElectrophysiology(2003-)《心脏血管电生理杂志》HeartRhythm(2004-)《心脏节律》编委，AmericanJournalofPhysiology(1993-)〔《美国生理学杂志》〕CardiovascularResearch(1993-)〔《心血管研究》〕JournalofCardiovascularElectrophysiology(1993-)〔《心血管电生理杂志》〕Circulation(1993-)〔《循环》〕JournalofMolecularandCellularCardiology(1994-)《心脏分子和细胞学杂志》的评委国际权威电生理专家Gan-XinYan〔严干新〕1983年在河南医科大学获生理学硕士学位1994年受著名的心脏电生理学Antzelevitch教授之邀，担任MasonicMedicalResearchLaboratoey的研究员。1999年起担任美国MainLineHealth心脏中心的根底研究室主任，在心电学领域，他是国际上能将根底理论与临床有机结合的专家之一1994年创立了冠脉灌注的楔形组织块的生理模型，为说明心电图细胞机制的研究提供了理想的手段。1995年前后，首次证明M细胞的完全复极决定了心室跨壁复极离散度，在一次研究中严干新教授意外发现犬心外膜与心内膜动作电位1，2相的复极差异产生跨室壁的电压梯度时，引起心电图出现了J波，经反复验证，证实其离子根底是心外膜细胞存在较强的Ito电流〔瞬间外向钾电流〕，与心内膜心肌细胞较弱的Ito电流〔瞬间外向钾电流〕形成较大电位差的结果。在此根底上，提出2相折返与室颤有密切关系新概念。发表论文70余篇，包括JACC，《CirculationResearch》《Circulation》发表论文15篇国际权威机构研究Inaddition,werecentlyfoundthattheTp-eintervalandtheTp-e/QTratioaresignificantlyreducedintherabbitschronicallyfedwithamiodaroneorBuchangWenxinKeli,aChineseantiarrhythmicdrugwithablockingeffectonmultipleionchannels,ascomparedtothatofthecontrolrabbits另外,我们最近发现:用中国生产的一种具有阻断多种离子通道作用的抗心律失常中成药-步长稳心颗粒,或胺碘酮慢性喂养的兔子,与对照组兔子比,可以明显的缩短Tp-e间期或Tp-e/QT间期的比值PreclinicalAssessmentofDrug-inducedProarrhythmias:

RoleoftheArteriallyPerfusedRabbitLeftVentricularWedgePreparation

DongqiWang,ChinmayPatel,ChangcongCui,Gan-XinYanPharmacologyandTherapeuticsproofs:2008;3-APR-2008国际权威机构研究步长稳心颗粒低浓度下轻度延长动作电位(QT),较高浓度下减少Tp-e心内膜动作电位心电图国际权威机构研究步长稳心颗粒抑制晚(Late)钠电流国际权威机构研究延长心肌有效不应期(纳,钾通道阻滞);抑制触发活动(抑制晚钠电流);较高浓度下减少跨心室壁复极离散度(抑制晚钠电流).平安性:致心律失常可能性很小Wangetal:Pharmacology&Therapeutics2008;inpress;Guptaetal:JElectrocardiol2008;inpress步长稳心颗粒抗心律失常作用及平安性

(初步结果)抗心律失常药物国际共识抗心律失常药物的作用机制-延长APD/ERP/QTc;促心律失常药物的作用机制-TDR(跨室壁离散度)/Tp-e间期或Tp-e/QT间期的比值增加最理想的抗心律失常药物的标准是:1-具有抗心律