川崎病诊治专家共识

川崎病诊治专家共识

江苏大学医学院

周光中概述川崎病是一种好发于5岁以下儿童的急性全身性中、小血管炎性综合征，目前已取代风湿性心脏病，成为儿童后天性心脏病的主要原因。川崎病的严重性取决于冠状动脉损伤程度，部分患儿发展为冠状动脉瘤后容易形成血栓，可进展为冠状动脉阻塞性扩张，从而引起心肌缺血甚至发生心肌梗死，造成儿童及青壮年猝死。因此，川崎病又称为儿童的“冠心病”。历史1961-1966年，第一例病例的发现1967-1974年，从“皮肤-粘膜-眼综合征”到“伴有指（趾）特异性脱皮的小儿发热皮肤淋巴结综合征”1978-2002年，世界卫生组织（WHO）认可儿科著名教科书《Nelson儿科学》，在1979年第11版收录了这个疾病，最终被国际承认。流行病学发病的年龄与性别川崎病的发病高峰年龄在18—24个月，50％的发病在2岁，80％的<5岁，而年龄>8岁的儿童，则很少发病。男性与女性的比率为1.5:1。川崎病在同胞兄妹患病的相对危险性远高于同龄的正常人群，说明川崎病发病可能存在家族聚集性，但没有足够的证据表明能通过人与人之间直接传播，发病的季节性与地域性川崎病在不同国家及地区的发病率从高到低排列依次为日本、韩国及中国台湾和中国香港。发病季节与地域存在一定的关系，如在英国、澳大利亚和美国，高发于冬春季节。在中国，高发于春夏；在韩国，夏季高发；在日本，川崎病的发病率全年并无明显差异。在我国，在5岁以下儿童中约为30-50/10万，也有稍低的调查在20-30/10万。在日本，川崎病再发率为3.9%，在北美1%。病因感染学说川崎病的临床表现（如持续性发热、皮疹、粘膜疹、淋巴结炎等）均表明其属于感染性疾病，感染是发病的重要诱因之一，但与之相关的感染源尚未明确。研究表明，多种病原性微生物可能与川崎病的发生、发展相关。免疫学说普遍学者认为免疫反应参与了KD的发病过程，是病原微生物刺激机体产生了免疫应答[，使急性期患者体内的细胞因子增加，导致炎症反应，但引起这种免疫反应的是普通抗原还是超抗原，目前仍在研究之中。研究发现某些细菌和病毒产物具有强大的刺激T/B细胞活化的能力，这些产物称超抗原。超抗原为致病微生物分泌的一类家族性蛋白或外毒素，无需抗原呈递细胞处理，可直接与抗原呈递细胞和淋巴细胞结合，使靶细胞产生非特异性免疫反应。发病机制多数学者认为川崎病是一种自身免疫性疾病，但自身免疫性疾病在婴幼儿中并不常见，且自身免疫性疾病极易复发，而川崎病复发现象并不常见（在日本，川崎病再发率为3.9%，在北美1%）。此外川崎病患儿血液中循环自身抗体含量也并未升高。川崎病发病机制目前尚未明确，可能与单核/巨噬细胞参与的免疫激活，T细胞亚群失衡（CD4/CD8比值升高），一氧化氮参与的血管损伤，基质金属蛋白酶的作用以及血管内皮功能紊乱和损伤等有关。川崎病引起的冠状动脉病变严重影响患儿的生活质量甚至危及患儿的生命。研究认为，与川崎病发病有关的病原微生物有数十种之多，机体炎性反应、免疫应答和遗传因素等都参与了川崎病的发病。目前对于川崎病的病因及发病机制研究虽有进展，但仍然不明确，影响该病的早期诊断及早期干预，还不能完全避免冠状动脉病变的发生。随着对川崎病研究的深入进展，将实现对该病更完善的诊治及预防。川崎病的发病机制—免疫系统激活近年来研究表明川崎病在急性期存在明显的系统性免疫激活。急性期外周血T细胞亚群失衡，CD4（Th细胞）增多，CD8减少（Ts细胞），CD4/CD8比值升高。这种改变在病程3-5周最明显，至8周恢复正常。CD4/CD8比值升高，使机体处于免疫激活状态。CD4（辅助Ｔ细胞）分泌的细胞因子增多（IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IFN等），促进B细胞多克隆活化、增殖和分化为浆细胞，导致血IgG、IgA、IgM、IgE等升高。活化T细胞分泌高浓度的白细胞介素、IFN、TNF等。这些淋巴因子、活性介素均可诱导内皮细胞表达和产生新抗原：另一方面有促进B细胞分泌自身抗体，如抗内皮细胞抗体、抗中性粒细胞抗体及抗心磷脂抗体等，从而导致内皮细胞溶解的细胞毒作用，内皮细胞损伤发生血管炎。IL-1、IL-6、TNF增高可诱导肝细胞合成急性反应性蛋白质，如CRP、@1抗胰蛋白酶、结合珠蛋白等，引起本病的发热反应。本病患儿CIC增多，在第一周可测得，3-4周达到高峰，但病变部位无CIC沉积，血清C3不降反升。现多认为川崎病是一定宿主对多种感染原触发的一种免疫介导的全身血管炎。遗传易感性尽管世界各国均有KD病患者的报道，该病在日本和东亚地区国家最为常见。日本5岁以下儿童发病率为220/100000，韩国为100/100000，约为西方国家的10-20倍。1996年至2006年间，美国夏威夷地区中的日本居民的KD年病发病率为210.5/100000，与日本本土发病率几乎一致；而夏威夷本土白种儿童发病率为13.7/100000，与美国大陆地区发病率相似。因此考虑遗传因素在川崎病发病中起一定作用。川崎病易患基因候选基因主要分为两类：一类是参与炎性反应的基因，另一类是参与血管功能的基因。众多学者主要报道的相关基因有：MMPs基因、血管紧张素转化酶基因、血管源性生长基因、人类白细胞抗原基因、肿瘤坏死因子α基因、白细胞介素基因。对众多相关基因的多态性的进一步研发将进一步推动川崎病发病机制的研究，为治疗川崎病提供新途径。川崎病的病理分期Ⅰ期（初期）：1-9天（临床为急性发热期，约1-2周），其特点为小动脉、小静脉和微血管及其周围的发炎中等和大动脉及其周围发炎淋巴细胞核其它白细胞的浸润及局部水肿Ⅱ期（极期）：12-25天（临床为亚急性期，约2-4周），其特点为小血管的发炎减轻以中等动脉的炎变为主，，多见于冠状动脉全血管炎，可形成动脉瘤及血栓。大动脉全血管性炎变少见单核细胞浸润或坏死性变化较著。Ⅲ期（肉芽肿期）：28-45天（临床为恢复期，约4-7周），其特点为：小血管及微血管炎消退中等动脉发生肉芽肿Ⅳ期（陈旧期）：数月-更长时间，（临床为慢性期，约7周-数年或更久），其特点为血管的急性炎变大多消失，代之以冠状动脉的血栓形成、狭窄、梗阻、内膜增厚、动脉瘤及疤痕形成。关于动脉病变的分布，可分为：脏器外的中等或大动脉，多侵犯冠状动脉：腋、髂动脉及颈、胸、腹部其它动脉脏器内动脉，涉及心、肾、肺、胃肠、皮肤、肝脾、生殖腺、唾液腺和脑等全身器官病理特点

病初以小血管炎为主，以后累及主动脉等中、大动脉，特别好发于冠状动脉及其分支。血管炎变之外，病理还涉及多种脏器，尤以间质性心肌炎、心包炎及心内膜炎为显著，并波及心脏传导系统，可在Ⅰ期引起死亡。冠状动脉瘤破裂及心肌炎是Ⅱ期、Ⅲ期死亡的重要原因。到了Ⅲ期、Ⅳ期则常见缺血性心脏病变、心肌梗死可至死亡。除冠状动脉有血管瘤及血栓形成外，主动脉、回肠动脉或肺动脉等血管内膜均有改变。心肌、脾脏、淋巴结的动脉壁均有IgG沉积。颈部淋巴结及皮肤可出现血管炎，伴有小血管纤维性坏死。还有胸腺萎缩，心脏重量增加，心室肥大性扩张，肝脏轻度脂肪变性已经淋巴结充血和滤泡增大。川崎病的血管病理改变与婴儿型结节性动脉周围炎非常相似，故曾有学者认为二者是同一疾病。主要临床表现1、发热：39-40度，持续1-2周或更长（有时可达3-4周），呈稽留热或弛张热，抗生素治疗无效。若果能及时使用静脉丙球及阿司匹林，发热可在1-2天内缓解。2、球结膜充血：在发热后1-2天（也可于起病后3-4天出现）可出现双侧球结膜充血（也可见睑结膜充血，但较球结膜充血少见），无脓性分泌物，热退后消散。裂隙灯检查可发现前葡萄膜炎。3、口咽部表现：也多见于发热后1-2天，初为口唇泛红，几天后出现肿胀、皲裂及出血，，可见舌乳头增生，口咽部粘膜弥漫充血，，但无溃疡及分泌物。4、手足症状：在起病后3-5天出现手掌及足底发红，双手足硬肿。热起后10-20天手足硬肿与泛红趋于消退，进入亚急性期，指趾末端（甲下和皮肤交界处）开始膜状蜕皮，逐渐累积整个手掌与足底。重者指趾甲可脱落。川崎病起病后1-2月，在指甲上可出现横沟（Beau线）5、皮肤表现：常在第一周出现（发热2-3天出现，约一周左右消退），可见多形性红斑和猩红热样皮疹。皮疹在同一病人也可见许多类型。可同时在四肢出现，多见于躯干和四肢近端，一般无显著特点。腹股沟皮疹和蜕皮时有发生。约20%的病例肛周皮肤发红、蜕皮，或1-3年前接种卡介苗的部位再现红斑或硬肿。6、颈部淋巴结肿大：比较而言，以上症状可出现在90%的患儿，而颈部淋巴结炎见于50-70%的患儿。淋巴结肿大在起病后1-2天（发热后3天内）出现，热退时消散。多见于单侧，前颈部最为显著，直径可大于1.5cm，触之柔软，稍压痛，但不可推动，无化脓。伴随症状神经系统：易激惹、无菌性脑膜炎、颅神经麻痹心血管系统：心肌炎、心包炎、主动脉及二尖瓣反流，冠状动脉炎、冠状动脉瘤、外周动脉炎引起动脉瘤及坏疽，心肌缺血、心律失常消化系统：腹泻、呕吐、腹痛、肝功能异常、黄疸、胆囊肿大、麻痹性肠梗阻泌尿系统：无菌性尿道炎、蛋白尿呼吸系统：咳嗽、流涕、中耳炎、间质性肺炎肌肉骨骼系统：关节炎、关节痛所有川崎病的相关症状都是提示有多脏器受累。除了心血管的并发症外，所有脏器受累都为自限性。病程1、急性发热期（病理Ⅰ期）：病程1-2周（1-11天），主要症状于发热后陆续出现，可发生严重的心肌炎。尽管冠状动脉炎夜发生于此期，但心彩超无法测出动脉瘤的存在。2、亚急性期（病理Ⅱ期）：病程2-4周（10-21天），多数体温下降，症状缓解，指趾端出现膜状脱皮机血小板增多为特征，重症可持续发热。可发生冠状动脉瘤，心肌梗死、动脉瘤破裂，猝死的危险性最大。3、恢复期（病理Ⅲ期）：病程4-7周（21-60天），临床症状消退，血沉恢复正常，若无冠状动脉病变则逐渐恢复，有冠状动脉瘤则持续发展、可发生心肌梗死或缺血性心脏病。4、慢性期（病理Ⅳ期）：病程7周至数年。少数严重冠状动脉瘤患儿进入慢性期，可迁延数年，遗留冠状动脉瘤、狭窄、阻塞，发生心绞痛、心功能不全、缺血性心脏病，可因心肌梗死危及生命。川崎病的辅助检查血常规、尿常规、CRP、ESR血生化：肝功能、心肌酶谱、血脂、前白蛋白、低钾低钠免疫学检查川崎病患儿在急性发病时血清IgG、IgA和IgM、IgE明显升高，且伴有冠状动脉损伤患儿血清Ig水平较无伴有冠状动脉损伤患儿升高更显著，说明异常免疫反应在川崎病发病过程中发挥重要作用，同时血清Ig水平的明显升高对提示患儿冠状动脉损伤有一定临床意义。CIC升高，Th2类细胞因子如IL-6升高，总补体和C3正常或升高。血浆脑钠肽水平增高，有心包积液者更明显。急性期肿瘤坏死因子浓度增加，提示冠状动脉病变可能性加大。但ASO、抗核抗体、类风湿因子阴性。其它检查微量元素：川崎病患儿微量元素含量常发生改变，全血锌、铁含量明显低于健康童。血培养和病毒分离等阴性。胸片：两肺纹理增多，可有异常阴影和/或心影增大。心电图：早期可见非特异性ST-T变化，P-R，Q-T延长，恢复期多数恢复正常。心包炎时可有广泛性ST段抬高和低电压。心肌梗死时ST明显抬高、T波倒置和异常Q波。可出现各种心律失常，严重时可有室颤。超声心动图：急性期可见心包积液，左心室内径增大，二尖瓣、主动脉瓣、或三尖瓣反流；有冠状动脉异常如冠状动脉扩张（直径3-4mm为轻度，4-7mm为中度），冠状动脉瘤（8mm以上）、冠状动脉狭窄。（详见KD的心血管损害）冠状动脉造影：心彩超有多发性冠状动脉瘤，或心电图有心肌缺血表现者，应行冠状动脉造影，以观察冠状动脉病变程度，指导治疗多层螺旋CT：在检查冠状动脉狭窄、钙化、血栓、等方面优于超声心动图，可部分代替冠状动脉造影。川崎病的诊断标准

持续5d以上的不明原因发热，抗生素治疗无效；伴以下五项中四项者(1)、双眼球结膜充血，无脓性分泌物渗出；(2)口唇皲裂、潮红，口腔黏膜弥散性充血，杨梅舌；(3)急性期手足硬肿，掌跖红斑，恢复期指趾端有膜状脱屑或肛周脱屑；(4)多形性充血性红斑、皮疹；(5)非化脓性颈部淋巴结肿大，直径可达1.5cm甚至更大。最近越来越多的学者认可对于持续5d以上的不明原因发热、伴有其它3项主要临床表现，加上二维超声心动图或冠脉造影提示存在冠脉病变者也能确诊为KD。川崎病的鉴别诊断1、与猩红热的鉴别（1）、皮疹在发热后3天开始（2）、皮疹形态接近麻疹和多形红斑（3）、好发婴幼儿及较小儿童（4）、青霉素等无效果2、与幼年性类风湿性病的鉴别（1）、发热期较短，皮疹较弥漫（2）、手足硬肿，掌跖红斑（潮红）（3）、RF等阴性3、与渗出性多形红斑（Stevens-Johnson病）的鉴别（KD刚开始发现时曾被认为是一种Stevens-Johnson病）（1）、眼、唇无脓性分泌物及假膜形成（2）、皮疹不包括水疱和结痂4、与SLE的鉴别（1）、皮疹在面部不显著（2）、白细胞及血小板一般升高（3）、抗核抗体阴性（4）、婴幼儿及男孩多见川崎病的鉴别诊断5、与出疹性病毒感染鉴别（1）、唇潮红、皲裂、有杨梅舌（2）、手足硬肿，掌跖红斑（潮红），后期有指趾端蜕皮（3）、眼结膜无水肿和分泌物（4）、白细胞及粒细胞百分数升高（5）、ESR、CRP升高（麻疹白细胞减少，有麻疹粘膜斑）6、与淋巴结炎的鉴别（1）、颈部淋巴结肿大压痛较轻、局部无红肿（2）、无化脓病灶7、与病毒性心肌炎的鉴别（1）、冠状动脉病变突出（2）、特征性手足改变（3）、高热持续不退8、与风湿性心脏病的鉴别（1）、冠状动脉病变突出（2）、无有意义的心脏杂音（3）、好发婴幼儿川崎病的鉴别诊断9、中毒性休克综合征（1）、金黄色葡萄球菌感染（2）、中毒症状严重，有休克表现并见感染灶。10、结节性动脉炎（KD曾被认为是婴儿型结节性动脉炎）（1）、结节性动脉炎为系统性疾病，病程长，临床表现复杂多样，有多脏器损害表现。发热、乏力、消瘦、腹痛、关节痛。（2）、有时可沿动脉血管摸到皮下小结，也可由瘀斑、网状青斑、水肿或溃疡，偶有指趾坏死。（3）、肾损害多见，多数有尿改变、血压增高，急性肾功能衰竭。11、药物热（1）、与特异性体质有关（2）、一般在用药后一周出现，常伴皮疹（3）、有用药史或以往用药后类似病史。12、耶尔森菌感染该病可变现为发热、超声可有冠状动脉病变，但常伴腹痛、腹泻，严重时肾功能不全，病原学检查阳性。不完全川崎病的诊断

不完全KD主要是指患儿发热5d以上，但KD其他5项临床表现中仅具有2项或3项，并除外猩红热、药物过敏综合征、Stevens-Johnson综合征、中毒性休克综合征、腺病毒感染、EB病毒感染等疾病。对疑似不完全KD的患儿，需进一步评估其实验室指标。若CRP≥80mg／L和／或ESR≥40mm／h，伴以下6项中3项者：(1)、白蛋白≤30g／L；(2)、贫血；(3)、丙氨酸氨基转移酶水平升高；(4)、病程7d后血小板计数≥450X109／L；(5)、白细胞计数≥15×109儿；(6)、尿白细胞≥10个／高倍视野。若有≥3项指标符合以上标准，就可确诊为不完全KD，要进一步行超声心动图检查，同时进行治疗。新生儿川崎病的特点川崎病在新生儿罕见，目前文献报道也不过20余例。但因其病情严重，进展迅速而引起大家关注。新生儿川崎病不如婴幼儿典型，多为不完全川崎，起病快（生后2-3周发病），心血管并发症严重。新生儿川崎病实验室检查与小婴儿相似，但过50%的新生儿川崎病CRP正常。新生儿川崎病发病原因不明，可能与母亲被动免疫或某一病原体参与有关。由于新生儿川崎病常伴瓣膜反流，加之缺乏典型表现，可与SBE混淆。当新生儿发热并出现瓣膜反流时，除警惕SBE外，要防止KD可能，应及时予丙种球蛋白及阿司匹林治疗。较大儿童川崎病的特点

川崎病较少发生于大于8岁的儿童，其所有的临床特征在这个年龄段的儿童都表现的不够明显。这些儿童从发病道诊断所需时间较长，长耽误治疗。另外，年长儿的伴发症状如吐泻、头痛、无菌性脑膜炎、咽痛等比较多见，年长儿更容易发生冠状动脉畸形。成人川崎病的特点

川崎病好发于5岁以下儿童，也可发生于成人，但成人少见。成人川崎病无特异性的诊断标准，目前仍参考日本川崎病研究院推荐的儿童川崎病诊断标准。与儿童川崎病相比，成人川崎病以颈部淋巴结肿大、肝炎、关节痛等为多见，而脑膜炎、血小板增多、冠状动脉瘤等临床表现较少。一部分成人川崎病可表现为不完全川崎病，其诊断需排除其它发热、皮疹性疾病。川崎病的常规治疗—阿司匹林至今为止阿司匹林仍然是治疗KD的主要支柱药物之一，其主要作用是通过抑制血小板聚集和血栓形成（小剂量）、减轻炎症反应（大剂量），来缓解急性期KD患儿高凝状态及预防或减轻冠脉病变的发生，但单独使用阿司匹林不能起到降低冠脉病变发病率，需联合应用免疫球蛋白。目前对于阿司匹林治疗KD的使用剂量、方法和时机上仍存在争议。众所周知，小剂量阿司匹林的临床作用主要表现为抗血小板聚集，大剂量则主要为抗炎作用，鉴于大剂量容易引起胃肠道副作用（大剂量阿司匹林更易引起血小板聚集），国内和日本等其他亚洲国家通常采用中等剂量即30~50mg/(kg·d)治疗，2~3次/d。但美国仍以大剂量即80~100mg/(kg·d)，4次/d进行治疗，其理由是急性期KD患儿对阿司匹林吸收减低和清除增加（但最近的Meta分析显示，大剂量和中剂量组疗效无明显差异）。若存在呕吐、呼吸深快、嗜睡、肝损害时，需检测血药浓度。川崎病的常规治疗—阿司匹林在阿司匹林治疗KD患儿的减量时机和疗程方面，AHA认为在大剂量使用2周后减至3~5mg/(kg·d)，但此法在国内可能并不适合，因为按此疗法KD患儿容易出现阿司匹林不耐受情况。另外，川崎病患儿热退后炎症状况仍继续进行，如白细胞增多，血小板增高，血沉快，CRP高等仍存在，故减量过快，可能使冠状动脉病变发生率增高，故国内的治疗推荐建议是在退热72h后先减量至10~30mg/(kg·d)，连用14d后在根据实验室检查结果减至3~5mg/(kg·d)的剂量（一次顿服。不超过100mg）。目前较为认可的阿司匹林服用疗程为6~8周（持续用药2月，无冠状动脉瘤，血小板及血沉正常可停药），但对于合并CAL者则需持续用药至CAL证据消失方可停药，最近有学者提出采用小剂量氯吡格雷代替阿司匹林治疗KD合并CAL者，其理由是阿司匹林容易使部分患流感或水痘患儿发生瑞氏综合征。川崎病的常规治疗—阿司匹林由于阿司匹林对胃肠道的刺激，或肝功能不良及白细胞减少，血小板低的患儿处理：开始用中等剂量ASA30~50mg/(kg·d)，热退3天后立即改为3~50mg/(kg·d)，同时加用潘生丁3~5mg/(kg·d)，持续6-8周或直至冠状动脉损害消失。因阿司匹林存在引起溃疡的潜在危险，故宜选择饭后服用，必要时加用制酸剂或胃粘膜保护药。密切观察患儿大便的性质、定期查大便隐血。另外肝功能不良者，宜减量并加用保肝药或选择其它抗凝药。有流感样症状或注射流感或水痘疫苗后6周内慎用或改用其他药物，以防Reye's综合征：如氟比洛芬（氟布洛芬）：３～５mg/(kg.d)，分3次服用，不良反应为肝功能不全，胃肠道溃疡，仅用于有严重阿司匹林肝毒性者，作用优于布洛芬，不良反应较轻，可用布洛芬替代，剂量相同；川崎病的常规治疗—潘生丁可与ASA同服，尤其用于ASA不耐受者，3~5mg/(kg·d)，分2-3次口服。根据有无冠状动脉病变及血小板数量决定疗程。如无冠状动脉病变且血小板正常可用到病程3-6月，有冠状动脉病变或血小板持续增高可小剂量长期维持。不良反应有窃血现象，对严重冠状动脉狭窄的患儿可引起心绞痛。血小板在急性期后出现轻微的下降，但是在恢复期有显著的增高，血小板高蓄积状态可能持续至少三个月，甚至会持续一年，因此，即使无冠状动脉病变解剖异常的患儿，也建议应用少量的抗血小板药物三个月(潘生丁及ASA)，而对于有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成者，可以持续少剂量服用抗血小板药物以预防缺血性心脏病等。川崎病的常规治疗—IVIG大剂量(2g/kg)使用IVIG是急性期KD的有效治疗方案，能有效降低CAL发病率及缩短临床症状持续时间，并加速急性期炎症因子水平的恢复。其治疗KD的作用机制仍未完全阐明，可能与封闭自身抗体、纠正Th1/Th2功能、抑制单核细胞及巨噬细胞活化、调节细胞因子从而抑制炎性反应，减轻免疫异常激活等有关，从而改善症状，减轻冠状动脉损伤。在初次使用IVIG的时机上目前仍有争议，应用时间过早(发热5d内)容易引起IVIG抵抗，过晚(10d后)则可能无法预防CAL的发生，目前较为公认的推荐IVIG最佳治疗时机为发病早期(即5-7d,10天内)，但对于不能早期及时确诊的病例在发病后10d仍可使用。虽然越来越多的学者认为对于初次IVIG治疗无效的患儿仍可进行再次IVIG治疗，但2次治疗仍无效的患儿比例仍很大，因此如何寻找更有效的治疗方法是迫切需要解决的问题。目前临床应用IVIG的剂量包括2g／kg单次应用（应于10-12小时内缓慢输入）；1g／kg，（应于5-6小时内缓慢输入）使用1～2d；400mg／kg（应于2-3小时内缓慢输入）使用3～5d。而多项研究表明，2g／kg单次应用效果最佳。80％的KD患儿在使用IVIG治疗后48h内体温可降至37．5℃以下。若48小时后体温仍较高，可考虑加用一次1g／kg。目前无10天后使用IVIG的资料，如果10天后患儿仍持续发热或有其他感染症状，IVIG仍可使用，因其可改善临床症状。若患儿无感染性发热，哪怕有冠状动脉病变，IVIG也无效。川崎病的常规治疗—IVIG对于IVIG治疗无反应的患儿，可以使用第二次IVIG2g／kg或1g／kg治疗。张永兰等的研究表明，对于IVIG无反应的KD患儿，使用IVIG2g／kg比lg／kg治疗效果好。应用IVIG的患儿在9个月内不宜进行麻疹、风疹、腮腺炎等疫苗的接种，因为特殊的抗体可干扰疫苗的免疫应答。接受IVIG治疗的患儿约3%出现副作用，主要有轻度心力衰竭，少数有发热、皮疹等过敏反应。因KD易影响心肌，CK-MB升高者可达42.4%，患儿常有舒张期功能障碍，血中脑钠肽（BNP）增高，故IVIG2g/kg.d者液量较多，可使血容量增多诱发心力衰竭，故必须缓慢滴注（于10-12小时内缓慢输入，开始以0.3ml/min，持续15分钟，若无不良反应可逐渐加快速度，规格2.5/50ml）川崎病恢复期的治疗和随访

在起病后6-8周应复查血常规、血沉、CRP及心彩超，若检查均正常可停药。1-2%的患儿可复发。无冠状动脉损害的患儿于出院后1、3、6月及1-2年进行全面检查，包括体检、心电图、心彩超等。未经有效治疗的患儿20-25%发生冠状动脉损害，更应长期密切随访，每6-12月一次。冠状动脉瘤多于病后2年消退，但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常。大的动脉瘤常不完全消失，常致血栓形成或管腔狭窄。有巨大冠状动脉瘤的患儿易形成血栓，发生冠状动脉狭窄或闭塞，可加用法华令0.1mg/kg.d。此时病人应限制活动，不参加体育运动，每3-6月检查心脏情况。Thankyou!川崎病急性期治疗指南

选择最佳治疗方案为了减少一线治疗后耐IVIG产生和CAA发生的风险，应该合理利用预测模型来考虑风险分层和对耐IVIG高风险患者采取更积极的初始治疗。目前，对于耐IVIG患者应采取2g/Kg/天IVIG联合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治疗。如果这些治疗对患者无效，则应将三线治疗升级为二线治疗。04川崎病川崎病急性期治疗方法免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。IVIG作用机制由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。4.T细胞的作用调节辅助性T细胞因子的产生中和T细胞超抗原调控细胞凋亡5.树突状细胞的作用抑制分化和成熟调节炎性因子的产生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）抑制炎症相关基因S100的mRNA抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体CCR2，C-C趋化因子受体2型;FcγRIIB，FcγIIB受体;FcRn，新生儿Fc受体;IVIG，静脉内免疫球蛋白;MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。

1.Fc受体介导的效果巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断抗体依赖性细胞毒性抑制FcγRIIB受体的诱导促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体2.抗炎作用减弱补体介导的损伤减少免疫复合物介导的炎症诱导抗炎性细胞因子抑制内皮细胞的活化中和微生物毒素减少类固醇的需求基质金属蛋白酶的调节作用3.B细胞和抗体的作用突发骨髓B细胞所有组成成分的控制通过Fcγ受体信号阴性抗体产生的选择性下调/上调通过特异型抗体中和自身抗体循环IVIG适应症参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病的7天内观察，每项1分，4分以上为IVIG的适应症。WBC>12×109/L血小板计数<350×109/LCRP强阳性（>4.0mg/dl）Hct<0.35血浆白蛋白<35g/L年龄≤12个月男性IVIG处理方法及用量始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/Kg，连续3-5天，分次给药。方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率<0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。IVIG耐IVIG患者的IVIG再治疗在予以2g/KgIVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20％的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6%），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5％的患者仍被给予IVIG治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0％，IFX治疗占4.3％，免疫抑制剂治疗占3.7％，以及PE治疗占2.2％。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性，提出了许多评分系统。分界得分小林计分法（≥5分；76%敏感，80%特异性）

Na≤133mmol/L2使用IVIG初始治疗疾病天数（=KD诊断）4天或更早2AST≥100IU/L2中性粒细胞百分比≥80%2

CRP≥10mg/dL1血小板计数≤30.0×104/mm31年龄≤12月1江上计分法（≥3分；78%敏感，76%特异性）

ALT≥80IU/L2使用IVIG初始治疗疾病天数（=KD诊断）4天或更早1

CRP≥8mg/dL1血小板计数≤30.0×104/mm31年龄≤6月1佐野计分法（≥2分；77%敏感，86%特异性）AST≥200IU/L1总胆红素≥0.9mg/dL1CRP≥7mg/dL1IVIG有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至697例发生不良反应（9.6％），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1％）。SajiT,SonobeT,HamaokaKetal.SafetyandeffectivenessofintravenousimmunoglobulinpreparationsforthetreatmentofKawasakidisease.Prog.Med.2012;32:1369–75.副作用副作用发病数百分比（%）肝功能异常690.95肝酶试验结果异常400.55瘙痒、疹781.07低体温500.69低血压190.26无菌性脑膜炎190.26苍白150.21发绀140.19心力衰竭130.18休克130.18四肢厥冷130.18溶血性贫血40.06Ig治疗KD的副作用的后市场调查（治疗数目：7259）IVIG虽然IVIG的副作用很少见，但也可能出现，包括治疗后寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。因此，在开始治疗时和输液速度增加时，应监测患者是否出现冷漠、发抖、意识改变、发绀、低血压和休克。而且，在急性KD期间很有可能发生心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意患者的生命体征，并预防突然出现循环血量增加。高发病率罕见全身性的疲劳、发热、寒战、面部红斑过敏反应系统性副作用食欲不振、肌痛、关节痛、肢肿普通感冒症状、过敏反应、眼敛水肿神经头痛、偏头痛、头晕无菌性脑膜炎、乏力、感觉异常呼吸呼吸短促、咳嗽、支气管痉挛胸膜（腔）积液、输血相关性肺疾病、肺水肿心血管低血压、高血压、胸痛心律不齐、心肌梗塞胃肠食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻味觉障碍肾脏肾小管疾病、肾衰竭皮肤荨麻疹、红斑、丘疹、瘙痒多形渗出性红斑血液溶血血栓栓塞、高粘滞综合症、白细胞减少症IVIG注意事项下列患者应该慎重使用IVIG：1.IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。2.肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。3.有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。4.有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。5.患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发烧和突然性或持续性贫血。6.心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。

IVIG证据等级IVIG作为一线治疗：Ia类，A级。对于耐IVIG的患者的IVIG再治疗：Ⅲ类，B级。IVIG和类固醇的联合治疗作为可疑耐IVIG患者的一线治疗：Ib类，B级。IVIG作用机制11、抑制由糖皮质激素受体而引起炎症蛋白的转录；2、抑制免疫细胞和由于非基因组活动所产生的炎性细胞因子，如改变细胞膜的功能等。适应症1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；3、IVMP可作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2甲基强的松龙冲击静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。IVMP治疗方法和剂量3对于肾脏疾病或结缔组织疾病的患者，IVMP的标准剂量是20-30mg/KgIVMP，静脉滴注2-3小时，每天给予一次，连续1-3天。而对于KD的患者，要分情况处理：1、联合IVIG作为一线治疗：一次性给予30mg/KgIVMP。2、耐IVIG患者的二线治疗：每天一次性给予30mg/KgIVMP，连续1-3天。因为IVIG的半衰期只有3h，因此，有报道提示可以每天给予1-2mg/kg的IVMP联合PSL，逐渐减量，持续1-3周。MiuraM,TamameT,NaganumaTetal.SteroidpulsetherapyforKawasakidiseaseunresponsivetoadditionalimmunoglobulintherapy.PaediatrChildHealth.2011;16:479–84.IVMP副作用4窦性心动过缓（6-82％），高血压（10-91％），高血糖症（6-55％）和低温（6-9％）。因此，在IVMP治疗期间必须监测患者的生命体征。可给予H2受体阻滞剂和/或其它抗酸剂以避免胃肠道溃疡的发生，也可给予肝素预防血栓形成。证据等级联合IVIG作为所有KD患者的一线治疗：Ib类，C级联合IVIG作为可疑耐IVIG的KD患者的一线治疗：Ib类，B级作为耐IVIG患者的二线治疗：IIb类，B级5IVMP作用机制11、通过细胞质类固醇受体，PSL抑制炎性细胞因子的基因的转录并促进抗炎性细胞因子的基因转录。2、通过PSL抑制炎性细胞因子，趋化因子，以及细胞粘附分子抑制炎症。3、此外，PSL刺激机体产生抗炎蛋白如脂皮质蛋白，IL-1受体拮抗剂，β-2肾上腺素能受体和IκB激酶。

泼尼松龙适应症1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；3、PSL可作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险。PSL治疗方法和剂量31、发热期间：与IVIG联合使用，每日2mg/Kg的PSL，分三次给药，静脉注射。2、退热或一般情况改善后：PSL改口服。3、CRP正常化后：初始每日2mg/Kg的PSL，分三次给药，持续5天。如果发热未复发，PSL剂量改为每日1mg/Kg，分两次给药，持续5天，然后PSL剂量降为每日0.5mg/Kg，一次性给药，持续5天。如果在减少剂量后发热复发，应综合考虑其他治疗，如增加PSL剂量，IVIG再治疗，或其他治疗。发热复发常见于PSL剂量从2mg/Kg减少至1mg/Kg后4-5天内。KobayashiT,SajiT,OtaniTetal.EfficacyofimmunoglobulinplusprednisoloneforpreventionofcoronaryarteryabnormalitiesinsevereKawasakidisease:Aprospective,randomised,open,blinded-endpointtrial.Lancet2012;379:1613–20.PSL副作用4满月脸（绝大多数），退热后低温，休克（0.08％），感染（2.54％），股骨头缺血性坏死病（0.36％），胃肠穿孔（0.02％），胃肠道出血（0.80％），胃肠道溃疡（0.02％），糖尿病（3.95％），后囊下白内障（0.09％），胰腺炎（0.03％），充血性心脏衰竭（0.02％），和肝功能受损（1.21％），以及循环衰竭，心律失常，继发性肾上腺皮质功能不全，骨质疏松症，肌病，血栓，颅内压增高，癫痫发作，精神功能异常，青光眼，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，食管炎，及黄疸（发生率不详）。PSL禁忌症51、伴感染且抗微生物制剂无效者，如全身性真菌病；2、严重感染伴肾功能下降或慢性肾功能衰竭者；3、有急性心肌梗塞史。证据等级IVIG联合PSL作为可疑耐IVIG患者的一线治疗：Ib类，B级；耐IVIG患者的二线治疗：IIb类，C级。6PSL作用机制11、中和可溶性TNF-α，以及阻断TNF-α与TNF受体（p55和p75）；2、与表达在TNF-α生产细胞表面的膜相关TNF-α相结合，包括通过补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性的细胞毒性诱导凋亡以及抑制TNF-α产生；3、解离已经与受体结合的TNF-α。适应症1、耐IVIG患者。2、作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2英夫利昔单抗川崎病患者的肿瘤坏死因子α（TNF-α）血清浓度升高，而英夫利昔单抗（IFX）通过抑制TNF-α的产生而达到抑制炎症的作用。治疗方法和剂量3IFX的半衰期约9.5天，通常一次性给予5mg/Kg的IFX溶入200-500毫升的盐水内，静脉滴注至少2小时。IFX副作用4输液相关反应：因为IFX是嵌合单克隆抗体，可能引起过敏性反应。因此，要严密观察患者的症状，如发热，皮疹，皮肤瘙痒，头痛，以及定期监测患者的生命体征。有的患者会在反复使用IFX≥3天后出现迟发性超敏反应，包括肌痛，皮疹，发热，乏力，关节痛，皮肤瘙痒，手和脸浮肿，吞咽困难，荨麻疹，咽部疼痛，和头痛。对儿童严重的不利影响和抗TNF-α治疗的禁忌症严重的不利影响治疗部位的反应过度输液反应水痘感染潜伏感染（肺结核等）神经脱髓鞘疾病（多发性硬化症等）神经精神副作用疲劳，头痛，眩晕，抑郁，焦虑疼痛放大综合征恶性肿瘤免疫原性禁忌症绝对禁忌症活动性感染反复感染和慢性感染史现有的未经治疗的肺结核多发性硬化，视神经炎与阿那白滞素联合使用（抗IL-1受体拮抗剂）活动或近期（前10年）恶性肿瘤（除皮肤肿瘤）相对禁忌症妊娠，哺乳

HIV，HBV，或HCV病毒感染

IL，白细胞介素

IFX注意事项51、如果患者在2个月内有过除卡介苗外的活疫苗接种，或者在1个月内有麻疹风疹，腮腺炎，或水痘的疫苗，则应推迟IFX使用。活动性感染存在者禁止使用。2、心功能不全及恶性肿瘤患者慎重使用。3、脱髓鞘疾病患者及过敏者禁止使用。4、乙肝病毒携带状态和慢性病毒性肝炎存在者避免使用，活动期丙肝者禁止使用，因此IFX治疗前建议请小儿肝病专家会诊。证据等级治疗耐IVIG患者：IIB级，C级。6IFX作用机制1通过稳定溶酶体膜，抑制包括胰蛋白酶在内的多种降解蛋白的释放。抑制炎症因子的产生和分泌，例如TNF-α。阻断中性粒细胞和血小板产生的弹性蛋白酶，并且使其在释放时失活。去除氧自由基并且减少细胞因子和细胞粘附因子的活动。乌司他丁是一种人尿胰蛋白酶抑制剂，从人的尿液中提取，其主要作用是减少由蛋白质水解、水肿、坏死和出血引起的炎症性的血管损伤。乌司他丁适应症耐IVIG患者。初始治疗时与IVIG合用。用作KD治疗的还未被临床试验认可的药物。2UTI治疗方法和剂量3尽管小儿的最佳剂量还未确定，但是有相关报导表明静脉滴注5000U/kg，每天3–6次，每剂不超过50000U，持续3-4天。乌司他丁在以300000U/10mL静脉滴注时，半衰期只有40分钟。乌司他丁被正式用于治疗下列两种情况：(1)急性胰腺炎早期（成人剂量25000–50000U，静脉滴注，每天1-3次，之后剂量减量）；（2）急性循环衰竭（成人剂量100000U，静脉滴注，每天1-3次）。UTI副作用4过敏性休克：如果病人有既往药物过敏史、对含明胶的产品的过敏史或有乌司他丁既往过敏史的，应谨慎使用。其他副作用：肝功能异常(0.5%)、白细胞减少症(0.2%)、皮疹,瘙痒(0.1%),腹泻(0.1%)、血管痛(0.1%)、AST和ALT增加、嗜酸性粒细胞增多症，和注射部位血管疼痛。如果乌司他丁和丙种球蛋白从相同的路径给药，药物混合后会变得白色浑浊。为了避免这种情况，需要用不同的静脉输液路径给药。或者，可以先暂停丙种球蛋白输入，用生理盐水冲管后输入乌司他丁，之后再继续输入丙种球蛋白。证据等级5一线治疗IVIG加乌司他丁：IIa类，B级耐IVIG患者：IIb类，C级。UTI作用机制1CsA阻碍抑制钙依赖磷酸酶，从而阻碍信号传导，进而抑制T细胞活化。通过去甲基化NFAT、IL-2基因的转录因子，阻断NFAT进入细胞核，同时也抑制细胞因子如IL-2的生成。环孢霉素A三磷酸肌醇激酶C（ITPKC，KD易感基因）通过钙依赖磷酸酶/活化T细胞核因子串联抑制T细胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能会产生更多的炎症因子，如IL-2。因此，ITPKC是一种参与形成耐IVIG和CAA进展的关键基因。环孢菌素A（CsA）被用来阻断钙依赖磷酸酶功能和抑制细胞因子的产生。适应症1、耐IVIG患者。2、作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2OnouchiY,GunjiT,BurnsJCetal.ITPKCfunctionalpolymorphismassociatedwithKawasakidiseasesusceptibilityandformationofcoronaryarteryaneurysms.Nat.Genet.2008;40:35–42.CsA治疗方法和剂量3通常每日给予4mg/Kg的环孢菌素，分2次餐前口服，也可以把药吸入1ml的注射器中为婴儿给药。有研究认为在KD急性期，CsA的吸收会逐渐减少。因此他们把起始剂量定为每日3-5mg/Kg，静脉注射。当发热缓解后，调整为每日10mg/Kg，分2次口服，每次5mg/Kg。原则上，在第3天的第5次给药前应该监测CsA的血药浓度以确保在治疗范围内（60-200ng/ml）。如果不在治疗范围内且发热持续存在，那么剂量要增加到每日5-8mg/Kg。虽然还没有明确规定CsA的治疗时长，但是一般使用CsA直到CRP恢复正常，一般约10-14天。如果剂量逐渐减少，治疗时间更长。还应每日用30-50mg/Kg的阿司匹林联合CsA直到确认退热。SuzukiH,TeraiM,HamadaHetal.CyclosporinAtreatmentforKawasakidiseaserefractorytoinitialandadditionalintravenousimmunoglobulin.Pediatr.Infect.Dis.J.2011;30:871–6.CsA作用机制1MTX是一种叶酸抑制剂，在药理学上具有以下作用：1.抑制嘌呤合成；2.增加腺苷释放；3.抑制炎症因子产生；4.抑制淋巴增殖；5.抑制中性粒细胞等迁移和粘附；6.抑制血清免疫球蛋白。然而，低剂量的MTX抑制炎症的机制还未被确认。甲氨蝶呤适应症1、耐IVIG患者。2、可作为治疗KD的还未被临床试验认可的药物。2甲氨蝶呤（MTX）对于耐IVIG患者具有减轻发热、抑制炎症反应等作用。LeeTJ,KimKH,ChunJK,KimDS.Low-dosemethotrexatetherapyforintravenousimmunoglobulin-resistantKawasaki

disease.YonseiMed.J.2008;49:714–18.MTX治疗方法和剂量310mg/m2的MTX，口服，一周一次，不用补充叶酸，直到退热。在Lee等人的报道中，MTX中间剂量为20mg/m2（范围10-50），分2次给药。副作用标准剂量的MTX的副作用有：胃肠道不适，脱发和骨髓抑制，但是在低剂量使用时不会出现这些副作用。除此之外，副作用还有：休克、过敏、骨髓抑制、感染、肝功能受损、和急性肾衰。4证据等级Ⅲ类，C级。5MTX作用机制1细胞因子风暴是一种KD的主要病理过程。即使是耐IVIG患者，PE也把血中细胞因子移除从而减少炎症反应。PE治疗之后，血清中的细胞因子和化学因子的水平显著下降，尤其是IL-6和TNF受体。适应症耐IVIG患者。2血浆置换血浆置换（PE）直接把血液中的细胞因子和化学因子移除，使得病人从细胞因子风暴中快速恢复。PE治疗方法和剂量3置换液：5%的白蛋白置换总量：约为1-1.5倍的循环总量（ml）计算方法：[体重（Kg）/13×(1–Hct/100)×1000](Hct，红细胞压积[%])。治疗途径：股静脉、锁骨下静脉、颈内或颈外静脉，使用6-7Fr的儿童使用透析双头导管。肝素抗凝：在治疗中需使用肝素抗凝，开始时，静脉注入少量肝素，然后以15-30u/Kg/h的速度输入肝素，使活化的凝血时间在180-250s内。治疗中要使病人保持镇静。PE副作用4主要副作用：低血压、低血容量、和休克。此外，置换液（就冰冻血浆而言）可能会引起湿疹、荨麻疹、过敏反应、低血钙，还有发热、恶心、呕吐和凝血障碍等。因为体外循环总量超过患儿的循环总量，所以，也许可以减少置换量以降低低血压的风险。证据等级Ⅲ类，C级。5PE作用机制1阿司匹林通过环氧化酶-1的活化来阻断血栓素2(TXA2)的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同时阻断前列腺素E2（PGE2）的形成起到抗炎作用。阿司匹林因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。适应症所有患者。2ASA治疗方法和剂量31、口服。2、在美