加巴喷丁治疗神经病理性疼痛

加巴喷丁治疗神经病理性疼痛神经病理性疼痛的诊断1神经病理性疼痛的治疗2加巴喷丁治疗神经病理性疼痛3目录神经病理性疼痛（neuropathicpain,NP)是由各种不同疾病或损伤所引起或诱发，表现为各种症状和体征的复杂综合征。国际疼痛学会（IASP）认为NeP患病率约为3.3%-8.2%[1]；另有资料显示，一般人群神经病理性疼痛患病率高达6.0%~7.7%[2]。国内目前尚缺乏对神经病理性疼痛流行病学权威性的调查结果。如以7%推算，中国目前神经病理性疼痛患者约有9000万之众。其中带状疱疹后神经痛和糖尿病外周神经痛是最为常见。神经病理性疼痛表现复杂多样，常伴有其他躯体疾病，识别率和诊治率低。即使治疗，往往存在治疗不合理。神经病理性疼痛患病率神经病理性疼痛是致残性比较高的病症，对患者的健康和生活质量产生不利影响，同时加重家庭和社会负担。IASP/EFNS/中国NP诊疗专家共识共同采纳：由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛(Neuropathicpainisdefinedaspaincausedbyalesionordiseaseofthesomatosensorysystem)定义神经病理性疼痛的常见类型周围性神经病理性疼痛中枢性神经病理性疼痛带状疱疹后神经痛糖尿病性周围神经病变三叉神经痛舌咽神经痛嵌压性神经病变(如腕管综合征等)创伤后神经痛化疗引起的神经病变放疗引起的神经病变肿瘤压迫或浸润引起的神经病变酒精性多发神经病变HIV相关性神经病变营养障碍相关性神经病变毒物接触相关性神经病变根性神经病变(颈、胸或腰骶)手术后持续慢性疼痛残肢痛梅毒相关性神经病变免疫性神经病变脑卒中后疼痛脊髓空洞症缺血性脊髓病压迫性脊髓病（如脊髓型颈椎病、肿瘤）放射后脊髓病脊髓损伤性疼痛多发性硬化相关性疼痛帕金森病相关性疼痛病毒性脊髓病幻肢痛脊髓炎后相关性疼痛DworkinRH，etal．ArchNeurol,2003,60：1524-1534.7神经病理性疼痛特征表现神经病理性疼痛的临床表现复杂多样，包括自觉症状和诱发症状通常疼痛部位与其受损区域一致，主要表现为病程长，多数超过3个月多数原有致痛的病因已消除或得到控制但仍存留疼痛，严重影响患者的工作和生活，常常伴有情感障碍特征表现痛觉超敏痛觉过敏疼痛性质感觉异常自发性疼痛患者疼痛性质不全相同牵扯样痛、电击样痛、针刺样痛、撕裂样痛烧灼样痛、重压性痛、膨胀样痛及麻木样痛较多见感觉异常感觉迟钝瘙痒感或其它一些不适的感觉8神经病理性疼痛机制神经病理性疼痛常由多种机制引起。包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、脊髓小胶质细胞的活化、离子通道的改变等1FlorianT,et.EuropeanNeuropsychopharmacology.2011;1016:1-11.离子通道的异常改变中枢敏化外周敏化外周敏化是指伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加外周神经损伤后，受损的细胞和炎性细胞会释放出化学物质可使伤害感受器发生敏化放大其传入的神经信号中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强神经元自发放电活动增多感受域扩大对外界刺激阈值降低对阈上刺激的反应增强放大疼痛信号的传递多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生钙离子通道钠离子通道氯离子通道钾离子通道9神经病理性疼痛的诊断

发病诱因

疼痛部位疼痛性质

诱发与减轻的因素体格检查

感觉系统的检查

必要的辅助检查

患者对于治疗的反应详细病史体格检查患者反应IASP2008年推荐的神经病理性疼痛诊断分级标准为神经病理性疼痛的量表评估神经病理性疼痛其异常感觉区域应该符合神经解剖的分布，与确定的损伤部位一致对于疑似神经病理性疼痛，神经系统检查应该对感觉、运动和自主神经功能进行详细的检查，其中感觉神经的评估是十分重要的，建议最好进行量化分析1建议使用IDPain患者自评诊断量表进行神经病理性疼痛的筛查2DN4量表和LANSS量表来鉴别神经病理性疼痛与伤害感受性疼痛3,4选择相应的量表如SF-36、Nottingham健康概况或生活质量(QOL)指数等检查患者精神状态及生活质量推荐使用视觉模拟量表(VAS)、数字分级量表(NRS)来测量疼痛的强度5。也可应用McGill疼痛问卷(MPQ)、简式McGill疼痛问卷(SF-MPQ)等工具帮助评价疼痛的强度6,7,81.CruccuG，AnandP，AttaiN，etal．EurJNeurol，2004，11：153-162．2.RussellPortenoyfortheIDPainSteeringCommittee.CurrentMedicalResearchandOpinion.2006;(22)8:1555-1565.3.BouhassiraD,etal.Pain.2005;114:29–36.4.BennettM,etal.Pain.2001;92(1-2):147-157.5.GalerBS,JensenNeurology，1997，48：332-338．6.MelzackR．Pain，1975，1；277-299．7.MelzackR．Pain，1987，30：191-197．12神经病理性疼痛常用量表筛查自测题评分是否您是否出现针刺般疼痛？10您是否出现烧灼样疼痛？10您是否出现麻木感？10您是否出现触电般疼痛？10您的疼痛是否会因为衣服或床单的触碰而加剧？10您的疼痛是否只出现在关节部位？-10总分：最高分=5最低分=1结果分析总分-1012345分析基本排除神经病理性疼痛不完全排除神经病理性疼痛考虑患神经病理性疼痛高度考虑患神经病理性疼痛13IDPain量表作为患者自评量表在初级治疗中应用，能够准确筛选出神经病理性疼痛，可靠性和有效性已得到验证。同时，患者自评可以增强患者疼痛防范意识，促进医患主动交流。疼痛程度评估方法视觉模拟评分法（VAS)：简单可行的疼痛强度评价工具14明确NP诊断，病因，伴随疾病评估疼痛性质、程度诊治计划的医患沟通Step1如果一线药物的单独和联合治疗均失败，考虑第二和第三线药物治疗或将患者推荐至疼痛科专家或多学科疼痛中心“病因治疗”与“对症治疗”同时进行一种钙通道调节剂，加巴喷丁或普瑞巴林三环类抗抑郁药或一种SNRI药物PHN患者：可单独外用利多卡因或联合其他一线药物治疗急性NP，癌痛，或发作性加重的剧烈疼痛的患者，可单独应用阿片类镇痛药或曲马多，或者与其他一种一线药物联合治疗如果疼痛大部分缓解，并且药物副作用可耐受，则继续原治疗如果疼痛仅部分缓解，增加一种其他的一线药物足剂量足疗程治疗后，疼痛仍没有缓解或没有充分缓解，更换另一种一线药物神经病理性疼痛诊疗流程Step2Step3Step4DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010;85(3Suppl):S3-14神经病理性疼痛的诊断1神经病理性疼痛的治疗2加巴喷丁治疗神经病理性疼痛3目录神经病理性疼痛治疗总原则神经病理性疼痛是一个持续的过程，病情可能出现反复，需要长期治疗神经病理性疼痛的治疗应本着安全、有效、经济的原则，一般首选药物镇痛治疗，适时进行微创治疗或神经调控治疗早期干预，积极对因治疗1有效缓解疼痛及伴随症状，促进神经修复2恢复机体功能，降低复发率，提高生活质量4酌情配合康复、心理、物理等综合治疗3治疗原则JensenTS,BaronR,HaanpääM,etal.PAIN.2011.152.2204–2205.17药物治疗是主要治疗手段JensenTS,BaronR,HaanpääM,etal.PAIN.2011.152.2204–2205.早期进行药物干预，保证患者睡眠休息，是目前的主要治疗手段药物治疗应建立在保证睡眠、稳定情绪的基础上，并认真评估疼痛性质、治疗前后的症状体征和治疗反应药物治疗的目的不仅要缓解疼痛，同时也要治疗抑郁、焦虑、睡眠障碍等共患病。停药应建立在有效、稳定治疗效果的基础上并采取逐步减量的方法18非甾体抗炎药NSAIDs抗惊厥药阿片类镇痛剂局部用药TCAs、SNRIs氯胺酮和美沙芬、可乐定、大麻素，神经妥乐平、巴氯芬羟考酮、曲马多、美沙酮、芬太尼利多卡因贴片或乳膏、辣椒素软膏加巴喷丁、普瑞巴林卡马西平、奥卡西平丙戊酸盐、拉莫三嗪和托吡酯抗抑郁药其他分类神经病理性疼痛的治疗常用药物阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等传统镇痛药非神经病理性疼痛治疗理想选择阿片类药物非甾体抗炎药(NSAIDs)神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1，2；可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应3；神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感1，2；众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物4,5；目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效2。徐建国，《医师报》.2009(20)MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80AttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88RobertH.Dworkinetal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-S14国内神经病理性疼痛诊治专家共识推荐类型一线推荐二线推荐痛性多发性周围神经痛加巴喷丁三环类抗抑郁剂拉莫三嗪阿片类文拉法辛度洛西汀曲马多疱疹后神经痛加巴喷丁局部利多卡因三环类抗抑郁剂辣椒素阿片类曲马多丙戊酸盐三叉神经痛卡马西平奥卡西平巴氯芬拉莫三嗪中枢性疼痛加巴喷丁阿米替林大麻素阿片类拉莫三嗪神经病理性疼痛首选药物治疗神经病理性疼痛发病率较高，危害严重，不容忽视药物治疗是NP的治疗基础，药物选择应遵循“安全、有效、经济”的原则，兼顾对因和对症治疗加巴喷丁对各类神经病理性疼痛疗效确切，权威指南和共识推荐一线用药非甾体抗炎药和阿片类等传统镇痛药并不是神经病理性疼痛治疗理想选择神经病理性疼痛的诊断1神经病理性疼痛的治疗2加巴喷丁治疗神经病理性疼痛3目录加巴喷丁持续显著降低PHN患者疼痛分值

P<0.001评估疼痛改变为VAS疼痛评分法显著性差异是与基础值相比疼痛评分均值至少下降1.5分8周，随机、双盲、安慰剂-对照、组间平行、多中心研究（美国）JAMA.1998;280加巴喷丁有效缓解带状疱疹后疼痛病人情绪*POMS评分增加只说明该亚表测试项目的情况好转.†P=.01;‡P<.001.POMS=情绪状态简表.JAMA.1998;280大致情绪紊乱抑郁/沮丧愤怒/敌意疲倦/懒惰紧张/焦虑精神混乱/迷惑活力r/灵活性*‡加巴喷丁(n=109)安慰剂(n=116)‡‡‡‡实验结束时,PMOS评分与基础值的平均差值*P<.01;†P<.05.PHN=带状疱疹后神经痛SF-36=肖特表格-36个健康调查，生活质量评分加巴喷丁显著改善PHN病人的生活质量††*†Pain.2001;94:215-224加巴喷丁组患者生活质量的改善明显优于安慰剂组

试验结束时加巴喷丁组疼痛分值降低2.1(疼痛评分降低33.3%),与对照组比较有显著统计学差异(P<0.001);与基础的疼痛评分比较，第2周加巴喷丁组的每日疼痛评分开始有了显著的降低，P<0.001；到第4周有了更进一步的降低(P<0.001),一直保持到第8周。加巴喷丁目标剂量3600mg/d加巴喷丁有效治疗糖尿病性神经痛BackonjaMetal.JAMA.1998;280(21):1831-1836加巴喷丁有效改善脊髓损伤后神经痛及睡眠质量VAS评分有效减少,P<0.001疼痛强度减轻，P<0.001显著减少疼痛发作次数P＜0.05睡眠明显改善P＜0.00118周研究，安慰剂对照，交叉研究，加巴喷丁剂量900-2400mg/d

Spine2004;28:743–751加巴喷丁显著改善偏头痛随机、双盲、安慰剂平行对照研究，为期8周，104例。治疗4周、8周较治疗前疼痛强度、持续时间、发作频率均显著改善，不良反应与对照组无显著增加*：P＜0.05△：P＜0.001

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△ChinJClinPharmacolTher2008Apr;13(4)30加巴喷丁副作用更可控，安全之选常见不良反应包括眩晕、嗜睡，疲劳，多为轻到中度，且为一过性，加量放在晚间可减轻加巴喷丁较普瑞巴林不良反应发生率更低数据来源于1995-2009年法国药物警戒性数据库汇总了1333例患者（725例加巴喷丁；608普瑞巴林）的用药反应信息DrugSaf.2013Jan;36(1):55-62.现用药临床常用抗癫痫药物相互作用表苯妥英钠卡马西平丙戊酸加巴喷丁托吡酯拉莫三嗪奥卡西平苯妥英钠*↓↑—↑NS↑卡马西平↓*↑——NS↓丙戊酸↓↓*——NS—托吡酯↓↓↑—*NSNS加巴喷丁———*———拉莫三嗪↓↓↑—NS*—奥卡西平↓↓↓—NSNS*“↓”：血药浓度降低；“↑”：血药浓度增加；“NS”：未研究；“*”同种药物陈新谦等《新编药物学》2004年6月第15版药物间作用小，联用更安心32抗癫痫药是神经病理性疼痛最常见的治疗药物卡马西平普瑞巴林加巴喷丁作用机制阻滞钠离子通道钙离子拮抗剂不良反应眩晕、恶心、共济失调头晕、嗜睡、周围性水肿药物间相互作用主要在肝脏代谢，可诱导肝药酶活性不经过肝脏代谢，不与血浆蛋白结合，几乎不与其他药物发生相互作用药代动力学生物利用度在58%-85%之间，血浆蛋白结合率约76%口服药物生物利用度为90%，与剂量无关日剂量低于600mg时，剂量与生物利用度成比例。日剂量大于600mg时，剂量增加时，生物利用度下降。有效剂量400-800mg/d150-600mg/d900-3600mg/d一线推荐三叉神经痛带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛、中枢性疼痛价格24-48元/d12-24元/d医保医保非医保医保加巴喷丁的治疗剂量和疗程推荐300mg/日起始900mg/日1800-3600mg/日3天内滴定至900mg/日2周内加量至1800mg/d疼痛未充分缓解，如能耐受者，可增加至3600mg/日加巴喷丁说明书1.加巴喷丁治疗PHN多中心安慰剂对照研究（美国），目标剂量3600mg，PHN患者疼痛改善显著2.加巴喷丁治疗PHN多中心安慰剂对照研究（英国），1800mg,2400mg较安慰剂组疼痛分值和患者生活质量均显著改善3.加巴喷丁治疗糖尿病性神经痛对照研究（美国），目标剂量为3600mg，PDH患者疼痛及各项指标均显著改善4.加巴喷丁对脊髓损伤后神经痛疗效观察的一篇文献，18周研究，安慰剂对照，交叉研究，加巴喷丁剂量900-2400mg/d。观察结束，加巴喷丁对脊髓损伤后神经痛和睡眠质量均明显改善JAMA.1998;280Pain.2001;94:215-224BackonjaMetal.JAMA.1998;280(21):1831-1836Spine2004;28:743–751新版神经病理性疼痛诊治专家共识钙通道调节剂钙通道调节剂包括加巴喷丁和普瑞巴林作用机制为：调节电压门控钙通道α2δ亚基，减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质释放，除可能减轻疼痛外也可改善患者睡眠和情绪没有重要的临床药物相互作用副作用主要为剂量依赖的嗜睡和头晕，肾功能不全的患者应减量加巴喷丁通常起始剂量为300mg/日,一天三次.可缓慢逐渐滴定至有效剂量，常用剂量900mg-1800mg/日。用法用量持续改变WoolfandLatremoliere.Centralsensitization:ageneratorofpainhypersensitivitybycentralneuralplasticity.JPain.2009,10:895-926.中枢敏化是一个持续进展恶化的过程，其本质是膜兴奋性抑制系统突触效应增强分子信号、基因型中枢结构中枢敏化是NP主要发病机制，是一个不断进展恶化的过程解读：从神经细胞的突触和细胞膜的不断地进展恶化，最后甚至出现结构和基因的改变。即NeP持续时间越长，病理改变越顽固，后续治疗越棘手38神经具有可塑性，神经痛是由于疾病引起的病理性塑造，即塑造成为中枢过度敏感的状态（中枢敏化），疼痛的时间越长，神经塑造得越顽固，以后消除中枢敏化的治疗就越棘手NeP如果不尽早及足量长期治疗，中枢敏化不断进展恶化，会导致哪些损害呢？左图：前额叶背外侧MRI图像；右图：右侧丘脑MRI图像。均为减去正常患者背底图像虚拟色彩显示相应脑区灰质密度下降结果显示：慢性腰背痛患者前额叶背外侧及丘脑的灰质密度下降AVApkarian,etal.JournalofNeuroscience.2004,248:10410-10415NeP不治疗的可能结局研究一：神经元丢失已有研究发现：NeP在内的慢性疼痛会累及与疼痛无关的脑区，表现为大脑灰质密度的下降（神经细胞的减少，意味着相应正常功能的丧失）AVApkarian,etal.JournalofNeuroscience.2004,248:10410-10415NeP不治疗的可能结局研究结果发现：慢性腰背痛患者与正常人群相比，皮层灰质密度降低5-11%

慢性腰背痛患者中有神经病理性疼痛成份的患者灰质密度降低最显著

该大脑皮层的萎缩相当于正常人群10-20年萎缩的体积灰质密度下降与疼痛的时间相关，平均每疼痛一年，皮层灰质丢失1.3cm3慢性腰背痛CBP患者在执行视觉注意测试任务时的大脑前额叶、杏仁核、前扣带回区域的fMRI图像结果显示：慢性腰背痛患者上述DMN脑区的去激活功能损害，皮层功能链接破坏红色：activation任务激活蓝色：deactivation任务去激活MNBaliki,etal.JournalofNeuroscience.2008,28:1398-1403NeP不治疗的可能结局研究二：认知功能及行为损害研究发现：慢性腰背痛患者默认模式出现损害fMRI：通过测量大脑耗氧量来测量大脑的活动度MNBaliki,etal.JournalofNeuroscience.2008,28:1398-1403NeP不治疗的可能结局该研究首次证实了慢性腰背痛患者存在严重的默认模式的损伤上述功能神经链接改变程度与遭受疼痛的时间呈正相关长期的慢性疼痛会影响到与疼痛不相干的脑区，默认模式功能神经链接的破坏，最终导致患者认知功能及行为的损害默认模式相关大脑区域间的神经链接出错，可导致焦虑、阿尔茨海默病、精神错乱等一系列疾病即疼痛时间越长，神经损伤越重NeP疾病的合并事件多，必须积极治疗神经病理性疼痛可引发一系列功能改变218273336395560010203040506070相关症状导致中至重度不适的患者比例(%)睡眠困难无力困倦注意力集中困难抑郁焦虑食欲不振Meyer-Rosbergetal.EurJPain.2001;5:379-389国外临床治疗经验分享：支持4周及长程治疗国际疼痛治疗专家RainerFreynhagenNeP临床治疗经验分享NeP治疗疗程建议：第一步：howlongtobeagooddrug，治疗多长时间来决定所选药物是否是最佳疗效？

IASP指南中有提及4周推荐，4周达到最佳有效剂量才能充分评估药物的镇痛效果第二步：howlongwithagooddrugtreatment，即有良好疗效后需要持续治疗多长时间？

NeP的治疗不同于伤害感受性疼痛，NeP的治疗不仅是针对症状的治疗，而应是针对机制、疾病的治疗，所以针对中枢敏化机制，NeP治疗应该是长期持续的，至少坚持半年及以上说明书中的剂量推荐加巴喷丁需2-4周才能滴定至最大剂量，才能全面评估其疗效300mg/日起始900mg/日1800-3600mg/日3天内滴定至900mg/日2周内加量至1800mg/d疼痛未充分缓解，如能耐受者，可增加至3600mg/日PHN临床研究数据支持4周治疗的疗程推荐6.5分3.5分DworkinRHetal.Neurology,2003,60:1274-1283NRS疼痛评分；PBO:安慰剂；PGB：钙离子通道调节剂；*p<0.01良好的疼痛改善，即50%的疼痛缓解约始于3-5w左右，且持续至研究末国际指南建议2010EFENguideline2007IASPguideline2010EFEN指南：建议治疗2-4周，充分评估药物无效时，才考虑换为其它药物2007IASP指南：推荐药物参考的研究治疗周期多为4-6周中枢敏化机制理论：尽早长程治疗，防止中枢敏化进展NeP疼痛时间越长，机体