2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解课件可编辑

1of20不对称催化工业化典型案例分析Name：卿海组会20140906L-多巴（s）-异丙甲草胺4AA（药物中间体）2of20瑞典皇家科学院2001年10月10日宣布，本年度诺贝尔化学奖授予三位科学家，他们是:美国孟山都公司的威廉S．诺尔斯（WilliamS.Knowles)

日本名古屋大学的野依良治

（RyojiNoyori)

美国斯克里普斯研究所的夏普雷斯（K.BarrySharpless)以表彰他们在不对称催化反应研究领域取得的突出贡献。自1968年Knowes等首次实现不对称催化反应以来，这一领域已经取得了巨大的进展，尤其是已经成为了在制药工业上合成手性物质的重要方法。世界手性药物市场在迅猛发展，1999年的全球销售额超过1000亿美元，2005年超过1700亿美元，甚至2010年超过2500亿美元。2001年诺比尔化学奖：不对称催化合成3of20案例1：L-多巴的不对称催化合成L-多巴在上世纪60年代是一种治疗帕金森综合征的主要药物，但最先工业上L-多巴是通过氢化前手性烯酰胺得到消旋中间体，然后进行拆分和保护的途径实现。Hoffman-LaRoach公司主要生产。4of20Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进，底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。5of20另一条路线是，由Flother等提供的路线，以苯基β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物的膦配体Ph-β-glup与铑（I）生成的配合物对α-酰胺-β-芳基丙烯酸进行不对称催化获得大于90%的对映选择性，催化比可达到20000:1。该工艺于1985-1990年间由Zwickau公司进行了年产量1t的L-多巴的工业生产。6of20案例2（S）-异丙甲草胺的不对称催化合成（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。7of20后来发现基于二茂铁双膦（PPF）配体对铱的配合物能够有效地催化氢化MEA-亚胺，通过结构的调整，发现Xyliphos配合物能够在催化比100w：1的条件下得到79%的ee值（即近90%的（s）-构型含量）。该工艺已经在Solvias公司实现了年产量1w吨的（S）-异丙甲草胺生产规模。8of20案例3青（碳青）霉烯关键中间体：3-羟乙基-4-乙酰氧基氮杂环丁酮衍生物（4AA）的制备青霉烯与碳青霉烯是一类新型的β-内酰胺抗生素，抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰阴性与阳性菌、需氧与厌氧菌都有较强的活性，对β-内酰胺酶稳定。目前已上市的典型青霉烯与碳青霉烯药物有：碳青霉烯类抗生素：青霉烯类抗生素：9of20共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA10of201989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。日本高沙（Takasago）公司生产4AA工艺第一代催化剂11of20第二代催化剂：在对BINAP的结构继续调整，发现DM-BINAP的催化效果（99%的对映选择性和95%的非对映选择性，TON值能够达到1000），高沙公司将其用于4AA的工业制备中，实现超过100t的4AA年产量。第三代催化剂：将DTBM-SEGPHOS与钌形成的配合物，获得了目前为止最好的效果（99.4%的对映选择性和98.6%的非对映选择性，TON值达到了3000）高沙公司将其用于4AA的工业制备中，实现超过150t的4AA年产量。12of20案例4金属催化硫醚的不对称氧化：左旋奥美拉唑的工业制备奥美拉唑是AstraZeneca公司开发的一种质子泵抑制剂，主要用于治疗胃溃疡。前期主要以消旋体上市，后来发现左旋即（S）-构型奥美拉唑具有更好的临床疗效。2006年奥美拉唑的全球销售额就达到了53亿美元。而其中的左旋奥美拉唑的生产技术一直被AstraZeneca公司垄断。

最初，AstraZeneca公司通过以（S）-BINOL（联萘酚）为拆分剂，两个光学纯对映体的收率都在60%以上，但往往会浪费掉一半的消旋奥美拉唑，从工业角度来看，发展催化不对称合成方法势在必行。

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1984年，Kagan等以改良的Sharpless氧化体系，化学计量的钛-酒石酸酯配合物作为催化剂[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(1：2：1)],叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧化剂氧化对苯基甲基硫醚，可获得84%-90%的ee。通过改变金属、配体、水之间的比例，加入分子筛等，以及用枯烯过氧化氢（CHP）作氧化剂，可实现催化剂量的不对称氧化，产物的对映选择性高达95%。并且Kagan等发现，R1和R2的差异越大，对映选择性越高。14of20由于奥美拉唑前体硫醚结构中硫两边的取代基差异性小，按照Kagan的反应条件，以叔丁基过氧化氢（TBHP）为氧化剂，仅取得5%的对映选择性。Astra公司经过六年的努力，在Kagan体系的基础上改进反应条件，以枯烯过氧化氢CHP(C6H5C(CH3)2OOH)做氧化剂,在反应体系中添加有机碱二异丙基乙胺，30%的催化剂量、[Ti(OPr)4-（R,R）-DET-H2O(3:6:1)]时获得94%的对映选择性和92%的收率（Astra公司工业化）。有机碱二异丙基乙胺的加入对提高不对称氧化的对映选择性起决定性作用。15of20上海有机所姜标等报道以（R,R）-1，2-二（2-溴苯基）-1，2-乙二醇为配体，与钛试剂形成配合物，叔丁基过氧化氢为氧化剂，在不使用有机碱的条件下，获得了90%的收率，94%的对映选择性。沈阳药科大学的程卯生等也报道了以手性氨基醇为配体，也不需要有机碱也可获得94%的对映选择性。16of20读后感：

从20世纪六十年代Knowles等人以手性甲基丙基膦为配体，对α-苯基丙烯酸的不对称催化得到15%的ee值开始，不对称催化开始进入研究者们的领域中，并一步步发展起来，仅仅四年后Knowles就实现了L-多巴的工业化，并得到诺贝尔奖。Astra公司对奥美拉唑生产工艺的改进也是从Kagan体系的5%的ee值经过6年的时间提高到94%的ee值和92%的高收率，可以理解为科研的道路是艰辛的，但不要放弃任何一个可能性，不断地实践寻找科学规律。

以上四个例子都是不对称催化在工业上的应用，从学术到工业化的过程。从先前的消旋体化学拆分，到后来的不对称催化剂的出现改变了手性医药领域的发展进程，Knowles等开辟了工业的新领域，其为社会创造的价值也是无法估量的。

科技改变生活，一切学术的最终目的就是为了改变生活，学术从理论上为实践提供支持，从指导小的实践再到指导大实践，它的价值是在实践的过程中一步一步放大。OVER威廉·S·诺尔斯(美国有机化学家)来自美国密苏里州圣路易斯。1917年出生(美国公民)。1942年获哥仑比亚大学博士学位，曾任职于美国圣路易斯Monsanto公司，1986年退休野依良治(日本有机化学家)1938年9月出生于日本兵库县芦屋市，1961年在日本京都大学工学院化学专业毕业后留校作助教，1968年到名古屋大学理学院作副教授。1967年获京都大学博士学位。1969到1