诺诚健华(688428)深度研究报告：肿瘤产品适应症稳步拓展自免开启第二成长曲线-华创证券刘浩,张艺君-20240626

证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号未经许可，血液瘤布局全面，适应症拓展推动销售增长。诺诚健华在血液瘤领域布局6款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各个细分适应症。已上市BTK抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症r/rMZL获批并纳入医保，销售有望显著提升。公司还将于年内在国内递交奥布替尼一线治疗CLL/SLL新适应症上市申请，在美国递交r/rMCL上市申请，进一步拓展商业化空间。国内首款CD19单抗坦昔妥单抗联合来那度胺治疗r/rDLBCL的上市申请已获CDE受理并纳入优先审评。自免开启公司第二成长曲线。自免疾病患者人群庞大，全球自免患病人数预计达到5亿以上，中国自免发病人数约8000万人。自免市场已成为仅次于肿瘤及感染的第三大市场。诺诚健华凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启公司第二成长曲线。BTK抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至III期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床II期阶段。在JAK/TYK2信号通路上，公司布局了TYK2/JAK1抑制剂ICP-332及变构抑制剂ICP-488。ICP-332治疗特应性皮炎已读出II期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床III期研究。ICP-488高选择性靶向TYK2已启动银屑病临床II期研究，并有望于今年年底读出数据。公司差异化布局口服IL-17小分子药物ICP-923，已在临床前研究中展现出了优异的疗效，有望凭借给药便捷性与注射型IL-17生物制剂差异化竞争。实体瘤布局me-better品种，预计首款产品即将报产。公司在实体瘤领域布局五款候选产品，包括选择性更好的pan-FGFR抑制剂ICP-192、潜在更优的二代TRK抑制剂ICP-723、SHP2抑制剂ICP-189等。其中，ICP-723治疗NTRK融合阳性肿瘤和ICP-192治疗胆管瘤已进入注册II期临床，公司预计将于年底递交ICP-723上市申请。投资建议：首次覆盖，给予公司“推荐”评级。我们预计公司2024-2026年收入分别为9.11、14.05和17.34亿元，归母净利润为-6.14、-6.24和-3.99亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值205.71亿元，对应目标价为11.7元。风险提示：临床进度不及预期，商业化进度不及预期，竞争格局变动。每股盈利(元)资料来源：公司公告，华创证券预测注：股价为2024年6月26日收盘价推荐（首次）当前价：7.85元证券分析师：刘浩推荐（首次）当前价：7.85元证券分析师：刘浩证券分析师：张艺君公司基本数据资产负债率(%)每股净资产(元) 市场表现对比图(近12个月)2023-06-26~2024-06-2614%-2%-18%23/0623/0923/1124/0124/0424/06-34%诺诚健华-U——沪深300深度梳理公司研发管线，提出自免业务有望成为公司第二增长曲线。诺诚健华在血液瘤、实体瘤及自免领域全面布局。已上市BTK抑制剂奥布替尼随着国内独家适应症r/rMZL获批并纳入医保，销售有望显著提升。公司凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启第二成长曲线。BTK抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至III期，治疗系统性红斑狼疮及多发性硬化处于临床II期阶段。在JAK/TYK2信号通路上，公司布局了TYK2/JAK1抑制剂ICP-332及变构抑制剂ICP-488。ICP-332治疗特应性皮炎已读出II期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床III期研究。ICP-488高选择性靶向TYK2，已启动银屑病临床II期研究，并有望于今年年底读出数据。我们预计公司2024-2026年收入分别为9.11、14.05和17.34亿元，归母净利润为-6.14、-6.24和-3.99亿元。根据创新药产品管线估值方法（基于风险调整的现金流折现法）测算，给予公司估值205.71亿元，对应目标价为11.7元。首次覆盖，给予公司“推荐”评级。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号3 6 7（一）奥布替尼：新适应症拓展，销售稳步放量 8 92、奥布替尼治疗MCL：即将向FDA提交上市申 3、奥布替尼治疗CLL/SLL：一线适应症今 （三）ICP-248：安全性更优的BCL-2抑制剂，联用奥布替尼潜力巨大 （四）CM355：CD3×CD20双抗皮下剂型疗效积极 （五）ICP-490：新一代分子胶，临床前展现抗肿瘤活性 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号 6 6 6 7 8 8 9 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号5 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号6诺诚健华成立于2015年，是一家专注于开发治疗肿瘤及自身免疫性疾病药物的创新药资料来源：Wind，华创证券资料来源：医药魔方数据库，华创证券瘤r/rMCLr/rMZLr/rMCLNHL证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号7pan-TRK瘤pan-FGFRIa期联合EGFR抑制剂治疗NSCLC数据读出Ia期VEGFR,DDR1资料来源：诺诚健华2023年年报，诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》，华创证券整理诺诚健华在血液瘤领域布局6款产品，覆盖骨髓瘤、白血病及非适应症，其中奥布替尼治疗r/rCLL/SLL、r/rMCL和r/rMZL三个适应症已获得批准。CLL/SLL以及坦昔妥单抗联合来那度胺治疗r/rDLBCL递交奥布替尼治疗r/rMCL的上市申请。资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号8效靶点。达沙替尼（BMS）达沙替尼（BMS）8060402002014201520162017201820192020202120222023资料来源：医药魔方数据库，华创证券的奥布替尼是国内第三款获批的BTK抑制剂，也是唯一一款在国内获批治疗r/rMZL的证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号9资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理组织结外、结内和脾三种亚型。MZL是第二常见的B细在一项奥布替尼治疗经治r/rMZL的多中心、开放标签II期研究中，90名患者每天1次证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号诊时处于晚期。尽管一线免疫疗法的反应率较高，多数患者仍会复发并需要后续治疗。短、老年患者的安全性和耐受性较差等问题。司汀头对头对比苯达莫司汀单药。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是最常见的白血病类型之一，试者30个月的PFS率和OS率分别为70.9%和81.3%。第9年时的OS率为68%。在伊布替尼持续治疗下，老年CLL患者总体生存率已接近同龄正常人群。（二）坦昔妥单抗：国内首款血液瘤CD19单抗，已申报上市有的XmAb®工程化Fc结构域，因此显著强化了抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP通过细胞凋亡和免疫效应机制介导Bbudoprutug资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理坦昔妥单抗联合来那度胺（TAFA+LEN）用于治疗不符合自体干细胞移植条件的r/r坦昔妥单抗联合来那度胺方案在美国的获批是基于一项名为L-MIND（NCT02399085）证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号图表9部分r/rDLBCL创新疗法对比资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》坦昔妥单抗联合来那度胺已在香港获批治疗符合国际医疗旅游先行区和粤港澳大湾区的政策，坦昔妥单抗联合来那度胺已分别在瑞金海其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。BCL-2抑制剂通过激活导致癌palcitoclax资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号ICP-248具有更高的代谢稳定性和更少的药物与药物相互作用（DDI与将可能克服现有BCL-2抑制剂的耐药性，有望用于治疗CLL/SLL和其他NHL。资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》ICP-248在中国大陆地区的I期临床试验正在进行，这是一项开发性、多中心的I期剂量及r/rMCL与其他NHL）中的安全性及初步有效性。其他BCL-2抑制剂的良好安全性，以及相对低剂量高暴露量下良好的PK数据。截至目3例达到CR且其中2例实现微小残留病灶阴性（uMRDORR达到100%。资料来源：诺诚健华《2023年全年业绩演示材料》证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号体）是最常见的双抗设计之一，通常选择一端靶向特定的肿瘤相关抗原，另一端靶向T细胞受体（TCR）复合物中的CD3链。通资料来源：AjitSinghetal.,Overcomingthechallengesassociatedwith康诺亚/诺诚健华资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理ICP-B02是诺诚健华与康诺亚共同开发的一款用于治疗B细胞NHL的CD20×CD3双特答患者仍在持续接受治疗并持续应答。资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号作用下选出靶蛋白分子并对其进行特异性修饰，最后指导靶蛋白在蛋白酶处被降解成为的关键。成复合物，并最终达到抑制靶蛋白活性或直接将其降解在体内药效研究中，ICP-490在MM和DL外，ICP-490通过增强ADCC活性资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号自身免疫疾病是由于机体免疫系统异常而对自身抗原产生免疫反应进而伤的一类疾病的总称。全球自身免疫性疾病的患病率约5-8%，是继癌症和心血管疾病外渐成为自免药物研发的热门方向。资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》视神经脊髓炎谱系障碍（II期）remibrutinibXNW1011AC0058TA证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号狼疮性肾炎（II期）膜性肾病（II期）资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理酸激酶抑制剂。只有约70%的患者对一线治疗有反应，且仍有部分患者缺乏长期静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗有应答的患者中，75.0%的患者达到主要终点。第24证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号资料来源：ShiYanetal.,Aphase2trialoforelabrutinibshowingpromisingefficacyandsafetyinpatientswithpersistentorchronicprimaryimmunethrombocytopenia图表22BTKi治疗ITP疗效对比资料来源：ShiYanetal.,Aphase2trialoforelabrutinibshowingpromisingefficacyandsafetyinpatientswithpersistentorchronicprimaryimmunethrombocytopenia，DavidJ.Kuteretal.,Rilzabrutinib,anOralBTKInhibitor,inImmuneThroandeltrombopagassecond-linetreatmentsforpatientswithimmunethrombocytopenia:anopen-label,randomized,controltrial，华创证券整理注：奥布及泽布为二线治疗方案，rilzabrutinib为末线治疗方案疗效上，在接受奥布替尼治疗的可评估患者中观察到剂量依赖性疗效。服用安慰剂及每证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号资料来源：RLietal.,Orelabrutinib,anirreversibleinhibitorofbruton’styrosinekinase(btk),forthetreatmentofsystemiclupuserythematosus(sle):resultsofarandomized,double-bcontrolled,phaseib/iiadose-findingstudy资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》布替尼50mg、75mg或安慰剂，持续48周。试验主要终点为SRI-4应答率，次要终点经受损后神经信息传递将会变慢或中断，最终导致大脑无法与身体其他部分进行沟通。 受治疗。HERCULES试验中达到6个月确认的残疾进展终点的美国受试者纳入开放标签阶段，继证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号GEMINI1及GEMINI2试验以及治疗nrSPMS的HER以确保安全治疗。资料来源：赛诺菲《2023R&Dday》资料来源：赛诺菲《2023R&Dday》奥布替尼治疗复发缓解型（RR）MS的全球II期试验的24周数据与之前报告的12周数据在有效性和安全性方面的趋势均一致，三个治疗组均以剂量依赖的方式（Cmaxdriven）图表28奥布替尼治疗MS从第4周到第2资料来源：诺诚健华2023年年报资料来源：诺诚健华2023年年报奥布替尼具有良好的选择性、安全性、PK/PD特性及穿过血脑屏障的病中取得的积极结果，公司致力加快奥布替尼作为MS及免疫系统侵袭视神经和脊髓，导致视力丧失和瘫痪。中国最病学研究表明，该疾病的发病高峰年龄为45-65岁，发病率为每年证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号自身免疫疾病，由各种因素导致皮肤、黏膜、血管发生暂时性炎症充血和组织内水肿，持续六周以上。临床表现为患者不定时地在躯干、面部或四肢发生风团和斑块，导致瘙痒，且几乎一半的中重度患者患有疼痛性血管水肿，严重影响患者生活质量。研究中获得积极数据，使用第二代H1-抗组胺药仍有症状的CSU患者在治疗早期即表现目前已有多款JAK抑制剂上市，用于治疗自身免疫性疾病的。第一代JAK抑制剂2011年获批上市，然而由于选择性差，靶点结合较广，毒副作用大。因此，FD帕替尼的响应速度快、达到较好皮损清除的患者比例更高、对湿疹面积及严重程度改善更为显著。二代抑制剂在心血管、感染等方面的风险显著降低，乌帕替尼组最常见的不良反应为痤疮，没有出现严重不良的心脏事件或静脉血栓栓塞事件。即使如此，额已接近百亿美元。资料来源：YvanJamillouxetal.,JAKinhibitorsforthetreatmentofautoimmuneandinflammatoryd资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号10个适应症逐个获批，2023年全球销售额达到39.69亿美元。艾伯维仍在积极拓展乌帕化脓性汗腺炎（III期）银屑病（I期）资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理资料来源：艾伯维《AbbVieLong-TermGuidanceandPipeline遗传学研究表明，导致TYK2激酶活性降低的突变对/Schrödinger翰森制药/RevolutionVTX-958福祈制药/药明康德povorcitinibropsacitinib康哲药业/诺华证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号brepocitinibVVN461等床/Nicox床资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理从高光制药处获得一款处于临床前的TYK2/JAK1双靶点抑制剂的全球开发权，总交易NimbusZasocitinib（II期）—Ropsacitinib（II期）—Brepocitinib（II期）ESK-001（I期）Nimbus—Nimbus—资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理对JAK2的选择性高达约400倍，可降低因JAK2抑制所致不良反应。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号资料来源：诺诚健华《2023年全年业绩演示材料》资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》（QD）服用80mg、120mgICP-332或安慰剂。疗组的EASI75（EASI评分较基线改善≥75改善了56.0%。ICP-33280mg清除或基本清除）且较基线改善≥2分的应答率分别为4ICP-332起效迅速。用药第2天两个治疗组的瘙痒NRS评分较基线变化就出现了具图表37ICP-332治疗中重度A资料来源：诺诚健华《2023年全年业绩演示材料》资料来源：诺诚健华《2023年全年业绩演示材料》证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号图表39ICP-332与不同机制药物基于EASI75评分改善的疗资料来源：诺诚健华《2023年全年业绩演示材料》在JAK家族的4个结构域中，有2个相似的结构域：一个活性激酶结构域、一个调节性其他JAK激酶的抑制，导致选择性TYK2抑制资料来源：奇点网效性、PK及PD特性。研究包括单剂量者和银屑病患者进行安全性和PK特性评估，并在银屑病患者中评估有在健康人群的单剂量以及多剂量递增试验中，ICP-488PK呈现线性增加，药物清除半衰证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号据变化。资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》ICP-488治疗银屑病的II期临床即将完成患者入组，预计2024年底内读出数据。尤单抗销售额达到49.8亿美元，礼来的依奇珠单抗销售额达到27.6亿美元。尽管IL-17赛道竞争激烈，已上市产品先发优势明显，但围绕荼，包括纳米抗体、小分子等差异化在研品种。LeoPharma/BauschHFunPep证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号XKH001XKH004NVS451XCUR17资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理注：标红加粗药物为小分子药物有望产生更好的疗效。小分子药物具备口服给药的便捷性优势，有望与已上市的注射型IL-17生物制剂差异化竞争。资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》资料来源：诺诚健华《2024年一季度业绩演示材料》证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号资料来源：诺诚健华《2023年全年业绩演示材料》成，分别由神经营养受体酪氨酸激酶基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。TRK在维持正常神经系统功能中发挥着重要作用。分离NTRK基因或NTRK基因融合体的异常连接会导致多种不同肿瘤的发生，其中婴儿纤维肉瘤ICP-723被计划用于治疗未接受过TRK抑制剂治疗，以及对第一代TRK基因融合的患者产生迅速和持久的缓解反应，但患者会逐渐产生耐药据显示，ICP-723能够显著抑制野生型TRKA/B/C、突变TRKA连同耐药突变G595R或岁+）患者的II期注册性临床试验。公司预ICP-192可高效、选择性及不可逆地抑制FGFR活动。临床前数据显示，ICP-192可克服II期临床试验。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号调节因子，在多种致癌激酶的信号传导中发挥重要作用；SHP2同时也是PD-1信号传导的关键信号分子，使SHP2抑制剂可以与多种靶向疗法和免疫体内药效研究中，ICP-189与EGFR、KRAS、MEK及示出初步活性。诺诚健华正在对ICP-189进行Ia期剂量递增研究，以评估其在晚期实体瘤患ICP-189Ib期临床试验将探索多种联用疗法。2023年7月，诺诚健华与ArriVent独家适应症r/rMZL获批并纳入医保，销售有望显公司凭借领先的小分子研发能力，在自免领域布局多款差异化小分子药物，有望开启第二成长曲线。BTK抑制剂奥布替尼治疗原发性免疫性血小板减少症的研究已推进至III公司布局了TYK2/JAK1抑制剂ICP-332及炎已读出II期积极数据，展现同类最优潜力，将于今年启动临床III期研究。ICP-488高根据公司创新药产品研发进度、疗效和对应适应症人群规模，我们对诺诚健华创新药收入进行如下预测:行销售预测。2.适应症人群。根据GLOBOCAN提供的癌症发病率数据及文献提供的自免发病据预测相应的适应症人群。3.渗透率。根据相应产品当前渗透率及竞争格局预测未来渗透率水平。证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210号