去氢胆酸受体及其在胆汁生成中的作用

1/1去氢胆酸受体及其在胆汁生成中的作用第一部分去氢胆酸受体（FXR）及其配体 2第二部分FXR信号通路及其生理作用 4第三部分FXR对胆汁酸合成和转运的影响 6第四部分FXR在胆汁生成的调控 9第五部分FXR对胆汁酸代谢的影响 10第六部分FXR与胆汁淤积性疾病的关系 13第七部分FXR激动剂在胆汁生成中的作用 15第八部分FXR在肝脏病理生理学中的作用 17

第一部分去氢胆酸受体（FXR）及其配体去氢胆酸受体（FXR）及其配体

概述

去氢胆酸受体（FXR）是一种核受体，在胆汁生成、糖脂代谢、炎症和胆道疾病中发挥关键作用。FXR的配体包括：

内源性配体：

*原代胆汁酸：主要是鹅脱氧胆酸（CDCA）和鹅胆酸（CA）

*次级胆汁酸：包括脱氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）

外源性配体：

*纤维酸：如奥贝胆酸（obeticholicacid;OCA）和仙草酸（chenodeoxycholicacid;CDCA）

*合成激动剂：如GS9674和GW4064

FXR信号通路

FXR主要定位于肝脏、肠道、肾脏和胆囊中的上皮细胞。当与配体结合时，FXR会异二聚化，通常与核受体共激活剂（NRIP）1或NRIP2相互作用。FXR-NRIP复合物随后转位至细胞核，与DNA上的FXR反应元件结合，从而调控靶基因的转录。

在胆汁生成中的作用

FXR在胆汁生成中发挥着至关重要的作用，主要通过：

*抑制胆汁酸合成：FXR抑制肝脏胆汁酸合成酶的表达，包括CYP7A1（编码胆固醇7α-羟化酶）和CYP8B1（编码胆固醇12α-羟化酶）。

*促进胆汁酸转运：FXR诱导胆汁酸转运蛋白BSEP（编码胆汁盐输出泵）和ABCB11（编码胆汁酸盐转运蛋白11）的表达，促进胆汁酸从肝细胞转运至胆管。

*调节胆管收缩：FXR通过抑制胆囊收缩素（CCK）的释放和诱导舒张素肽（VIP）和一氧化氮（NO）的释放，调节胆管收缩。

其他生物学功能

除了胆汁生成外，FXR还参与以下生物学过程：

*糖脂代谢：FXR调控脂蛋白脂酶（LPL）、脂肪酸合成酶（FAS）和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）等脂质代谢相关酶的表达。

*炎症：FXR具有抗炎特性，可抑制促炎细胞因子的产生和促进抗炎细胞因子的释放。

*胆道疾病：FXR在原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）等胆道疾病的发病机制中发挥作用。

药理学意义

由于其在胆汁生成和相关生理过程中的作用，FXR激动剂正在作为治疗胆汁淤积和相关肝脏疾病的潜在疗法而受到研究。

*奥贝胆酸：FDA批准治疗PBC的一线药物，通过激活FXR来改善胆汁流动和肝脏炎症。

*仙草酸：传统上用于溶解胆结石，具有FXR激动剂作用，可改善胆汁生成。

结论

去氢胆酸受体（FXR）及其配体在调节胆汁生成、糖脂代谢、炎症和其他生理过程中发挥着至关重要的作用。FXR激动剂的药理学意义正在不断探索，有望为胆汁淤积和相关疾病的治疗提供新的治疗选择。第二部分FXR信号通路及其生理作用关键词关键要点主题名称：FXR信号通路及其在胆汁生成的直接调控

1.FXR直接转录激活小异二聚体伙伴蛋白（SHP），促进胆汁酸合成酶（CYP7A1）的表达，增加胆汁酸产生。

2.FXR抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7B1）的表达，减少胆汁酸合成。

3.FXR减少胆道转运蛋白（BSEP）的表达，抑制胆汁酸排泄，导致胆汁酸在肝脏内蓄积并反馈调节胆汁酸合成。

主题名称：FXR信号通路及其在胆汁生成的间接调控

FXR信号通路及其生理作用

信号通路激活

法尼酯X受体（FXR）是一种核受体，在胆汁生成、代谢稳态和免疫调节中发挥着关键作用。FXR信号通路由以下步骤激活：

*配体结合：FXR与胆汁酸、植物甾醇和某些内源性胆固醇代谢物等配体结合。

*异二聚体形成：配体结合的FXR二聚化，通常与视黄酸X受体（RXR）异二聚化。

*DNA结合：FXR-RXR异二聚体结合到靶基因启动子上的FXR响应元件（FXRE）上。

*基因转录：异二聚体充当转录因子，激活یا抑制靶基因的表达。

靶基因调控

FXR信号通路调节多个靶基因的表达，包括：

*胆汁酸代谢：CYP7A1（编码胆固醇7α-羟化酶）和CYP8B1（编码胆固醇7β-羟化酶）的上调，促进原胆汁酸合成。

*脂质稳态：脂蛋白脂酶（LPL）和酪蛋白激酶受体（PTK7）的下调，调节脂质吸收和利用。

*糖代谢：葡萄糖激酶（GK）和丙酮酸激酶（PK）的上调，促进糖酵解。

*炎症：细胞因子和趋化因子的下调，抑制炎症反应。

*免疫调节：T调节细胞（Treg）和分泌性免疫球蛋白A（sIgA）的上调，促进免疫耐受。

生理作用

FXR信号通路在胆汁生成、代谢稳态和免疫调节中发挥着多种生理作用：

胆汁生成：

*促进原胆汁酸合成，减少胆汁酸池。

*增加胆囊收缩，促进胆汁分泌。

*减少胆汁酸循环，防止胆汁酸毒性。

代谢稳态：

*调节脂质吸收和利用，降低血脂水平。

*促进葡萄糖利用，改善胰岛素敏感性。

*调节能量平衡，防止肥胖。

免疫调节：

*抑制炎症反应，保护肝细胞免受损伤。

*促进免疫耐受，防止自身免疫性疾病。

*调节肠道屏障功能，预防肠漏和炎症性肠病。

其他作用：

*细胞增殖：抑制肝细胞增殖，保护肝脏免受纤维化和癌症。

*肝脏再生：促进受损肝脏再生。

*纤溶：抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，增强纤溶活性。

临床意义

FXR信号通路是治疗胆汁性肝病、代谢疾病和慢性炎症性疾病的潜在靶点。FXR激动剂，如欧贝胆酸（obeticholicacid）和西布妥昔胆酸（cilofexor），已被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎和非酒精性脂肪性肝病。第三部分FXR对胆汁酸合成和转运的影响关键词关键要点FXR对胆汁酸合成和转运的影响

1.FXR抑制CYP7A1表达，进而减少原代胆汁酸合成。

2.FXR激活OSTα-OSTβ转运蛋白，促进胆汁酸向胆管转运，降低肝细胞中胆汁酸浓度。

3.FXR通过抑制NTCP的表达，减少胆汁酸再吸收。

FXR介导的胆汁酸稳态调节

1.FXR通过负反馈环路调节胆汁酸合成和转运，维持胆汁酸稳态。

2.胆汁酸与FXR结合后，抑制自身合成，并促进胆汁酸排泄。

3.胆汁酸稳态的紊乱与胆囊疾病和慢性肝病等疾病有关。

FXR对胆汁酸分泌的影响

1.FXR激活ABCB11转运蛋白，促进胆汁酸分泌进入肠道。

2.FXR通过调节BSEP和MRP2转运蛋白的表达，影响胆汁酸在肝细胞内的转运。

3.FXR介导的胆汁酸分泌对于胆汁流动和消化功能至关重要。

FXR在胆汁形成中的作用

1.FXR调节胆汁酸合成和转运，影响胆汁的组成和流量。

2.FXR促进胆盐形成，增加胆汁酸亲水性和流动性。

3.胆汁形成的异常与胆石症和胆汁淤积等疾病相关。

FXR激动剂在胆汁疾病治疗中的应用

1.FXR激动剂通过调节胆汁酸稳态，抑制胆汁酸合成，改善胆汁流动。

2.FXR激动剂用于治疗原发性胆汁性肝硬化和胆汁淤积性胆管炎等胆汁疾病。

3.FXR激动剂的开发和应用为胆汁疾病治疗提供了新的策略。

FXR在胆汁生成中的前沿研究

1.FXR与其他信号通路之间的相互作用，例如NF-κB和AMPK，调控胆汁生成。

2.FXR靶向治疗在胆汁性肝病和胆汁酸相关疾病中的探索。

3.基于FXR的胆汁生成机制研究，为胆汁疾病的诊断和治疗提供新的靶点。FXR对胆汁酸合成和转运的影响

法尼类X受体（FXR）是胆汁酸调节的核激素受体，在胆汁酸合成、转运和代谢中起着至关重要的作用。

胆汁酸合成

FXR通过抑制CYP7A1的转录来抑制胆汁酸的合成，CYP7A1是胆固醇7α-羟化酶，负责胆汁酸合成的限速步骤。FXR激活诱导小肠细胞中SHP（小肠激素）的表达，SHP以旁分泌方式抑制肝细胞中CYP7A1的转录。

胆汁酸转运

FXR通过调节胆汁酸转运蛋白的表达来调节胆汁酸的转运。

*BSEP（胆汁盐出口泵）：FXR激活诱导BSEP的表达，促进胆汁酸从肝细胞向胆管的转运。

*OSTα和OSTβ（有机阴离子转运蛋白α和β）：FXR激活抑制OSTα和OSTβ的表达，阻止胆汁酸从血浆向肝细胞回流。

*MRP2（多药耐药蛋白2）：FXR激活诱导MRP2的表达，促进胆汁酸从肝细胞向血浆的转运。

胆汁酸代谢

FXR通过调节胆汁酸代谢酶的表达来调节胆汁酸的代谢。

*CYP3A4（细胞色素P4503A4）：FXR激活抑制CYP3A4的表达，减少胆汁酸的6β-羟基化，从而减少亲水性胆汁酸的生成。

*UDPGT（尿苷二磷酸葡萄糖转移酶）：FXR激活诱导UDPGT的表达，促进胆汁酸的葡萄糖苷酸化，从而增加亲水性胆汁酸的生成。

FXR对胆汁生成的影响

FXR对胆汁酸合成、转运和代谢的调节对胆汁生成产生了以下影响：

*通过抑制CYP7A1，减少胆汁酸的合成。

*通过诱导BSEP和抑制OSTα/β，促进胆汁酸从肝细胞向胆管的转运。

*通过诱导MRP2，促进胆汁酸从肝细胞向血浆的转运。

*通过抑制CYP3A4和诱导UDPGT，增加亲水性胆汁酸的形成。

这些作用共同导致了胆汁酸分泌的增加和胆汁流的增加。因此，FXR在维持胆汁生成中的胆汁酸稳态方面起着关键作用。第四部分FXR在胆汁生成的调控FXR在胆汁生成的调控

法尼酯X受体（FXR）是一种核受体，在胆汁生成中发挥着至关重要的调节作用。它与胆汁酸（BA）结合后，调控多种靶基因的转录，从而影响胆汁的合成、转运和输出。

胆汁酸合成调节

FXR激活后，抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而减少胆固醇向原胆汁酸（CA）的转化。同时，FXR上调肝细胞胆汁酸共转运蛋白（BSEP）的表达，促进胆汁酸从肝细胞向胆管腔的转运，从而减少肝细胞内胆汁酸的积累。

胆汁输出调节

FXR激活后，上调多药耐药蛋白3（MRP3）的表达，促进胆汁酸从胆管细胞向胆管腔的转运。此外，FXR还可以抑制胆管紧密连接蛋白（如claudin-1）的表达，增加胆管通透性，促进胆汁流动。

胆汁酸转运调节

FXR与肠道内的肠道法尼酯X受体（IBABP）结合后，调控多种胆汁酸转运蛋白的表达。在回肠，FXR抑制钠-依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）的表达，减少胆汁酸的吸收；同时，FXR上调主动胆汁酸转运蛋白（ABCB11）的表达，促进胆汁酸的分泌。

胆汁酸回流抑制

FXR激活后，上调胆汁酸盐依赖性膜转运蛋白（ATM）的表达，ATM可以将胆汁酸从胆管腔泵入肠肝循环，减少胆汁酸重吸收，从而抑制肝外胆汁酸回流。

综合影响

总的来说，FXR通过调节胆汁酸合成、转运、输出和回流，综合影响胆汁生成。FXR激活抑制胆汁酸合成，促进胆汁酸转运和输出，抑制胆汁酸回流，从而增加胆汁流量和减少肝胆疾病的风险。

FXR激动剂在胆汁生成中的应用

FXR激动剂，如欧贝胆酸（OCA）和吉罗巴胺（cilofexor），已在胆汁生成障碍性疾病的治疗中显示出潜力。FXR激动剂通过激活FXR，增加胆汁流量，减轻胆汁淤积，改善肝功能。

结论

FXR在胆汁生成中发挥着关键的调节作用，通过调控胆汁酸的合成、转运、输出和回流，以维持胆汁流量和肝胆健康。FXR激动剂作为一种新的治疗策略，有望改善胆汁生成障碍性疾病，并减少其相关的肝胆损伤。第五部分FXR对胆汁酸代谢的影响关键词关键要点FXR对胆汁酸合成的影响

1.FXR抑制肝脏胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而减少胆固醇向胆汁酸的转化，抑制胆汁酸合成。

2.FXR诱导肝脏胆汁酸外排转运蛋白OSTα和OSTβ的表达，促进胆汁酸外排入胆管。

3.FXR通过抑制肝脏胆汁酸吸收转运蛋白NTCP的表达，减少胆汁酸再吸收，促进胆汁酸排出。

FXR对胆汁酸转运的影响

1.FXR诱导肝脏运胆盐蛋白（BSEP）的表达，促进胆汁酸从肝细胞转运到胆管。

2.FXR抑制回肠末端胆汁酸转运蛋白（IBAT）的表达，减少胆汁酸重吸收，促进胆汁酸排出。

3.FXR通过促进肠道胆汁酸转运蛋白（OSTα-OSTβ）的表达，增强胆汁酸从肠道排入粪便。

FXR对胆汁酸池的影响

1.FXR调节胆汁酸合成、转运和重吸收，维持胆汁酸池的平衡。

2.FXR激活后，胆汁酸池会随着胆汁酸排出的增加而减少，促进胆固醇向胆汁酸的转化，增加胆汁酸合成。

3.FXR失活后，胆汁酸池会随着胆汁酸重吸收的增加而增加，抑制胆固醇向胆汁酸的转化，减少胆汁酸合成。

FXR对胆汁组成的影响

1.FXR调节胆汁酸合成、转运和重吸收，影响胆汁的组成。

2.FXR激活后，胆汁中胆汁酸含量减少，其他胆汁成分（如磷脂酰胆碱、胆固醇）含量相对增加。

3.FXR失活后，胆汁中胆汁酸含量增加，其他胆汁成分含量相对减少。

FXR对胆汁流的影响

1.FXR调节胆汁酸合成、转运和重吸收，影响胆汁流。

2.FXR激活后，胆汁酸排出增加，胆汁流增加。

3.FXR失活后，胆汁酸排出减少，胆汁流减少。

FXR对胆汁生成中的潜在临床应用

1.激活FXR可促进胆汁酸排出，降低胆汁淤积风险，具有治疗胆汁淤积性疾病的潜力。

2.抑制FXR可减少胆汁酸合成，预防胆汁酸沉积形成胆结石，具有治疗胆结石的潜力。

3.调控FXR信号通路，可为治疗胆汁生成障碍性疾病提供新的靶点。FXR对胆汁酸代谢的影响

法尼甾类X受体（FXR）是核受体超科中的一类固醇敏感受体，主要分布于肝脏、小肠和肾脏中，在胆汁酸稳态和胆汁生成的调控中发挥着至关重要作用。

FXR激活对胆汁酸代谢的影响

FXR激活后主要通过转录调控相关基因来调节胆汁酸代谢：

1.抑制CYP7A1基因，促进CYP8B1基因的转录：CYP7A1编码胆固醇7α-羟化酶，是胆汁酸合成中的限速酶。FXR激活通过抑制CYP7A1的转录，降低胆汁酸的合成。另一方面，FXR激活促进CYP8B1编码胆固醇12α-羟化酶的转录，将胆固醇转化为胆酸。

2.抑制ASBT基因，促进OATPs基因的转录：ASBT编码钠离子依赖性胆汁酸转运蛋白，主要分布于回肠，将胆汁酸从肠腔转运回肝脏。FXR激活抑制ASBT的转录，减少胆汁酸的回肠吸收。相反，FXR激活促进OATPs编码的有机阴离子转运蛋白的转录，增强肝脏对胆汁酸的摄取。

3.抑制SHP基因，促进NTCP基因的转录：SHP编码小鼠肝脏特异性转运蛋白，在人肝脏中由NTCP代替。FXR激活抑制SHP或NTCP的转录，降低肝细胞对胆汁酸的摄取。

4.促进BSEP基因的转运：BSEP编码膜连蛋白，位于肝细胞的胆汁小管膜上，将胆汁酸分泌到胆汁中。FXR激活促进BSEP的转录和翻译，增强胆汁酸的分泌。

FXR对胆汁酸代谢的综合作用

综上所述，FXR激活对胆汁酸代谢的影响主要包括以下方面：

1.减少胆汁酸的合成

2.增加肠道胆汁酸排泄

3.减少肝脏对胆汁酸的摄取

4.增强胆汁酸的分泌

通过这些调控作用，FXR有助于维持胆汁酸稳态和促进胆汁的生理性分泌，从而发挥其在胆汁生成的调节作用。

临床应用

FXR激动剂被认为是胆汁淤积性疾病的潜在疗法。通过激活FXR，可以抑制胆汁酸合成、促进胆汁酸分泌，从而减轻胆汁淤积和相关肝损伤。第六部分FXR与胆汁淤积性疾病的关系关键词关键要点【FXR与胆汁淤积型肝病的关系】：

1.FXR激活可抑制胆汁酸合成，减少胆汁淤积。

2.胆汁淤积型肝病患者的FXR表达受损，导致胆汁酸合成过多。

3.FXR激动剂可改善胆汁淤积型肝病，降低胆汁酸水平。

【FXR与胆汁淤积相关信号传导途径】：

FXR与胆汁淤积性疾病的关系

FXR受体(FXR)在胆汁生成中发挥着至关重要的作用。FXR是一种核受体，由编码胆汁酸核受体的基因FXR编码。FXR被胆汁酸激活，特别是鹅去氧胆酸(CDCA)。激活后，FXR异二聚化并与视黄酸X受体(RXR)结合，从而抑制胆汁酸合成酶CYP7A1的转录，从而减少胆汁酸的合成。

胆汁郁积性胆管炎

胆汁郁积性胆管炎(PBC)是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是胆管进行性破坏和胆汁淤积。FXR在PBC中的作用机制还不完全清楚。一些研究表明，FXR表达在PBC患者的胆管上皮细胞中降低，这可能导致胆汁酸稳态失衡和胆汁淤积。

此外，FXR激动剂已被证明可以改善PBC患者的胆汁淤积和肝功能。一项研究显示，FXR激动剂贝特二酸(obeticholicacid)可以降低PBC患者的碱性磷酸酶(ALP)水平，这是一种胆汁淤积的标志物。贝特二酸也被证明可以改善PBC患者的瘙痒症状。

原发性胆汁性胆管炎

原发性胆汁性胆管炎(PSC)是一种慢性进行性疾病，其特征是小胆管的破坏和胆汁淤积。与PBC类似，FXR在PSC中的作用机制尚不清楚。然而，有证据表明FXR在PSC中表达降低，这可能导致胆汁酸稳态失衡和胆汁淤积。

动物模型研究表明，FXR激动剂可以改善PSC的胆汁淤积和炎症。一项研究显示，FXR激动剂GW4064可以降低PSC小鼠模型中的胆汁酸水平和肝纤维化。

胆汁淤积性肝炎

胆汁淤积性肝炎(CHE)是一种由胆汁流出受阻引起的肝炎。FXR在CHE中的作用尚未得到充分研究。然而，有证据表明FXR可能在CHE中发挥保护作用。一项研究表明，FXR缺陷的小鼠在CHE模型中表现出更严重的肝损伤和胆汁淤积。

此外，FXR激动剂已被证明可以改善CHE模型中的肝损伤。一项研究显示，FXR激动剂贝特二酸可以降低胆汁酸水平、改善肝功能和减少CHE小鼠模型中的肝纤维化。

结论

FXR在胆汁生成中发挥着至关重要的作用。在胆汁淤积性疾病，如PBC、PSC和CHE中，FXR表达降低或功能障碍可能导致胆汁酸稳态失衡和胆汁淤积。FXR激动剂已被证明可以改善这些疾病的胆汁淤积和肝损伤，这表明FXR激动剂可以成为胆汁淤积性疾病的潜在治疗靶点。第七部分FXR激动剂在胆汁生成中的作用关键词关键要点【FXR激动剂对胆汁输出的影响】

1.FXR激动剂激活FXR，促进胆汁酸转运蛋白BSEP和MRP2的表达，增加胆汁酸排泄。

2.FXR激动剂抑制胆汁酸合成酶CYP7A1的表达，减少胆汁酸合成，从而降低胆汁酸池。

3.胆汁酸池的降低导致回肠远端对胆汁酸的吸收减少，增加胆汁流入十二指肠。

【FXR激动剂对胆汁组成的影响】

FXR激动剂在胆汁生成中的作用

法尼醇X受体（FXR）激动剂可以通过多种机制作用于胆汁生成。

1.诱导胆汁酸输出转运蛋白（BSEP）表达

FXR激动剂通过激活肝细胞核受体FXR，诱导关键的胆汁酸输出转运蛋白，如Bilesaltexportpump（BSEP）的表达。BSEP位于肝细胞的窦状膜，负责将胆汁酸从肝细胞转运到胆管腔。FXR激动剂上调BSEP表达，从而促进胆汁酸排泄。

2.抑制肝细胞钠依赖性胆汁酸转运蛋白（NTCP）表达

FXR激动剂还通过抑制NTCP的表达来调节胆汁酸稳态。NTCP介导胆汁酸从门静脉血中摄取到肝细胞。通过抑制NTCP表达，FXR激动剂减少肝细胞内胆汁酸的再摄取，从而增加胆汁酸的外排。

3.减少胆汁酸合成

FXR激动剂可以抑制肝细胞中胆汁酸合成酶CYP7A1的表达。CYP7A1负责合成初级胆汁酸，如鹅去氧胆酸（CDCA）。通过抑制CYP7A1，FXR激动剂减少胆汁酸的合成，从而降低胆汁酸库的容量。

4.促进胆汁生成

FXR激动剂诱导BSEP表达和抑制NTCP表达的综合作用导致胆汁酸排泄增加。此外，减少胆汁酸合成和胆汁酸库容量进一步促进胆汁生成。增加的胆汁生成可以稀释胆汁中的有毒物质，防止胆汁淤积和肝损伤。

5.改善胆汁流动

FXR激动剂通过增加胆汁酸排泄和促进胆汁生成，改善胆汁流动。充分的胆汁流动有助于清除胆道中的有毒物质和病原体，防止胆管损伤和胆囊疾病。

临床意义

FXR激动剂在治疗胆汁生成障碍的临床应用中引起了极大的兴趣。临床研究表明，FXR激动剂，如奥贝胆酸（obeticholicacid）和西妥胆酸（cilofexor），在治疗原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等胆汁淤积性疾病中具有疗效。这些药物通过改善胆汁酸稳态和促进胆汁生成来缓解症状和改善患者预后。

总结

FXR激动剂通过诱导BSEP表达、抑制NTCP表达、减少胆汁酸合成和促进胆汁生成等机制发挥作用，从而调节胆汁生成。这些作用改善胆汁流动，清除有毒物质，防止胆汁淤积和肝损伤。FXR激动剂在治疗胆汁生成障碍性疾病中具有巨大的治疗潜力，为患者提供了新的治疗选择。第八部分FXR在肝脏病理生理学中的作用FXR在肝脏病理生理学中的作用

法尼醇X受体（FXR）是一种核受体，在胆汁酸代谢、葡萄糖和脂质稳态以及肝脏病理生理学中发挥着至关重要的作用。

胆汁酸稳态

FXR是胆汁酸的主要传感受体。胆汁酸是类固醇，在肝脏中合成，在肠道中回吸收，并在胆汁中排泄。FXR激活后，转录抑制因子2（SHP2）得到上调，从而抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，进而减少胆汁酸的合成。FXR还上调回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）的表达，从而促进胆汁酸的回吸收。

葡萄糖和脂质代谢

FXR在葡萄糖和脂质代谢中也发挥作用。FXR激活后，上调葡萄糖激酶（GK）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）的表达，从而增加葡萄糖的利用和生成。FXR还上调载脂蛋白ApoC-II的表达，促进极低密度脂蛋白（VLDL）的组装和分泌。

肝脏病理生理学

FXR在肝脏病理生理学中具有多种作用：

1.非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：

FXR通过抑制脂肪生成和促进脂解来调节肝脏脂质代谢。在NAFLD中，FXR功能受损，导致胆汁酸滞留和肝脏脂质积累。

2.胆汁淤积性肝病：

FXR激活可上调胆汁酸外排转运蛋白，促进胆汁排泄。在胆汁淤积性肝病中，FXR功能受损，导致胆汁酸潴留和肝细胞损伤。

3.肝纤维化和肝硬化：

FXR抑制肝星状细胞激活和胶原沉积。在肝纤维化和肝硬化中，FXR功能受损，导致肝星状细胞过度活化和肝纤维化进展。

4.肝细胞癌（HCC）：

FXR具有抗增殖和促凋亡作用。在HCC中，FXR功能受损，导致肝细胞增殖增加和凋亡减少。

FXR配体治疗

FXR配体，如奥贝胆酸和贝特胆酸，被用于治疗多种肝脏疾病。这些配体通过激活FXR来改善胆汁酸稳态、葡萄糖和脂质代谢以及肝脏病理生理学。

结论

FXR是一种在肝脏病理生理学中发挥多方面作用的